醫(yī)學(xué)知識(shí)一3抗膽堿酯酶藥及膽堿酶復(fù)活

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥覃麗3/9/20241抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥3/9/20242一、膽堿酯酶

（cholinesterase,chE)膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶和假性膽堿酯酶：乙酰膽堿酯酶稱(chēng)為真性膽堿酯酶(AChE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，是體內(nèi)乙酰膽堿迅速水解所必需的酶；丁酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶，BChE），在肝臟中合成，主要存在于血漿中，對(duì)乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類(lèi)，如琥珀膽堿。3/9/20243乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

3/9/20244二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類(lèi)：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類(lèi)）3/9/20245（一）易逆性抗AChE藥【藥理作用】（-）AChE——ACh1.M樣作用：

1）眼

縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣；

2）腺體分泌增加3）平滑肌興奮胃腸道、支氣管、泌尿道4）心血管系統(tǒng)：心率減慢，心輸出量減少等3/9/20246【藥理作用】2.N樣作用：

骨骼肌興奮——抗AChE藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹3/9/20247【臨床應(yīng)用】

2、腹氣脹和尿潴留——新斯的明3、青光眼——毒扁豆堿4、解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量中毒——新斯的明等5、阿爾茨海默病——他克林

原發(fā)性癡呆癥：進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等1、重癥肌無(wú)力——新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺3/9/20248常用易逆性抗AChE藥新斯的明毒扁豆堿3/9/20249新斯的明【作用特點(diǎn)】1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對(duì)酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢。2.選擇性高，骨骼肌>胃腸道和膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌(*抑制AChE*直接激動(dòng)骨骼肌細(xì)胞膜上的NM-R*C促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh）3.脂溶性小，不易進(jìn)入中樞和眼前房。3/9/202410【臨床應(yīng)用】1重癥肌無(wú)力這是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。病因：患者血清中存在抗Ach受體的抗體，與Ach受體結(jié)合后，抑制Ach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進(jìn)行性肌無(wú)力：眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。3/9/2024112腹氣脹和尿潴留3陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒【臨床應(yīng)用】3/9/202412【不良反應(yīng)】禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻尿路閉塞支氣管哮喘

膽堿能危象：過(guò)量中毒可導(dǎo)致，表現(xiàn)為M樣和N樣作用，并可使肌無(wú)力加重。采用阿托品對(duì)抗。3/9/202413毒扁豆堿/依色林[作用]1.與新斯的明相似，但無(wú)直接興奮骨骼肌作用；2.脂溶性大，可進(jìn)入中樞，毒性大；3.眼內(nèi)局部應(yīng)用[用途]0.05%溶液滴眼治療青光眼閉角型青光眼短時(shí)的緊急治療；開(kāi)角型青光眼的長(zhǎng)期治療毒扁豆中提取的生物堿3/9/202414毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機(jī)理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治療青光眼0.05%溶液滴眼治療青光眼特點(diǎn)性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性弱；滴眼后10-15分鐘起效，30-40分鐘達(dá)高峰，可維時(shí)4-8小時(shí)性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解，應(yīng)避光保存，刺激性強(qiáng)；滴眼后5分鐘起效，1-2小時(shí)達(dá)高峰，維時(shí)12-36小時(shí)不良反應(yīng)收縮睫狀肌，調(diào)節(jié)痙攣，可致視力模糊調(diào)節(jié)痙攣，常有眼痛、頭痛、視力模糊3/9/202415常用抗AChE藥用途的比較3/9/202416醫(yī)療用藥類(lèi)：乙硫磷、異氟磷

劇毒類(lèi)：對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷（LD50<10mg/kg）殺蟲(chóng)劑類(lèi)高毒類(lèi)：敵敵畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg）中度毒類(lèi)：樂(lè)果、敵百蟲(chóng)（LD50100~1000mg/kg）低度毒類(lèi)：馬拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑類(lèi)：沙林、梭曼，毒性極大（二）難逆性抗AChE藥－有機(jī)磷酸酯類(lèi)【分類(lèi)】3/9/202417

有機(jī)磷農(nóng)藥屬有機(jī)磷酸酯或硫代磷酸酯類(lèi)化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。

毒物進(jìn)入人體的途徑：主要經(jīng)過(guò)消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高毒物的排泄：24小時(shí)經(jīng)腎臟排出，48小時(shí)完全排出體外有機(jī)磷農(nóng)藥——概述3/9/202418【中毒機(jī)制】單烷氧基磷?；憠A酯酶3/9/2024191.急性中毒輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時(shí)有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?！局卸颈憩F(xiàn)】死亡的主要原因：呼吸衰竭，繼發(fā)性心血管功能障礙3/9/202420結(jié)膜充血嚴(yán)重者可有口吐白沫、大汗淋漓平滑肌+胃黏膜刺激+膀胱逼尿肌收縮3/9/202421急性膽堿能危象的程度分級(jí)

①輕度中毒：頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模糊，無(wú)力等，瞳孔可能縮小。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50%。②中度中毒：除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神志清楚或模糊，血壓可以升高。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的50—30%。

③重度中毒：除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小，肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。3/9/202422發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員中；表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。2.慢性中毒3/9/202423【中毒防治】1.診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)2.預(yù)防3.急性中毒的搶救

（1）清除毒物敵百蟲(chóng)口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲(chóng)在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏對(duì)硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強(qiáng)的對(duì)氧磷

皮膚清洗（溫水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氫鈉溶液）導(dǎo)瀉（硫酸鎂）沖洗眼睛（2%碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水）3/9/202424（2）解毒藥物：阿托品AChE復(fù)活藥

（實(shí)驗(yàn)表明：1+1>2）（3）支持對(duì)癥治療@維持氣道通暢@用地西泮控制驚厥@抗休克對(duì)抗ACh的M樣作用，對(duì)N樣作用無(wú)明顯改善；對(duì)中樞癥狀的對(duì)抗作用較差3/9/202425一類(lèi)能使已被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定膽堿酯酶復(fù)活藥臨床常用3/9/202426【解毒機(jī)制】直接解毒作用：能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類(lèi)直接接合，成為無(wú)毒的磷?；饨饬锥?。3/9/202427【作用特點(diǎn)】

對(duì)骨骼肌作用最為明顯，能迅速制止肌束顫動(dòng)；對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀（如昏迷）有一定改善。

【局限性】

不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用3/9/202428解毒藥物的應(yīng)用原則聯(lián)合用藥：盡早用藥：足量用藥：阿托品：“阿托品化”AChE復(fù)活藥：N樣癥狀消失，血AChE活性回復(fù)到50%以上重復(fù)用藥：3/9/202429

阿托品化阿托品中毒神經(jīng)系統(tǒng)意識(shí)清楚或模糊澹妄，躁動(dòng)，幻覺(jué)，抽搐，昏迷皮膚顏面潮紅，干燥紫紅，干燥瞳孔由小大極度散大體