房地產(chǎn)估價師房地產(chǎn)基本制度與政策全真試題

第二章藥物的變質反響和生物轉化.在藥物的生產(chǎn)、制劑、儲存、調(diào)配和使用的各個環(huán)節(jié)均會由于藥物的化學結構受到外界因素的影響引起變質反響。變質反響的直接結果是直接影響到藥物的療效，甚至危及患者的生命危險。所以了解掌握藥物發(fā)生變質反響及其化學規(guī)律是非常重要的。.2006年8月3日上海華源股份安徽華源生物藥業(yè)生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液〔商品名“欣弗〞〕因嚴重藥品不良反響被國家食品藥品監(jiān)督管理局責令全國范圍內(nèi)緊急停用。.欣弗事件

2006年8月3日

上海華源股份安徽華源生物藥業(yè)生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液〔商品名“欣弗〞〕.第一節(jié)藥物的變質反響藥物的變質反響有:水解反響氧化反響復原反響異構化反響脫羧反響聚合反響最為常見.一、水解反響藥物的水解性是藥物的重要化學性質之一，是引起藥物變質反響的重要反響。據(jù)藥物的結構類型藥物的水解反響可分為：鹽類、酯類、酰胺類、苷類、酰肼類、酰尿類、活潑鹵素化合物類、縮胺類、多聚糖類、、蛋白質類、多肽類等水解反響。其中以鹽類的，酯類的，酰胺類的水解和苷類水解較為常見。.(一)藥物的水解過程1.鹽類藥物的水解鹽類藥物的水解是組成鹽的離子鍵與水發(fā)生復分解反響,生成弱電解質(弱酸或弱堿)的過程.如:強堿弱酸鹽磺胺嘧啶鈉(1-1)的溶液吸收空氣中的CO2后，水解析出磺胺嘧啶(1-2)的沉淀:(1-1)(1-2)該化合物難容于水以沉淀形式析出.

再如:強酸弱堿鹽鹽酸地巴唑(1-3)在水中受熱水解后析出地巴唑(1-4)沉淀.(1-3)(1-4).2.酯類藥物的水解酯類藥物包括無機酸酯類,有機酸酯類及內(nèi)酯類藥物,他們均有水解性,水解產(chǎn)物為酸和醇.常見的酯類藥物有:三硝酸甘油酯,硝酸異戊酯,阿司匹林,等。酯類藥物在酸堿性條件下均可發(fā)生水解，且在堿性條件下的水解反響速度比酸性條件下的水解反響速度快并能完全水解。.堿性水解過程:

酸性水解過程:.3.酰胺類藥物的水解酰胺類藥物是氨或者胺的氮原子上的氫被酰基取代所形成的羧酸衍生物。氨：NH3胺：RNH2或R2NH或R3N類化合物銨：NH4+類化合物。如:碳酸銨(NH4)2CO3

.酰胺類藥物的水解反響過程與酯類藥物的水解反響過程相似,酸堿(廣義的)亦催化酰胺類藥物的水解反響。4、苷類藥物的水解反響首先什么是苷類化合物呢？就是非糖類化合物與糖類化合物結合的藥物，其中非糖類化合物局部稱為苷元。如：洋地黃毒苷，硫酸鏈霉素，卡那霉素，等。.非糖類化合物局部稱苷元脫區(qū)一分子的H2O苷.鏈霉素的水解過程：①②鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺.〔二〕影響藥物水解的結構因素

影響藥物水解的結構因素歸納有四種情況：

1、電子效應2、水解離去酸酸性的強弱3、鄰助作用4、空間位阻作用.1、藥物本身化學結構的電子效應一般電子效應主要指的是P–π共軛效應和誘導效應.針對電子效應的影響我們這里只討論酯類和酰胺類藥物.如果藥物分子中的取代基能使羰基碳原子的電子云密度降低,那么水解加速,反之減慢.吸電子加速反響.2.水解離去酸酸性的強弱

藥物水解離去的酸性越強藥物越易水解.如前面講到的例子鹽酸地巴唑就是水解離去酸的一個例子。常見離去酸酸性強弱順序為:HX﹥RCOOH﹥ArOH﹥ROH.3.鄰助作用

鄰助作用是指在?；泥徑恢糜杏H核基團，能引起分子內(nèi)催化，使水解速度加快。具體例子如下：類似這種進攻作用叫鄰助作用.4、空間位阻作用

空間位阻作用是指在酯類、酰胺類等藥物結構中的羰基兩側具有較大的取代基，產(chǎn)生較強的空間位阻，減緩水解速度的作用。如：

異丁基水鹽酸阿司匹林10倍.〔三〕影響藥物水解的外界因素1、水分因素水分是藥物發(fā)生水解的必要條件，易水解的藥物在存儲和應用中就應注意防潮防水，以防止藥物的水解。如：青霉素和阿司匹林。2、溶液酸堿性的影響這是針對液體藥物或配制藥物溶液時所要考慮的，一般溶液的PH越大，藥物的水解越易發(fā)生，為了防止或延緩藥物的水解，通常將藥物溶液的酸堿度調(diào)節(jié)至水解反響速度最小的PH且將此PH稱為穩(wěn)定PH。.3、溫度的影響溫度越高，藥物的水解反響速度越快一般，溫度每升高10℃，反響速度增加2-4倍。4、重金屬離子的影響一些重金屬離子如：Cu2+,Fe2+,Zn2+等可以促使藥物發(fā)生水解。為了防止重金屬離子對水解反響的催化作用，一些藥物中常參加金屬離子配合劑乙二胺四醋酸二納〔EDTA-2Na〕。重金屬離子來源于哪里呢？主要來源于原料，輔料容器、溶劑中且它們是以微量雜質的形式存在于藥物當中。.二、藥物的自動氧化反響1、藥物的自動氧化過程藥物的自動氧化過程是指藥物在存儲過程中與到空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈式反響第一步常為C-H、O-H、N-H、S-H鍵的斷裂，斷裂分為均裂自動氧化和異裂自動氧化兩種，一般認為C-H鍵是發(fā)生均裂反響，而O-H、N-H、S-H、鍵常發(fā)生異裂自動氧化生成H+、O2-、N3-、S2-等離子。2、具有自動氧化反響的官能團類型〔約6類〕1>碳碳雙鍵.二、藥物的自動氧化反響如亞油酸〔含不飽和鍵〕CH3(CH)24CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH2>酚羥基藥物結構中含有酚羥基的數(shù)目越多，越易被氧化，在堿性條件下更易被氧化，氧化產(chǎn)物多為有色醌類化合物。.二、藥物的自動氧化反響3>芳伯氨基〔R=NH2〕含芳伯氨基結構的藥物易被氧化成有色的醌類化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常見含芳伯氨基的藥物有鹽酸普魯卡因。4>巰基〔-SH〕脂肪或芳香巰醇基都具有復原性，由于硫原子電負性小于氧，易給出電子，故巰羥基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。常見含巰基結構的藥物有：二巰丙醇、二巰基丁二鈉二巰基丙磺酸鈉等。.二、藥物的自動氧化反響

5>含吡啶雜環(huán)結構的藥物含吡啶雜環(huán)結構的藥物遇光即發(fā)生氧化變色

其原因是由于光能使氧分子由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)成為活性氧，促進自由基的形成完成藥物的自動氧化。.

6>呋喃類藥物在空氣中易水解生成成黑色聚合物.三、藥物的異構化反響

異構化主要指的是立體化學構型不同的異構現(xiàn)象。異構化分為光學異構話和幾何異構兩種，光學異構化又可分為外消旋化和差響異構化。光學異構化多指手性藥物中的R，S構型的轉化，光學異構化對藥物的療效有很大的影響，主要發(fā)生在藥物的溶液中。固體藥物吸濕后加之其他因素的影響也可發(fā)生光學異構化。.幾何異構化的例子：如:維生素A在長期儲存時即可發(fā)生順反異構化，生成4-順式異構體(1)和6-順式異構體(2)。改變了維生素A的全反式構型，使其藥理活性下降。維生素A(1)(2).四、二氧化碳對藥物質量的影響CO2在空氣中約占0.03%，其在水中有一定的溶解度，與水作用形成H2CO3，H2CO3又會電離為H+、HCO3-、CO32-等離子，這些離子都會直接影響藥物的穩(wěn)定性。CO2的影響作用包括有四點：1、改變藥物的酸堿度；.

2、促使藥物分解變質；3、導致藥物產(chǎn)生沉淀：CO2導致藥物水溶液發(fā)生沉淀的原因有兩種：①CO2可以降低溶液的PH值，使一些酸性低于碳酸的弱酸性強堿鹽析出游離的難溶弱酸②CO2可溶于含水液體藥物中與某些金屬離子結合成難溶的碳酸鹽。如：葡萄糖酸鈣口服液，長期放置會發(fā)生沉淀或渾濁。

.第二節(jié)藥物的生物轉化藥物進入人體后，在多種酶的催化下會發(fā)生生物轉化反響使藥物原有的結構發(fā)生變化，導致藥理作用發(fā)生改變，多數(shù)情況是藥物的療效減低、喪失或產(chǎn)生毒性。藥物在體內(nèi)發(fā)生的生物轉化反響有氧化、水解及與體內(nèi)內(nèi)源性物質的結合等。這些反響決定著藥物在體內(nèi)的代謝和排泄，也控制著藥物在體內(nèi)的血藥濃度和作用。.一、生物轉化與藥物活性

藥物經(jīng)生物轉化后，其理化性質和活性多會發(fā)生改變。一般有五種情況：1、由活性藥物轉化成無活性藥物。2、由無活性藥物轉化成仍有活性的代謝物。如：保泰松在體內(nèi)轉化成羥基保泰松，后者的藥理作用不如保泰松強，但毒副作用比保泰松小。.4、有無毒性或毒性小的藥物轉化成毒性代謝物。如：利尿藥呋塞米在體內(nèi)氧化后在原結構呋喃環(huán)上形成了環(huán)氧化物

ⅠⅡⅡ、可參與肝臟蛋白結合導致肝壞死.5、經(jīng)生物轉化改變藥物的藥理作用如精神類藥物異煙酰異丙肼

異煙酰異丙肼異煙酰異煙肼失去前者原有的療效而具有抗結核作用。經(jīng)體內(nèi)轉化脫去異丙基.二、生物轉化的類型雖然藥物的種類很多，化學結構各異，但藥物在體內(nèi)的生物轉化類型以氧化、復原、水解及與內(nèi)源性物質結合反響最為常見。藥物在體內(nèi)發(fā)生氧化復原、水解反響的實質是在藥物分子中引入某些極性基因〔如OH、—NH2、—SH、COOH等〕或將藥物分子中潛在的這些基因暴露出來，使得藥物的極性增加，易于排泄，也可以使藥物的療效發(fā)生改變。.〔一〕氧化反響氧化反響在藥物的生物轉化過中占有重要的地位。很多脂容性藥物通過酶的作用，經(jīng)氧化反響增加水溶性后利于排泄。氧化反響中包括有1、芳環(huán)的氧化2、烯烴的氧化3、脂肪烴和脂環(huán)烴的氧化4、碳-雜原子的氧化5、胺類的氧化6、醇、醛的氧化.〔二〕復原反響雖然氧化反響是藥物轉化的主要途徑，但復原反響對生物轉化也相當重要。復原產(chǎn)物有利于進一步的生物轉化，有的還具有藥理作用或毒性。復原反響包括：1、羰基化合物的復原2、硝基化合物和偶氮化合物的