高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療培訓(xùn)課件

高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，主要包括星形細(xì)胞腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和混合性膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤星形細(xì)胞瘤是膠質(zhì)瘤中最常見的類型，其中的間變性星形細(xì)胞瘤又稱惡性星形細(xì)胞瘤，屬WHOⅢ級(jí)臨床常將惡性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤統(tǒng)稱為惡性膠質(zhì)瘤，而將Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤（如間變性星形細(xì)胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤等統(tǒng)稱為高分級(jí)膠質(zhì)瘤2高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療當(dāng)前，手術(shù)切除病灶后放療已是治療高分級(jí)膠質(zhì)瘤的常規(guī)方案，而輔助性化療的地位以及復(fù)發(fā)患者如何再程治療等問題仍未明確3高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療術(shù)后輔助放療

術(shù)后局部60Gy/30次放療已成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案爭(zhēng)論主要集中在：

.

療程的長(zhǎng)短

.放療范圍

.加速超分割放療有無治療優(yōu)勢(shì)

.

如何提高局部放療劑量

.放療增敏4高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療1、療程長(zhǎng)短的影響

Curran等遞歸分割分析（1993年）：放療對(duì)于具有不良預(yù)后因素的患者，尤其是一般狀況差、老年和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期僅有微小的提高由于對(duì)此類患者的治療是姑息性的，因而短程放療是更好的選擇5高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療1、療程長(zhǎng)短的影響文獻(xiàn)患者數(shù)病理診斷實(shí)驗(yàn)分組治療效果Phillips等隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)（2003年）68例老年間變性星形細(xì)胞瘤(7例)及多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(61例)35Gy/10次全腦放療

VS

60Gy/30次（瘤床＋水腫區(qū)及3cm的邊界）中位生存期8.7月vs10.3月(P＝0.37)Roa等隨機(jī)分組研究（2003年）100例老年多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤40Gy/15F/3wVS60Gy/30F/6w總生存期5.6月

vs5.1月(P＝0.57)兩組間的卡氏評(píng)分沒有顯著性差異;治療后患者皮質(zhì)醇的使用劑量增加，但在短程放療組顯著低于常規(guī)放療組（23％

vs

49％，P=0.02）

短程放療對(duì)老年多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療更為恰當(dāng)6高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療2、照射野范圍的研究文獻(xiàn)患者數(shù)病理診斷實(shí)驗(yàn)分組治療效果Sharma等隨機(jī)分組研究（2003）50例Ⅲ~Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后分成局限野放療組(50Gy/25F/5w后追加10Gy/5F/1w)VS全腦放療組(40Gy/20F/4w后追加20Gy/10F/2w)患者卡氏評(píng)分的提高比例分別為80%

和

56%。放療后兩組腫瘤的消退率44%

vs

52%（P>0.05）患者6月腫瘤無進(jìn)展生存率44％vs26％,6月總生存率66.67％vs50.72％（P>0.05）結(jié)論：

盡管兩組患者的局部治療效果和生存率相同，但經(jīng)局限野放療后更多患者的卡氏評(píng)分有明顯提高當(dāng)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期有限時(shí)，其生活質(zhì)量的提高更具意義，所以應(yīng)行局限性放療7高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療3、加速超分割放療文獻(xiàn)患者數(shù)病理診斷實(shí)驗(yàn)分組治療效果Prados等（2001）231例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤A.

加速超分割放療: 總劑量70.4Gy/44F,2×1.6Gy/dB.

加速超分割放療(方法同A組)

+口服DFMO(二氟甲基鳥氨酸)C.

常規(guī)放療:總劑量59.4Gy/33次,1.8Gy/dD.

常規(guī)放療(方法同C組)＋DFMO

1.

中位總生存期和腫瘤無進(jìn)展生存期均無顯著性差異(分別為40和19周、42和22周、37和16周及44和19周)2.

使用DFMO和未使用DFMO比較總生存率無顯著性差異;加速超分割放療與常規(guī)分割放療相比總生存率也無顯著性差異（41周vs42周）

結(jié)論：1.加速超分割放療及用DFMO作為放療增敏劑無治療優(yōu)勢(shì)2.常規(guī)分割放療仍是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的選擇8高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療4、提高局部放療劑量主要復(fù)發(fā)形式是局部復(fù)發(fā)而非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以設(shè)想通過提高放療劑量提高局部控制率，進(jìn)而提高生存率但是正常腦組織的損傷也會(huì)隨之增加，因而限制了外照射放療的應(yīng)用提高局部放療劑量的方法主要有：

.術(shù)中放療

.

放射性粒子植入9高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療4、提高局部放療劑量

－

術(shù)中放療Nemoto等（2002年）將32例惡性膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分成：術(shù)中電子線放療（12Gy～15Gy）聯(lián)合術(shù)后外照射放療（60Gy）單純外照射放療

未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合術(shù)中放療可提高惡性膠質(zhì)瘤患者的生存率10高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療4、提高局部放療劑量

－I125粒子種植文獻(xiàn)患者數(shù)病理診斷實(shí)驗(yàn)分組治療效果Laperriere等隨機(jī)分組研究（1998）140例間變性星形細(xì)胞瘤單純外照射放療（50Gy/25次/5周）VS外照射放療聯(lián)合I125粒子植入（腫瘤外周劑量至少60Gy）中位生存期13.2月vs13.8月（P＝0.49）美國(guó)腦腫瘤協(xié)作組（BTCG）NIH87－01（2002）270例惡性膠質(zhì)瘤I125粒子植入（60Gy劑量）＋60.2Gy/35次外照射放療＋卡氮芥（BCNU）化療VS常規(guī)放療＋BCNU化療中位隨訪3年，中位生存期68.1周vs58.8周（P=0.101）11高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療5、放療增敏－熱療Sneed等（1998年）收集79例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，于術(shù)后局部放療（59.4Gy）聯(lián)合口服羥基脲化療，然后將那些在外照射放療后仍有腫瘤殘留的患者隨機(jī)分成：追加近距離放療＋熱療（在近距離放療前或后立即進(jìn)行）單純追加近距離放療12高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療三、術(shù)后輔助化療

文獻(xiàn)中報(bào)道的術(shù)后輔助性化療對(duì)高分級(jí)膠質(zhì)瘤療效較差。主要原因有：化療前進(jìn)行的手術(shù)往往不徹底，經(jīng)常是穿刺活檢或部分腫瘤切除術(shù)

化療的療效不高，即使是最有效的藥物如BCNU、替莫唑胺及PCV聯(lián)合化療方案（丙卡巴肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿），腫瘤CR率幾乎為零，PR率也僅為20~40％高級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)許多常用的化療藥物抗拒

血腦屏障也限制了化療的應(yīng)用

因而，若使輔助性化療起作用，藥物就必須能夠到達(dá)腫瘤部位，并克服其內(nèi)在的抗藥性14高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療目前尚不清楚單藥化療和多藥聯(lián)合化療在療效上有無區(qū)別

但多藥聯(lián)合化療已成為一些高分級(jí)星形細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法Huncharek等（1998年）對(duì)9個(gè)隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)（2100例患者均接受過手術(shù)和放療）的資料進(jìn)行薈萃分析，比較單藥（通常是BCNU）和多藥化療患者的1年生存率發(fā)現(xiàn)：

多藥聯(lián)合化療與單藥化療相比，患者1年生存率降低22％

15高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療四、放療后化療

PCV方案文獻(xiàn)患者數(shù)病理診斷實(shí)驗(yàn)分組治療效果歐洲隨機(jī)分組試驗(yàn)（2001）674例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤放療后PCV方案化療VS單純放療中位隨訪3年，放療后PCV化療均未顯著提高總生存率RTOG9409Ⅲ期研究（2004）190例間變性星形細(xì)胞瘤放療聯(lián)合溴脫氧尿苷(BUdR)后PCV化療VS單純放療后PCV化療結(jié)果顯示放療聯(lián)合BudR未顯著提高生存率Levin等Ⅲ期研究（2003）249例間變性星形細(xì)胞瘤放療后行DFMO聯(lián)合PCV化療VS放療后行單獨(dú)PCV化療中位生存期6.3年vs5.1年。治療后前2年中聯(lián)合DFMO組的死亡危險(xiǎn)性降低47％(P＝0.02)，但2年后不再有顯著性差別16高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療放療后化療

－薈萃分析Fine等（1993年）分析16個(gè)隨機(jī)分組研究（>3000例）惡性膠質(zhì)瘤的數(shù)據(jù)放療后行化療使2年生存率從16.4%提高到了25%，中位生存期從9.4月提高到12月（P＝0.002）17高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療Stewart（2002年）對(duì)1965年1月1日至1997年6月30日期間12個(gè)隨機(jī)分組研究（3004例患者）的數(shù)據(jù)薈萃分析放療后聯(lián)合方案化療延長(zhǎng)高分級(jí)膠質(zhì)瘤患者的生存率，其危險(xiǎn)比0.85（P<0.0001），相當(dāng)于將患者死亡危險(xiǎn)性降低15％，將1年生存率的絕對(duì)值從40％提高至46％，中位存活時(shí)間從1月提高至3月接受過化療的間變性星形細(xì)胞瘤患者和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的2年生存率分別從31％提高到37％和從9％提高到13％化療的效果不因患者的年齡、性別、腫瘤的組織學(xué)、患者一般狀態(tài)或手術(shù)切除范圍的不同而改變

18高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療19高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療

TMZ是近年來研究得較多的第二代口服烷化劑近期的一些Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)TMZ能明顯提高患者的生存率，并且還能用于復(fù)發(fā)患者五、放療前化療及同時(shí)放

化療（替莫唑胺）20高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療EORTC－加拿大國(guó)家癌癥研究所

多中心隨機(jī)分組研究（Ⅲ期）573例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（40％完全切除，45％部分切除）：比較單純放療（60Gy）／放療同時(shí)替莫唑胺6周＋

6周期輔助替莫唑胺化療中位隨訪28月中位生存時(shí)間12.1月vs14.6月死亡危險(xiǎn)性降低37％（P<0.001）2年總生存率10.4％vs26.5％放療同時(shí)聯(lián)合替莫唑胺3～4級(jí)造血系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率7％21高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療六、復(fù)發(fā)患者的化療盡管高分級(jí)膠質(zhì)瘤患者可得益于手術(shù)、放療和輔助化療，但是絕大多數(shù)病人還會(huì)復(fù)發(fā)當(dāng)前，對(duì)于初次復(fù)發(fā)的高分級(jí)膠質(zhì)瘤并沒有統(tǒng)一的治療方案通常由于放療的累積毒性而不選擇放療作為再次治療的手段接受過以亞硝基脲為主的輔助性化療的患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，因而限制了該藥在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)的應(yīng)用。然而，對(duì)于那些未接受過亞硝基脲化療的患者，該藥會(huì)有一些作用22高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療TMZ對(duì)于經(jīng)過放療+/-化療后初次復(fù)發(fā)的患者有療效●Yung等：惡性膠質(zhì)瘤對(duì)其客觀反應(yīng)率分別為34％和5％●Brada等Ⅱ期試驗(yàn)：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤初次復(fù)發(fā)時(shí)，客觀反應(yīng)率為8％，45％患者SD，6月腫瘤無進(jìn)展生存率為18％●Brandes等：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤初次復(fù)發(fā)時(shí)，行PCV方案化療失敗而改用TMZ，客觀反應(yīng)率為19％，且6月腫瘤無進(jìn)展生存率為24％在美國(guó)，TMZ已被批準(zhǔn)用于經(jīng)過亞硝基脲和丙卡巴肼在內(nèi)的輔助性化療藥物治療后初次復(fù)發(fā)的間變性星形細(xì)胞瘤患者23高分級(jí)膠質(zhì)瘤的放化綜合治療七、結(jié) 論