左亞葉酸注射液-臨床用藥解讀

左亞葉酸注射液目錄CONTENTS1藥品基本信息2安全性3有效性4創(chuàng)新性5公平性藥品基本信息參照藥品建議：亞葉酸鈣注射劑參照品選擇理由：1.兩者適應(yīng)癥一致2.第一版國家醫(yī)保目錄(2000年版)就已收錄亞葉酸鈣注射劑3.同適應(yīng)癥中，亞葉酸鈣是臨床應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤治療用增效劑和解毒藥，其市場份額最高14.2023中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO結(jié)直腸癌診療指南:FOLFOX、FOLFIRI經(jīng)典方案推薦一線用藥[1]米內(nèi)網(wǎng)通用名左亞葉酸注射液注冊規(guī)格1ml：50mg適應(yīng)癥1.使用高劑量甲氨蝶呤后的解救；2.減少由葉酸拮抗劑過量或甲氨蝶呤消除下降引起的毒性；3.與5-氟尿嘧啶聯(lián)用,治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌用法用量用法用量：1.重要用藥信息本品只能用于靜脈給藥，嚴禁鞘內(nèi)給藥。左亞葉酸的等效劑量為亞葉酸的1/2。2.與5-氟尿嘧啶聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的推薦劑量一周方案:

100-250mg/m2左亞葉酸；兩周方案:100mg/m2左亞葉酸連續(xù)2天給藥，在每2周的第1天和第2天進行；一月方案:100-250mg/m2左亞葉酸，連續(xù)5天。3.甲氨蝶呤解毒劑量：7.5mg/次——50mg/m2/次中國獲批時間2022年4月27日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況有（本品為注射液，獨家劑型；僅本品通過了一致性評價）全球首次上市時間及國家/地區(qū)2008年3月，英國是否為OTC藥品否藥品基本信息[1]世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC):2020年全球最新癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)[2]國家癌癥發(fā)布中心：2022年全國癌癥報告左亞葉酸注射液可降低亞葉酸鈣注射劑的副作用（溶解度低、易產(chǎn)生沉淀、增效時間短、毒性易蓄積、腎臟代謝負擔(dān)重），更安全、更易用。左亞葉酸注射劑去除無效成分“右旋體”，僅需一半的劑量即可達到亞葉酸相同甚至更好的療效，更高效。臨床未滿足的需求在中國，結(jié)直腸癌：大陸地區(qū)發(fā)病率65/10萬，每年新增患者56萬人，每年新增死亡病例29萬人1

成人和兒童白血?。捍箨懙貐^(qū)發(fā)病率為4/10萬，每年新增死亡病例6萬人2嚴重威脅我國國民身體健康疾病的基本情況臨床用藥亟需新一代左亞葉酸注射液優(yōu)化目錄結(jié)構(gòu)安全性國內(nèi)外文獻及說明書收載的安全性信息與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品安全性方面的主要優(yōu)勢國內(nèi)外文獻報道左亞葉酸毒性輕微，安全性較高，有較好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)較低；各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警告、黑框警告、撤市信息。針對所有適應(yīng)癥：罕見或非常罕見針對5-FU聯(lián)合用藥：安全性取決于5-FU的使用方案左亞葉酸的安全性高于亞葉酸鈣去除無效成分“右旋體”,用藥劑量減半,降低用藥風(fēng)險去除依靠腎臟排泄的“右旋體”，增加在使用“大劑量甲氨蝶呤”沖擊療法中兒童白血病患者的安全性去除“鈣離子”,無CaCO3結(jié)晶沉淀,不容易堵塞輸液管01申請上市技術(shù)審評報告02與對照藥品的療效優(yōu)勢臨床試驗和真實世界中：僅需一半的劑量即可達到亞葉酸相同甚至更好的療效。有效性1.說明書顯示：有效降低并抵消葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤）在成人和兒童用藥治療中的毒性作用;與5-氟尿嘧啶聯(lián)合進行細胞毒性治療有效。2.關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果：通過左亞葉酸和5-甲基四氫葉酸左旋體的藥代動力學(xué)參數(shù)評估受試制劑和兩個參比制劑的生物等效。3..臨床與統(tǒng)計評價：建議接受本品50mg規(guī)格分別以國內(nèi)上市產(chǎn)品注射用左亞葉酸鈣和注射用亞葉酸鈉為參比制劑，在空腹條件下具有生物等效性的結(jié)論一半劑量就可達到與亞葉酸相同甚至更好的療效（NCCN2023）有效性（ESMO2022）（ASCO2022）左亞葉酸被國外指南推薦為消化道腫瘤

一線化療FOLFOX、FOLFIRI方案藥品FOLFOX方案中左亞葉酸目前是一線化療用藥，

亞葉酸鈣是二線化療用藥2FOLFIRI、FOLFOXIRI方案左亞葉酸是一線用藥.6國外權(quán)威指南一致推薦歐美多篇文獻證據(jù)表明國際臨床應(yīng)用已趨向于用“左亞葉酸”替代“亞葉酸鈣”納入一線化療方案有效性大量循證證據(jù)支持用“左亞葉酸”替代“亞葉酸鈣”證明左亞葉酸可以安全地與5-FU混合輸注給藥，且不產(chǎn)生結(jié)晶，亞葉酸鈣具有更有利的療效和毒性特征，為結(jié)直腸癌患者提供重要的治療選擇。源引：BachArdalanTherAdvMedOncol2020,Vol.12:1–2刊物《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》影響因子:8.16857例結(jié)直腸癌患者分2組左亞葉酸組的趨勢良好;左亞葉酸組的中位總生存（mOS）明顯更長于亞葉酸鈣組（22.9個月vs11.9個月，p=0.02）源引：ActaGastro-EnterologicaBelgica,Vol.LXXV,January-March2012刊物《Originalarticle》影響因子：11.807法國26家醫(yī)院患者133名接受FOLFIRI(包含左亞葉酸

200mg/m2）結(jié)果：

6個月總生存率為53%以上源引：LancetOncol2023;24:297–306刊物

柳葉刀·腫瘤學(xué)《TheLancetOncology》影響因子:54.43376例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，中位年齡為65歲。包含左亞葉酸（1-2天100毫克/m2）超過20%的患者存活超過75個月；源引：PierpaoloCorrealeClinCancerRes.2012Feb1;18(3):850-7.刊物《ClinicalCancerResearch》影響因子:13.801共納入64例患者，接受改良FOLFOXIRI方案（包含左亞葉酸200mg/m2）結(jié)果：ORR為75.8%，中位無進展生存期12.1個月，中位總生存期（OS）為30.2個月。源引：/10.1016/j.esmoop.2022.100512ESMO官方期刊《ASMOOPEN》影響因子:6.883創(chuàng)新性主要創(chuàng)新點創(chuàng)新帶來的優(yōu)勢歐美國家已將左亞葉酸納入FOLFOX、FOLFIRI方案用藥，肯定其有效性和安全性左亞葉酸去掉無效成分，僅需一半的劑量即可達到亞葉酸相同甚至更好的療效用藥劑量減半，降低了用藥風(fēng)險，提高了治療指數(shù)減輕腎臟代謝負擔(dān)，增加兒童白血病治療的安全性；避免了鈣制劑易引起的臨床不良反應(yīng)更安全左旋體、去除鈣離子更有效國際認可去除了原消旋體中的無效成分“右旋體”去除

了容易產(chǎn)生沉淀的“鈣離子”更易用配伍方便、臨床易管理臨床與更多藥物可配伍合理使用輸液速度不受限制，縮短治療時間獲國家發(fā)明專利

“一種左亞葉酸的晶體的制備方法”

去除右旋體、去除鈣離子，更有效、更安全公平性公共健康影響顯著本品能減輕腎臟代謝負擔(dān)，增加兒童白血病治療的安全性；藥物劑量減半可達到相同甚至更好的療效；公共健康影響顯著目錄內(nèi)目前僅有亞葉酸鈣注射劑，亟需新一代左亞葉