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文檔簡介

12三月2024第章毒理學(xué)基本概念1定義和術(shù)語1.1毒物、毒性和毒作用1.2損害作用與非損害作用1.3毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)1.4靶器官1.5生物學(xué)標(biāo)志1.1毒物、毒性和毒作用1.1.1毒物(toxicant):見緒論1.1.2毒性(toxicity):指外源性化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)易感器官后,引起損害作用的相對能力。1.1.3毒性作用分類1.1.2毒性1.1.2.1接觸途徑1.1.2.2接觸期限、速率、頻率1.1.2.3選擇毒性(selectivetoxicity)1.1.2.4外源物的結(jié)構(gòu)-毒效應(yīng)關(guān)系1.1.2.1接觸途徑體表皮膚粘膜接觸;呼吸道吸入;口服(首過效應(yīng)):經(jīng)過胃腸粘膜細(xì)胞和肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化,使原形物濃度降低而產(chǎn)物濃度增加??稍鰪?qiáng)或降低毒性;注射。1.1.2.2接觸期限、速率、頻率接觸期限:接觸時間長短。長者毒性大。接觸速率:單位時間內(nèi)接觸的量。高者毒性大。接觸頻率:單位時間內(nèi)接觸的次數(shù)。高者毒性大,尤其是以l零級動力學(xué)消除的毒物,易引起蓄積毒性。1.1.2.3選擇毒性選擇毒性:是指毒物只對某些組織器官產(chǎn)生毒性,而對其它組織器官不產(chǎn)生毒性的性質(zhì)。產(chǎn)生選擇毒性的原因包括:A物種和細(xì)胞學(xué)差異:靶部位不同;B組織器官的蓄積能力不同:親和力不同;C組織器官的清除能力不同;D組織器官的分布速度不同:循環(huán)血量不同;E組織器官對損害作用的修復(fù)能力不同。1.1.2.4外源物的結(jié)構(gòu)-毒效應(yīng)關(guān)系是指毒物結(jié)構(gòu)與毒性作用之間的關(guān)系。包括:基本骨架:決定毒作用的性質(zhì)。立體構(gòu)型:一般以左旋體毒性強(qiáng)?;钚曰鶊F(tuán):吸電子效應(yīng)強(qiáng)的鹵素和極性強(qiáng)的羥基可使毒物與組織的親和力增大而增強(qiáng)毒性。電負(fù)性基團(tuán)尤其是氰基與機(jī)體內(nèi)正電荷基團(tuán)結(jié)合而增強(qiáng)毒性(抑制細(xì)胞內(nèi)呼吸)。側(cè)鏈長短:一般短者毒性大。溶解度和解離度:pH值:強(qiáng)酸強(qiáng)堿的直接損傷作用大。表面張力:1.1.3毒性作用分類速發(fā)與遲發(fā)作用(急性與慢性毒性,immediateorchronictoxiceffect):毒性作用立即或緩慢發(fā)生。局部與全身作用:在局部或吸收后到達(dá)靶組織產(chǎn)生的毒性。可逆與不可逆作用:可完全或不可恢復(fù)的毒性作用。器質(zhì)性與功能性作用:組織結(jié)構(gòu)損傷或功能性損傷。變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):異常免疫反應(yīng)。高敏反應(yīng)(hyperreaction):少數(shù)個體較群體更強(qiáng)的反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction):指由個體遺傳基因決定的生化缺陷引起的特異反應(yīng)。特殊毒性(Unusualtoxicity):是潛在的基因毒性,表現(xiàn)為致突變、致畸形和致癌作用。1.2非損害作用與損害作用非損害作用:不引起機(jī)體機(jī)能、形態(tài)和生長發(fā)育的改變、不縮短壽命和降低生理平衡能力(應(yīng)急反應(yīng)、除毒能力等)的作用。損害作用:與非損害作用相反的作用:機(jī)體機(jī)能和形態(tài)損傷;生長發(fā)育改變;壽命縮短;生理平衡能力下降。1.3毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜指外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起毒效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度。特異性指標(biāo):除可反映毒效應(yīng)強(qiáng)度外還可反映毒效應(yīng)的作用性質(zhì)和機(jī)制。死亡指標(biāo):主要反映毒效應(yīng)的急性作用強(qiáng)度。1.4靶器官靶器官:指外源性化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。產(chǎn)生的原因是毒作用的選擇性。1.5生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志:指外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液后,對該外源性化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。接觸性指標(biāo):組織、體液或排泄物中外源性化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物作為吸收量的測定指標(biāo)。效應(yīng)性指標(biāo):指外源性化學(xué)物引起生物體生理、生化、行為等變化作為反映早期效應(yīng)及疾病效應(yīng)的測量指標(biāo)。易感性指標(biāo):反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性化學(xué)物產(chǎn)生反應(yīng)能力的測量指標(biāo)。2量-效關(guān)系2.1劑量2.2量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)2.3劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系2.4劑量-反應(yīng)曲線2.5毒物興奮效應(yīng)(Hormesis)2.1劑量劑量(dose)是指給予機(jī)體或機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量。它決定外源性化學(xué)物對機(jī)體造成損害作用(毒性作用)的強(qiáng)弱。2.2量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)反應(yīng)(response,reaction):指外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。量反應(yīng):是指標(biāo)在原有基礎(chǔ)上可用數(shù)量的增減來表示的毒性效應(yīng)。質(zhì)反應(yīng):是指標(biāo)以全或無的形式出現(xiàn),以陽性或陰性表示的毒性效應(yīng)。

2.3劑量-量反應(yīng)和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系:指毒性作用的強(qiáng)弱隨進(jìn)入體內(nèi)的劑量或濃度的變化而變化的規(guī)律。決定因素是毒物的劑量。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系:指毒性作用群體中的發(fā)生頻率隨進(jìn)入體內(nèi)的劑量或濃度的變化而變化的規(guī)律。決定因素是個體對毒物發(fā)生反應(yīng)的差異性(易感性)。2.4劑量-反應(yīng)曲線劑量-反應(yīng)曲線:是反應(yīng)隨劑量或濃度的變化而變化的關(guān)系曲線。劑量-量反應(yīng)關(guān)系曲線:普通坐標(biāo)為長S形,橫坐標(biāo)改為對數(shù)劑量則呈現(xiàn)對稱的S形。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系曲線:常呈現(xiàn)正態(tài)分布(高、低劑量段發(fā)生數(shù)較少,中間劑量段發(fā)生數(shù)較多,P27圖1-2下圖)。當(dāng)發(fā)生頻率改為累量時則為對稱S形。有效作用劑量-量反應(yīng)關(guān)系曲線最小有效量(閾劑量)致死量最大有效量(極量)最小致死量最小中毒量無效量常用量(治療量)劑量效應(yīng)致死作用中毒作用中毒量劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系曲線劑量對數(shù)劑量累計發(fā)生率發(fā)生率劑量分布2.5毒物興奮效應(yīng)在研究生物毒效應(yīng)的量效關(guān)系中,發(fā)現(xiàn)除上述線性關(guān)系外,尚有U型和J或反U型。原因可能為毒效應(yīng)的機(jī)制所致:機(jī)體受刺激時,產(chǎn)生非特異的多系統(tǒng)的應(yīng)激過度反應(yīng);酶或受體飽和,使不同劑量的相同物質(zhì)表現(xiàn)為不同性質(zhì)的效應(yīng);化學(xué)物具有多種不同的作用機(jī)制,在不同劑量下發(fā)揮作用的機(jī)制不同而產(chǎn)生不同的作用。3表示毒性的常用指標(biāo)3.1致死量(lethaldose,LD)

3.2閾劑量(thresholddose)n3.3最大無作用量(maximalno-effectlevel,MNEL)3.4毒作用帶(toxiceffectzone)3.1致死量絕對致死量(absolutelethaldose,LD100):能引起群體全部死亡的劑量。半數(shù)致死量(medianlethadose,LD50):能引起群體半數(shù)死亡所需的劑量。最小致死量(minimumlethaldose,MLD,LD01,LDmin):在群體中引起個別發(fā)生死亡的最低劑量。最大耐受量(maximaltolerancedose,MTD,LD0):指在群體中不引起死亡的最高劑量。3.2閾劑量1閾劑量(最小作用量,thresholddose):是在一定時間內(nèi),一種外源化學(xué)物質(zhì)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸,并使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。包括:急性閾劑量(acutethresholddose,Limac)和慢性閾劑量(chronicthresholddose,Limch)。注意用不同指標(biāo)和方法觀察得到的閾劑量不同(例如P31表1-2)。3.2閾劑量2慢性毒性作用的敏感閾劑量是最低的,在制定每日最高允許量(濃度)的人群接觸衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)時,由于考慮人和動物的敏感性不同,人群中的個體差異以及有限的實(shí)驗(yàn)動物數(shù)據(jù)用于大量的接觸人群等因素,需要有安全系數(shù)。其對車間內(nèi)接觸的化學(xué)品一般<10、毒作用帶窄的>10、毒作用帶很窄的為100。3.2閾劑量3食品采用的安全標(biāo)準(zhǔn)一般都比較嚴(yán)格,從無作用量(NOEL)推用于人的終生每日允許攝入量(acceptabledailyintake,ADI),根據(jù)毒性資料,WHO建議安全系數(shù)用10-2000:ADI(mg/kg人體重)=NOEL(mg/kg動物體重)/安全系數(shù)一些效應(yīng)與時間因素有關(guān)的外源化學(xué)物,存在劑量(濃度)、時間與效應(yīng)的關(guān)系。如CO對Hb的影響:HbCO(%)=CO0.858·t0.83/197CO—接觸濃度(mg/kg);t—接觸時間(min)3.3最大無作用量1最大無作用量(maximalno-effectlevel,MNEL,未觀察到損害作用的最大劑量,noobservedadverseeffectlevel,NOAEL):指某種外源性化學(xué)物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后,根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)識水平,用最為靈敏的試驗(yàn)方法和觀察指標(biāo),未能觀察到對機(jī)體造成任何損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量。其略低于閾劑量。注意:動物品系、接觸方式或途徑、接觸時間和觀察指標(biāo)不同,MNEL也不同。3.3最大無作用量2

MNEL是根據(jù)亞慢性毒性試驗(yàn)或慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果來確定的,是評定外源性化學(xué)物對機(jī)體造成損害作用的主要依據(jù)。以此為基礎(chǔ)可制定出某種外源性化學(xué)物的ADI和最高允許濃度(maximalallowableconcentration,MAC)。MAC指某種外源性化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。MAC指標(biāo)適于生活環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境。但因生活和生產(chǎn)活動的情況不同,具體接觸條件存在較大差異,因而一種外源性化學(xué)物在生產(chǎn)環(huán)境和生活環(huán)境中的MAC也不同。3.4毒作用帶1毒作用帶(toxiceffectzone)指閾劑量作用下限與致死作用限量之間的距離。它是根據(jù)毒性及其作用特點(diǎn)綜合評價外來干涉化合物危險性的常用指標(biāo)。包括:急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone,Zac)慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone,Zch)3.4毒作用帶Zac常以LD50/Limac的比值來表示。其越大,則作用帶越寬,急性中毒的致死風(fēng)險越小。也有以致死量-反應(yīng)曲線的斜率(δ)表示Zac的寬窄:δ=1/2(LD84/LD50+LD50/LD16)Zch常以急、慢性閾劑量的比值(Limac/Limch)來表示。其越大慢性作用帶越寬,說明該毒物引起慢性中毒的危險性越大。因?yàn)楫?dāng)Limac一定時,Zch寬的化合物,其Limch則小,引起慢性中毒的可能性越大。反之,Limac小而引起慢毒的可能性小,而引起急毒的可能性較大。4安全限值安全限值(衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)):是對各種環(huán)境介質(zhì)中的化學(xué)、物理和生物有害因子規(guī)定的限量要求。它是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分,是政府管理部門對人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實(shí)施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù),是提出防治要求、評價改進(jìn)措施和效果的準(zhǔn)則。對保護(hù)人民健康和保障環(huán)境質(zhì)量具有重要意義。4.1每日允許攝入量4.2最高允許濃度4.3閾限值4.4參考劑量和參考濃度4.1每日允許攝入量每日允許攝入量(acceptabledailyintake,ADI):指允許正常成人終生每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定外源化學(xué)物的總量。該化學(xué)物在該攝入量下不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。單位以mg/kg體重表示。4.2最高允許濃度生產(chǎn)環(huán)境中的最高允許濃度(maximalallowableconcentration,MAC):指車間內(nèi)工人工作地點(diǎn)的空氣中某種外源化學(xué)物不可超越的濃度。在此濃度下,工人長期從事生產(chǎn)勞動,不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。生活環(huán)境中的MAC指對生活環(huán)境中大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)。接觸人群中最敏感的個體即刻暴露或終生接觸該水平的外源化學(xué)物,不會對其本人或后代產(chǎn)生有害影響。注意:因接觸的具體條件及人群的不同,MAC也不同。4.3閾限值閾限值(thresholdlimitvalue,TLV):為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。但由于個體敏感性的差異,在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化,甚至罹患職業(yè)病。為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。4.4參考劑量和參考濃度參考劑量(referencedos

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