統(tǒng)計(jì)分析在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用教材課件

14三月2024統(tǒng)計(jì)分析在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用教材CONTENTS統(tǒng)計(jì)分析在藥品穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用1統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用3統(tǒng)計(jì)分析在持續(xù)工藝確認(rèn)中的應(yīng)用2目錄1統(tǒng)計(jì)分析在藥品穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用穩(wěn)定性研究監(jiān)測點(diǎn)的選擇與法規(guī)符合性?穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的回歸評價?影響因素：光照、溫度、濕度等，導(dǎo)致有效成分變化。目的：找到影響因素與結(jié)果之間的相關(guān)性，從而能夠給出適合的儲存條件下可以相對穩(wěn)定貯存的期限，考察變化趨勢。做預(yù)測就是做回歸。穩(wěn)定性研究一定是以市售包裝包裝進(jìn)行，研究應(yīng)盡可能降維處理，僅為與時間的相關(guān)性，連續(xù)3批之間無其他條件差異性，特別是用于注冊申報(bào)考察的樣品。試驗(yàn)樣品：影響因素試驗(yàn)通常只需1個批次的樣品；如試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個批次樣品。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)通常采用至少連續(xù)3個批次的樣品進(jìn)行。穩(wěn)定性研究監(jiān)測點(diǎn)的選擇與法規(guī)符合性?穩(wěn)定性研究監(jiān)測點(diǎn)的選擇與法規(guī)符合性?制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：?1.含量與初始值相差5%（初始值是100%），任意兩點(diǎn)間移動極差不超過5%。?2.任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度。?3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；“顯著變化”還包括：?1.pH值不符合規(guī)定；?2.12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。穩(wěn)定性研究監(jiān)測點(diǎn)的選擇與法規(guī)符合性?穩(wěn)定性研究統(tǒng)計(jì)分析：應(yīng)對可能會隨時間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：1.將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對應(yīng)的時間點(diǎn)作為有效期（復(fù)檢期）。2.對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P值＞0.25，批次間的變異較小，即（無顯著性差異）；P值≤0.25，批次間的變異較大，不能合并分析，有效期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時間確定?；貧w曲線：時間和初始值矩陣（非規(guī)律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）經(jīng)常用到的比對性的差異評估，選擇方差分析和卡方檢驗(yàn)方差分析(ANOVA)：用于兩個及兩個以上樣本均數(shù)差別的顯著性檢驗(yàn)，比較振幅差異比較?？ǚ綑z驗(yàn)：百分?jǐn)?shù)如：合格品率，一次到貨率。包括取樣是否有代表性，偏差整改后是否有效。穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的回歸評價穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的回歸評價穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的回歸評價穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的回歸評價回歸方程批次穩(wěn)定期結(jié)果=0.32660-

0.03358

月6.2197結(jié)果=0.41642-

0.04434

月6.6974結(jié)果=0.42019-

0.04425

月6.2197模型匯總SR-sqR-sq（調(diào)整）R-sq(預(yù)測)0.010253699.23%98.80%95.13%P=0.000因素“月份”、“批次”、“月份和批次的交互作用”三個P值（P=0.000）均小于0.25，“月份”、“批次”及“月和批次的交互作用”均非常顯著，表明產(chǎn)品A每個批次的回歸方程具有不同的截距和斜率。2統(tǒng)計(jì)分析在持續(xù)工藝確認(rèn)中的應(yīng)用第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。?無菌附錄（第十條-八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。持續(xù)工藝確認(rèn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施持續(xù)工藝確認(rèn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施都依據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分布?數(shù)據(jù)采集應(yīng)當(dāng)基于驗(yàn)證（首次驗(yàn)證、重大變更驗(yàn)證）數(shù)據(jù)分類?數(shù)據(jù)分析結(jié)果警戒限、行動限設(shè)定（與變更）基于切比雪夫定理（箱線圖、散點(diǎn)圖、連線圖）?數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)的年度驗(yàn)證計(jì)劃（主計(jì)劃）的起草則是根據(jù)單值移動極差圖來確定警戒限度（UCL）、糾偏限度(LCL)：①首選公差四分位法（基于切比雪夫定理）；②備選以正態(tài)分布為前提的2倍標(biāo)準(zhǔn)差（警戒限）、3倍標(biāo)準(zhǔn)差（行動限）；③部分情況采用閾值法，將數(shù)據(jù)由大到小排列，分布選取對應(yīng)個數(shù)的1%或5%作行動限和警戒限。持續(xù)工藝確認(rèn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施1.估計(jì)頻數(shù)分布一個服從正態(tài)分布的變量只要知道其均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差就可根據(jù)公式即可估計(jì)任意取值范圍內(nèi)頻數(shù)比例。2.為許多統(tǒng)計(jì)方法的理論基礎(chǔ)。檢驗(yàn)、方差分析、相關(guān)和回歸分析等多種統(tǒng)計(jì)方法均要求分析的指標(biāo)服從正態(tài)分布。持續(xù)工藝確認(rèn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施1.“可靠程度”，是用概率來度量的。每100次有多少次是可信的。2.置信水平記作1-α，這里α是一個很小的正數(shù)，稱為顯著水平。I-MR可以忽略正態(tài)性，適用范圍非常廣，可用于水系統(tǒng)、雜質(zhì)、年度質(zhì)量回顧等。備注：統(tǒng)計(jì)過程控制主要解決：過程運(yùn)行狀態(tài)是否穩(wěn)定（I-MR），過程能力是否充分(CPK)。正態(tài)圖、箱體圖、均值中位數(shù)比較圖制作常見正態(tài)圖高原型雙峰型離島型I-MR控制圖制作方法持續(xù)工藝確認(rèn)-案例1要對某片劑產(chǎn)品的制片工序進(jìn)行工藝驗(yàn)證，要求該產(chǎn)品片重為100mg.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為93.5-106.5mg之間，否則為不合格。隨機(jī)抽取25樣本，見表。判斷該產(chǎn)品制片工序是否符合工藝驗(yàn)證的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。100.2199.36101.01100.1098.3299.03100.11100.2599.23100.8699.3698.3298.33100.0899.68100.5498.66100.08100.2099.0499.2199.98100.78100.46100.21數(shù)據(jù)：樣本均數(shù)=99.74mg，樣本標(biāo)準(zhǔn)-0.81mg，樣本量n=25,置信度95%，覆蓋率95%。判斷結(jié)果：容忍區(qū)間97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之間。說明該工序具有95%置信度和95%測試值都在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。持續(xù)工藝確認(rèn)-案例2某藥品成品收率持續(xù)工藝確認(rèn)-案例3—成品收率正態(tài)分布：P>0.05,期望>0.4平直型：計(jì)算值，數(shù)據(jù)分布不夠?qū)?，靈敏度不夠箱線圖：查報(bào)警均值和中位數(shù)95%置信區(qū)間是否重疊區(qū)域>50%，應(yīng)該在75%以上持續(xù)工藝確認(rèn)-案例4--含量含量均在內(nèi)控限62.5%-65.5%之間，含量控制比較穩(wěn)定？離島型持續(xù)工藝確認(rèn)-案例5--水分水分在1.0%以下，均符合內(nèi)控限，內(nèi)控比較穩(wěn)定？鋸齒型持續(xù)工藝確認(rèn)-案例5—雜質(zhì)單一雜質(zhì)總雜質(zhì)持續(xù)工藝確認(rèn)-案例6—中藥提取浸出物值：不得少于10%持續(xù)工藝確認(rèn)-案例6—中藥提取持續(xù)工藝確認(rèn)-案例6—中藥提取3統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用1、統(tǒng)計(jì)學(xué)是一門綜合科學(xué)，不僅僅是數(shù)學(xué)。2、統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用需要思維活躍，格局事件來選擇適當(dāng)?shù)挠?jì)算方法。?3、對事件的判斷需多部門、多崗位共同參與。統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用過程能力：制程能力是指制造過程中生產(chǎn)產(chǎn)品的品質(zhì)能力，包括品質(zhì)水平及品質(zhì)的穩(wěn)定性。統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計(jì)分析的其他應(yīng)用—過程能力控制FDA的OOS調(diào)查指南表明“首次檢驗(yàn)時若沒有實(shí)驗(yàn)室錯誤或統(tǒng)計(jì)錯誤發(fā)生，就沒有科學(xué)基礎(chǔ)使原來的OOS結(jié)果無效，使復(fù)驗(yàn)結(jié)果通過。所有的檢驗(yàn)結(jié)果，通過的和刻意的，都應(yīng)報(bào)告，在批放行中考慮”例：某個藥品含量標(biāo)準(zhǔn)是95.0-105.0%，并獲得94.7%的OOS結(jié)果。調(diào)查未能發(fā)現(xiàn)根本原因。質(zhì)量部授權(quán)復(fù)驗(yàn)。復(fù)驗(yàn)獲得結(jié)果分別是98.0%，97.0%，96.1%，96.5%，97.4%和96.2%?？紤]檢驗(yàn)報(bào)告的平均