藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制培訓(xùn)課件

藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制內(nèi)容微生物的種類和特點(diǎn)為什么要進(jìn)行微生物污染控制生產(chǎn)過程中微生物污染的途徑如何控制微生物污染2藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物微生物定義：微生物是一切肉眼看不見或看不清的微小生物大?。簜€體微小，一般<0.1mm最大：1997年，由HeidiSchulz在納米比亞海岸海洋沉淀土中所發(fā)現(xiàn)的呈球狀的細(xì)菌，直徑約100～750μm。最小：支原體，大小約為100納米。3藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物分類一般地，在中國大陸地區(qū)的教科書中，均將微生物劃分為以下8大類：細(xì)菌、病毒、真菌、放線菌（廣義上屬于細(xì)菌的一種）、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體。4藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物特點(diǎn)個體小，比表面積大（m2/g）吸收多，轉(zhuǎn)化快：自養(yǎng)、異養(yǎng)生長旺，繁殖快：幾十分鐘一代適應(yīng)強(qiáng)，易變異：突變分布廣，種類多：病毒界、原核生物界、原生生物界、真菌界，極端環(huán)境也存在5藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制邊長=4底面邊長=2高=4邊長=2表面積：64，質(zhì)量=4，比表面積=16表面積：40，質(zhì)量=2，比表面積=20表面積：24，質(zhì)量=1，比表面積=24比表面積：單位質(zhì)量物料所具有的總面積6藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制格陵蘭冰川下沉睡12萬年的細(xì)菌沙漠中生存的微生物潔凈區(qū)空氣中的微生物蚊子攜帶的微生物7藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物生長條件水分和無機(jī)鹽適宜的溫度、濕度氧氣能源物質(zhì)（碳源和氮源）pH值生長因子8藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物益處自然界中氮、碳、硫等多種元素循環(huán)靠微生物的代謝活動來進(jìn)行例：固氮菌每年從空氣中約固定1．5億噸氮肥根瘤菌屬的細(xì)菌與豆科植物共生形成根瘤共生體9藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物益處食品發(fā)酵：酸奶、啤酒藥物提?。嚎股匚⑸餁⑾x劑：蘇云金芽孢桿菌生物除污：降解塑料、處理廢水廢氣等工藝改造：工程菌株基因的研究生物工程領(lǐng)域：嗜極菌的研究10藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制病原微生物細(xì)菌：皮膚病化膿、上呼吸道感染、泌尿道感染、食物中毒，敗血壓癥，急性傳染病等真菌：皮膚病病毒：狂犬病、艾滋病毒、SARS放線菌：皮膚、傷口感染立克次體：斑疹傷寒螺旋體：梅毒衣原體：沙眼、泌尿生殖道感染支原體：肺炎、尿路感染11藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物研究方法分離純化鑒定菌落形態(tài)：肉眼觀察菌體形態(tài)：鏡檢觀察生理生化實(shí)驗分子生物學(xué)實(shí)驗菌種保藏、復(fù)壯12藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物觀察方法肉眼：菌落形態(tài)顯微鏡：單個菌體形態(tài)電鏡：單個菌體某一結(jié)構(gòu)形態(tài)顯微鏡：單個菌體形態(tài)13藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制細(xì)菌分離純化方法示意圖14藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制細(xì)菌絕大多數(shù)細(xì)菌的直徑大小在0.5~5μm之間，需要染色后借助顯微鏡觀察，放大倍數(shù)10×100按形態(tài)分桿菌、球菌、螺旋菌、弧菌等15藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制細(xì)菌單細(xì)胞，原核生物結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)、莢膜、鞭毛、菌毛、少量細(xì)胞器16藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制莢膜：某些細(xì)菌在細(xì)胞壁外包圍的一層黏液性物質(zhì)，一般由糖和多肽組成。

莢膜多糖可使細(xì)菌彼此間粘連，也可黏附于組織細(xì)胞或無生命物體表面，是引起感染的重要因素莢膜可以抗干燥、抗吞噬、抗有害物質(zhì)侵襲、做能源負(fù)染色法下的細(xì)菌莢膜17藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制細(xì)菌生長條件水分：必要通常37℃適合病原菌生長，2010版藥典規(guī)定培養(yǎng)溫度：30~35℃（適宜中溫菌和一些高溫菌的生長），培養(yǎng)時間3天。氧氣：需氧、厭氧、兼性pH：7.2~7.6條件下，多數(shù)細(xì)菌體內(nèi)酶的活性最強(qiáng)生長因子：部分細(xì)菌18藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制細(xì)菌多以二分裂方式繁殖

1個細(xì)菌每1小時繁殖一次，一天24小時就可繁殖2的24次方，16777216個營養(yǎng)方式有自養(yǎng)和異養(yǎng)型絕大多數(shù)細(xì)菌是異養(yǎng)型少量如光合細(xì)菌（含有細(xì)菌葉綠素，能進(jìn)行光合作用自養(yǎng)）為自養(yǎng)型細(xì)菌19藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制細(xì)菌革蘭氏染色法將細(xì)菌分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌分類意義：大多數(shù)化膿性球菌都屬于革蘭氏陽性菌，它們能產(chǎn)生外毒素使人致病，而大多數(shù)腸道菌多屬于革蘭氏陰性菌，它們產(chǎn)生內(nèi)毒素，靠內(nèi)毒素使人致病。在治療上，大多數(shù)革蘭氏陽性菌都對青霉素敏感，而革蘭氏陰性菌則對青霉素不敏感20藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制21藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制

革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌）革蘭氏陰性菌（大腸桿菌）常見的革蘭氏陽性菌有：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。常見的革蘭氏陰性菌有：痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎雙球菌等。22藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制芽孢細(xì)菌芽孢：有些細(xì)菌（多為桿菌）在一定條件下，細(xì)胞質(zhì)高度濃縮脫水所形成的一種抗逆性很強(qiáng)的球形或橢圓形的休眠體。特點(diǎn)：抗性強(qiáng)，對高溫、紫外線、干燥、電離輻射和很多有毒的化學(xué)物質(zhì)都有很強(qiáng)的抗性，有很強(qiáng)的折光性芽孢形成既不是細(xì)菌生活周期的必經(jīng)階段，也不是細(xì)菌繁殖的一種形式，又不是一種消極的對環(huán)境的反應(yīng)，而是一個新器官的積極生成。23藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制芽孢細(xì)菌芽孢桿菌：好氧菌(Bacillus)枯草芽孢桿菌梭狀芽胞桿菌：厭氧菌(Clostridium)破傷風(fēng)桿菌球菌：芽孢八疊菌（Sporosarcina）弧菌：芽孢弧菌屬(Sporovibrio）

24藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制枯草芽孢桿菌梭狀芽胞桿菌各種形態(tài)的芽孢25藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制芽孢桿菌的殺滅物理方法高溫間歇滅菌法：脈動真空滅菌輻射滅菌法：γ射線化學(xué)方法消毒劑殺滅：甲醛、環(huán)氧乙烷、戊二醛、及過氧乙酸等26藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制真菌單細(xì)胞或多細(xì)胞，真核生物單個細(xì)胞一般>10μm，營養(yǎng)體肉眼可見通常分為酵母菌、霉菌和蕈菌酵母菌（10×40）毛霉（肉眼可見）蘑菇（肉眼可見）27藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制真菌結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器有獨(dú)立的細(xì)胞核結(jié)構(gòu)（核膜、核仁）28藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制真菌繁殖方式：無性生殖、有性生殖29藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制真菌營養(yǎng)方式：異養(yǎng)腐生：利用死去的動植物提供的有機(jī)物生長（白腐菌、褐腐菌）寄生：寄宿在活的動植物體內(nèi)，吸取養(yǎng)分（曲霉、毛霉、青霉）共生：與動植物同存亡（地衣、外生菌根）30藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制真菌生長條件真菌營養(yǎng)要求不高，需氧或兼性厭氧，生長繁殖最適pH接近中性，最佳溫度為25~30℃，但某些深部真菌為37℃，與人體溫度相同，需一定水分，營養(yǎng)物質(zhì)等。2010版藥典規(guī)定真菌培養(yǎng)溫度23~28℃，培養(yǎng)時間5天。31藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制真菌殺滅消毒劑：醇類、酚類、含氯制劑、含碘制劑、醛類、強(qiáng)氧化劑（過氧乙酸、臭氧、二氧化氯、過氧化氫、過氧戊二酸）、烷基化氣體消毒劑（環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、乙型丙內(nèi)酯）、季銨鹽類、氯已定等物理：高溫滅菌32藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制病毒一類由核酸和蛋白質(zhì)等少數(shù)幾種成分組成的非細(xì)胞生物，其生存必須依賴于活細(xì)胞結(jié)構(gòu)：蛋白質(zhì)+核酸（DNA或RNA）大?。阂话阒睆皆?00nm左右，最大的病毒直徑為200nm的牛痘病毒，最小的病毒直徑為28nm的脊髓灰質(zhì)炎病毒。增殖：利用宿主細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境及原料快速復(fù)制增值。33藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制病毒34藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制放線菌定義：一類主要成菌絲狀生長和以孢子繁殖的陸生性較強(qiáng)的原核生物分布：含水量較低，有機(jī)物較豐富的，呈微堿性的土壤中。形態(tài)構(gòu)造：主要由菌絲組成，包括基內(nèi)菌絲和氣生菌絲(部分氣生菌絲可以成熟分化為孢子絲，產(chǎn)生孢子)。繁殖：通過形成無性孢子的形式進(jìn)行無性繁殖35藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制放線菌：36藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制立克次氏體是一類專性寄生于真核細(xì)胞內(nèi)的G-原核生物。是介于細(xì)菌與病毒之間，而接近于細(xì)菌的一類原核生物。一般呈球狀或桿狀,是專性細(xì)胞內(nèi)寄生物，主要寄生于節(jié)肢動物，有的會通過蚤、虱、蜱、螨傳入人體37藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制1909年，美國病理學(xué)家霍華德·泰勒·立克次（HowardTaylorRicketts）(1871-1910年)首次發(fā)現(xiàn)洛基山斑疹傷寒的獨(dú)特病原體并被它奪取生命，故名。立克次氏體（Rickettsia）38藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制衣原體一種比病毒大、比細(xì)菌小的原核微生物，呈球形，直徑只有0.3-0.5微米革蘭氏陰性病原體，能量寄生物，多呈球狀、堆狀，有細(xì)胞壁，一般寄生在動物細(xì)胞內(nèi)，無運(yùn)動能力，廣泛寄生于人類，哺乳動物及鳥類，僅少數(shù)有致病性。40藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制螺旋體細(xì)長、柔軟、彎曲呈螺旋狀的運(yùn)動活潑的單細(xì)胞原核生物。全長3～500微米，具有細(xì)菌細(xì)胞的所有內(nèi)部結(jié)構(gòu)。在生物學(xué)上的位置介于細(xì)菌與原蟲之間，螺旋體廣泛分布在自然界和動物體內(nèi)41藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制控制微生物污染的必要性我公司目前的品種：輸液車間：注射劑（大輸液）前處理：噴干粉、濃縮膏、粉碎原藥粉等半成品制劑車間：膠囊劑、顆粒劑、丸劑（大蜜丸、蠟丸、濃縮丸）、散劑、茶劑、栓劑。生產(chǎn)過程的微生物控制程度直接關(guān)系到藥品的無菌水平。譬如生產(chǎn)過程出現(xiàn)單個或單件污染，最后的微生物檢查很難檢查出來，這樣就會流向市場，對用藥安全造成極大危害42藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制微生物污染指在藥品生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)環(huán)境中存在的微生物沒有得到嚴(yán)格控制，而由任一或多個途徑造成的微生物污染。其污染源有：人員空氣設(shè)備物料工藝43藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制人員污染人員操作所致污染發(fā)生的可能性超過70％。工作服未清洗消毒或被污染手部未消毒裸露皮膚代謝生菌不恰當(dāng)動作造成污染（無菌意識不強(qiáng)）監(jiān)測方法：人員手菌44藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制洗凈手后的手菌戴滅菌手套消毒后的手菌45藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制人員污染GMP對潔凈區(qū)生產(chǎn)人員的要求規(guī)定數(shù)量具有資質(zhì)經(jīng)過培訓(xùn)控制：進(jìn)入潔凈區(qū)要經(jīng)過嚴(yán)格的消毒程序，通過不斷培訓(xùn)強(qiáng)化人員無菌意識46藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制空氣污染高效過濾器潔凈死角、地漏回風(fēng)裝置監(jiān)測方法：沉降菌、浮游菌、塵埃粒子、溫濕度、壓差監(jiān)測控制：空調(diào)運(yùn)行、定期消毒、清場管理47藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制設(shè)備污染除菌過濾設(shè)備：濾芯質(zhì)量、除菌效果、過濾系統(tǒng)的完整性檢測。安裝過程的污染、濾芯破損及自身引起的污染干熱滅菌設(shè)備：清場不徹底、壓差的控制、溫度的控制、滅菌效果等濕熱滅菌設(shè)備：未驗證、空氣過濾器完整性檢測、滅菌標(biāo)識不清楚48藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制設(shè)備污染設(shè)備：設(shè)備自動化程度、運(yùn)行情況、可清潔程度無菌操作區(qū)管路和器具：管路老化、常拆洗造成密封性差、滅菌后存放不當(dāng)、安裝污染控制：設(shè)備的確認(rèn)與驗證、使用中維護(hù)與保養(yǎng)49藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染及控制物料污染滅菌玻璃瓶：隧道烘箱干熱滅菌滅菌膠塞：高溫