長效制劑課件

長效制劑長效制劑長效制劑系指緩長藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，從而延長藥物作用的一類制劑。分緩釋制劑和控釋制劑。2一、緩釋制劑、控釋制劑的

含義與特點（一）緩釋制劑

緩釋制劑（sustainedreleasepreparations）系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達(dá)到延長藥效的一類制劑。其藥物釋放主要是一級速度過程。3緩釋制劑的主要特點減少服藥次數(shù)，減少用藥總劑量。保持平穩(wěn)的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象。4（二）控釋制劑控釋制劑（controlledreleasepreparations）系指藥物在預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。其藥物釋放主要受控形式恒速釋放（零級或接近零級速率）5控釋制劑的主要特點恒速釋藥，減少了服藥次數(shù)。保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象?？杀苊饽承┧幬镆鹬卸?。6控釋制劑的組成藥物貯庫控速部分能源傳遞孔道7緩控釋制劑的最大優(yōu)點：不需要頻繁給藥，能在較長時間內(nèi)維持體內(nèi)的藥物有效濃度。8理想的緩控制劑應(yīng)具特征藥物迅速在作用部位達(dá)到理想有效濃度，并能維持此濃度適當(dāng)時間。藥物在機(jī)體其它部位無分布或濃度僅在最低范圍。一旦治療目的達(dá)到，藥物立即從作用部位消除。9不適合制成緩控制劑的藥物生物半衰期很短或很長的藥物。一次劑量很大的藥物。藥效劇烈的藥物。溶解度小、吸收無規(guī)則或吸收差以及吸收易受機(jī)體生理因素影響的藥物。10二、緩釋制劑與控釋制劑的分類（一）緩釋制劑的類型1.按給藥途徑分類經(jīng)胃腸道給藥：片劑（包衣片、骨架片、多層片）等不經(jīng)胃腸道給藥：注射劑、栓劑、膜劑等112.按制備工藝分骨架緩釋制劑：①水溶性骨架片②脂溶性骨架片③不溶性骨架片薄膜包衣緩釋制劑緩釋乳劑：W/O型乳劑緩釋微囊注射用緩釋制劑緩釋膜劑12（一）控釋制劑的類型

1.按給藥途徑分類

口服控釋制劑透皮控釋制劑眼內(nèi)控釋制劑直腸控釋制劑子宮內(nèi)和皮下植入控釋制劑132.按劑型分類控釋片劑控釋膠囊劑控釋微丸控釋散劑控釋栓劑控釋透皮貼劑控釋膜劑控釋混懸液控釋液體制劑控釋微囊控釋微球控釋植入劑14三、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法（一）溶出原理溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長效作用。具體方法：1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小15（二）擴(kuò)散原理以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：

1.水不溶性包衣膜

2.含水性孔道的包衣膜

3.骨架型的藥物擴(kuò)散零級釋放不呈零級釋放，符合Higuchi方程16利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加黏度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成乳劑17（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合原理釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長度改變，形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，缺點則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制。18（四）滲透壓原理利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（水不溶性聚合物）19只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。20（五）離子交換作用原理由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。樹脂+—藥物+X-

樹脂+—X-+藥物-樹脂-—藥物+Y+

樹脂-

-—Y++藥物+

21四、緩釋制劑與控釋制劑的制備（一）骨架型片劑含義：是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成的片狀固體制劑。骨架呈多孔型（通過微孔擴(kuò)散而釋放）或無孔型釋藥過程：外層表面的磨蝕－分散－溶出過程22分類1.不溶性骨架片

用不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或無毒塑料與藥物混合制成的骨架片。藥物釋放原理：液體穿透骨架，溶解藥物，藥物從骨架的溝槽中釋放，因此，孔道擴(kuò)散為主要釋藥途徑。材料：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯等制備：材料粉末與藥物混合直接壓片乙醇溶解濕法制粒壓片23對乙酰氨基酚緩釋片制備處方：對乙酰氨基酚82kg；EC25kg；硬脂酸12.4kg；硬脂酸鎂適量。工藝：將對乙酰氨基酚與硬脂酸混勻，加熱熔融，加入10%EC的乙醇溶液，攪拌成團(tuán)，制粒，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。舉例242.溶蝕性骨架片

用不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類等物質(zhì)所材料制成。藥物碎材料的逐漸溶蝕而釋放出來。藥物釋放原理：蠟質(zhì)的溶蝕，孔道的擴(kuò)散。制備：藥物、輔料或溶液加入熔融的蠟質(zhì)制顆粒壓片25硝酸甘油緩釋片制備處方：硝酸甘油0.26g；硬脂酸6g；十六醇6.6g；PVP3.1g；微晶纖維素5.88g；微粉硅膠0.54g；乳糖4.98g；滑石粉2.49g；硬脂酸鎂0.15g。工藝：將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加硬脂酸和十六醇加熱熔融，將處方中除硬脂酸鎂其它成分混合于熔融的體系中，放冷，制粒，整粒，加硬脂酸鎂壓片，即得。舉例263.親水凝膠骨架片

用遇水膨脹而形成凝膠屏障控制藥物溶出的物質(zhì)制成的片劑。藥物釋放原理：通過凝膠層擴(kuò)散，凝膠層的溶蝕。材料：羥丙甲纖維素（HPMC）、天然膠類（如海藻酸鈉、瓊脂等）、非纖維素糖類（如殼多糖等）、乙烯聚合物和丙烯酸樹脂（如聚乙烯醇等）制備：藥物、骨架材料混合直接壓片（或濕法制粒壓片）27處方：阿米替林50mg；檸檬酸10mg；HPMC160mg；乳糖180mg；硬脂酸鎂2mg。工藝：將阿米替林、HPMC、乳糖混勻，檸檬酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制粒，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。阿米替林緩釋片制備舉例28(二)胃滯留型片劑是一類能滯留于胃液中，延長藥物釋放時間，改善藥物吸收，有利于提高生物利用度的片劑。特點：一般可在胃內(nèi)滯留時間達(dá)5-6小時，具有骨架片釋藥的特性。材料：親水性膠體（如HPMC）制備：一般采用全粉末直接壓片和干法制粒壓片的工藝制備。注意控制好壓片機(jī)的壓力29呋喃唑酮胃漂浮片制備處方：呋喃唑酮100g；十六烷醇70g；HPMC43g；丙烯酸樹脂40g；十二烷基硫酸鈉適量；硬脂酸鎂適量。工藝：將藥物和輔料充分混勻，用2%HPMC水溶液制軟材，制粒，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。舉例30(三)滲透泵型片劑利用滲透泵原理制成能均勻恒速地釋放藥物的片劑。特點：能恒速的釋放藥物，血藥濃度穩(wěn)定。不受環(huán)境PH、胃腸蠕動等因素的影響。材料：

①半透膜材料：醋酸纖維素、EC等

②滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、甘露醇、葡萄糖等不同混合物

③推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、聚維酮（PVP）等分類：

①單室滲透泵片②雙室滲透泵片313233帶有可擴(kuò)展?jié)B透室的雙室滲透泵片模式圖34帶有獨立不可擴(kuò)展室的雙室型滲透泵35(四)包衣緩釋型片劑運用包衣制成的固體緩釋制劑，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。采用包衣方法，將藥物包裹在一定厚度的衣膜內(nèi)，達(dá)到緩釋或控釋目的。包衣材料：醋酸纖維素、乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物，硅橡膠腸溶材料。制備工藝：薄膜包衣常用方法（如包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法、懸浮床包衣法）。36五、其他緩控釋制劑1.生物粘附片概念：生物粘附片是指有生物粘附性，能粘附于黏膜并吸收藥物以達(dá)到治療目的的片狀制劑。制備：將具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外周，再加覆蓋層而成。常用的粘附材料：卡波普、羥丙基纖維素、CMC-Na。372.微孔膜包衣片概念：采用胃腸液中不溶的聚合物，適當(dāng)加些致孔劑作為包衣材料，將普通包衣所制得的包衣片。胃腸不溶材料：醋酸纖維素，乙基纖維素，乙烯-醋酸乙烯共聚物，聚丙烯酸樹脂。致孔劑：PEG，PVP，PVA，SDS，糖383.膜控釋小片概念：系將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，其直徑約為3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊中制成的制劑。工藝過程：制粒壓小片包緩釋衣裝膠囊394.腸溶膜控釋片概念：系將藥物片芯用腸溶材料包衣，然后再在腸溶衣層外面包一層含藥物的糖衣層所制成的制劑。常用的腸溶材料：CAP，丙烯酸樹脂L,S型405.膜控釋小丸概念：在含藥丸芯外包裹一層控釋薄膜衣的給藥制劑。工藝：藥物+附加劑+粘合劑

制軟材

擠壓滾圓法制丸芯

流化床丸外包控釋薄膜衣416.植入、注射緩釋