超聲科晉升副主任醫(yī)師職稱（產(chǎn)前診斷嵌合父源性全基因組單親二倍體胎兒病例分析專題報(bào)告）

超聲科晉升副主任醫(yī)師職稱（產(chǎn)前診斷嵌合父源性全基因組單親二倍體胎兒病例分析專題報(bào)告）1病例簡介孕婦，25歲，G3P1，因“停經(jīng)22+周，超聲及核磁共振檢測提示胎兒雙側(cè)腎上腺混合性包塊，胎盤水泡樣改變”于2020年1月16日于湖北省婦幼保健院優(yōu)生遺傳中心就診。孕婦停經(jīng)33天檢測HCG為2644mIU/ml(參考值217～7138mIU/ml)，孕酮15．63ng/ml，停經(jīng)45天復(fù)查HCG為41609mIU/ml(參考值3697～163563mIU/ml)，孕酮21．25ng/ml，超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠（胚胎存活）。妊娠15+周時(shí)超聲檢查提示胎盤增大，范圍約12．9cm×12．3cm×4．4cm，胎盤實(shí)質(zhì)內(nèi)大量水泡樣低回聲，以胎兒面為主，水泡樣病灶旁的實(shí)質(zhì)中有血流信號(hào)。妊娠20+周時(shí)復(fù)查超聲檢查提示胎兒腹圍20．2cm，位于正常值+2SD以上。胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)混合性包塊，腹腔偏左側(cè)肝臟、胃泡下方可見3．7cm×1．8cm×1．2cm稍高回聲，形態(tài)不規(guī)則，未見明顯包膜，內(nèi)可見血流信號(hào)穿行。胎盤內(nèi)可見多個(gè)大小不等，呈水泡樣的低回聲（圖1)。孕婦同時(shí)行胎兒及胎盤核磁共振檢測，核磁共振提示胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)異常信號(hào)，胎兒腹腔近中線區(qū)見軟組織信號(hào)，胎盤呈水泡樣改變。妊娠22+周于本院遺傳中心行羊膜腔穿刺術(shù)。羊水細(xì)胞核型分析提示胎兒染色體為46，XX;羊水細(xì)胞單核苷酸多態(tài)性微陣列芯片（SNP-array)提示胎兒為高比例嵌合型全基因組單親二倍體。羊水細(xì)胞DNA和胎兒父母外周血細(xì)胞DNA短核苷酸串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性（shorttandemrepeat，STＲ)分析提示胎兒70%細(xì)胞為父源性全基因組單親二倍體，30%細(xì)胞為雙親源性正常二倍體。孕婦于妊娠25+周因“不規(guī)則腹脹伴見紅一天，陰道大量流水1+h”于外院入院，2020年2月6日經(jīng)陰道分娩一活早產(chǎn)女嬰，體重1500g，外觀無明顯畸形。臍帶呈高度螺旋狀，胎盤無明顯剝離征象，為人工剝離胎盤。胎盤大體見：胎盤組織體積增大，質(zhì)脆，胎兒面絨毛膜血管迂曲、擴(kuò)張，母體面見大部分胎盤呈水泡樣改變。取部分胎盤水泡樣組織送病檢，顯微鏡下提示絨毛干血管高度擴(kuò)張，部分絨毛干顯著擴(kuò)張，滋養(yǎng)葉細(xì)胞無顯著增生，提示胎盤間葉發(fā)育不良。2討論單親二倍體（uniparentaldisomy，UPD)是指兩條相同（同二體）或同源（異二體）染色體均來源于雙親中的一方。當(dāng)UPD區(qū)域受到基因組印記調(diào)控時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致印記基因表達(dá)失衡，而表現(xiàn)出親緣特異性的癥狀。單親二倍體最極端情況是全基因組單親二倍體（genome-wideUPD，GWUPD)，即個(gè)體每一條染色體均來源于同一個(gè)親本。眾所周知，父源性GWUPD在宮內(nèi)是致命的，因?yàn)樗憩F(xiàn)為葡萄胎，常在7～17周發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)。然而，當(dāng)GWUPD呈嵌合狀態(tài)時(shí)，可能有活產(chǎn)兒的出生。嵌合全基因組單親二倍體（mosaicgenomewideUPD，MGWUPD)可分為嵌合母源性全基因組單親二倍體（mosaicgenome-widematernalUPD，MGWmatUPD)和嵌合父源性全基因組單親二倍體（mosaicgenome-widepaternalUPD，MGWpatUPD)。MGWUPD極為罕見，目前為止文獻(xiàn)報(bào)道的MGWUPD病例約有19例，其中16例為MGWpatUPD，3例為MGWmatUPD［1］。本例為我國首例報(bào)道的MGWpatUPD。2．1MGWpatUPD的臨床特點(diǎn)

在MGWpatUPD病例中，患者可出現(xiàn)任何父源性單親二倍體（paternaluniparentalisodisomy，patUPD)導(dǎo)致的印跡性疾病的表型。其中，最常見表型為Beckwith-Wiedemann綜合征。MGWpatUPD導(dǎo)致的Beckwith-Wiedemann綜合征表現(xiàn)為臍膨出、巨大兒、巨舌、腎上腺細(xì)胞增生、一側(cè)過度發(fā)育、羊水過多、新生兒低血糖，患者患胚胎和產(chǎn)后腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加［2－3］。本例胎兒超聲及核磁共振均提示胎兒腹圍增大，胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)混合性包塊，腹腔內(nèi)囊形包塊，該胎兒早產(chǎn)后體重1500g，遠(yuǎn)高于同齡孕周胎兒體重，提示胎兒為巨大兒。本例胎兒所有表型與文獻(xiàn)報(bào)道Beckwith-Wiedemann綜合征表型相符。MGWpatUPD可導(dǎo)致胎盤間葉發(fā)育不良（placentalmesenchymaldysplasia，PMD)。目前PMD的病因尚不明確，11p15．5區(qū)域父源性印跡基因異常表達(dá)是導(dǎo)致PMD的病因之一。PMD在產(chǎn)前超聲中表現(xiàn)為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，需與其他導(dǎo)致水泡狀胎盤疾病，如部分性葡萄胎和完全性葡萄胎與胎兒共存（completehydatidiformmolewithcoexistentfetus，CHMCF)相鑒別。部分性葡萄胎和CHMCF的βHCG水平均高于該孕齡正常范圍，而PMD的β-HCG水平位于該孕齡正常范圍之內(nèi)。部分性葡萄胎胚胎染色體為三倍體，CHMCF胎兒為正常二倍體，PMD胎兒為嵌合父源性全基因組單親二倍體。此外，彩色多普勒超聲也能幫助分辨PMD和葡萄胎妊娠。PMD由于在水泡樣病灶旁的實(shí)質(zhì)中有大量血流信號(hào)，在彩色多普勒超聲中呈“彩色玻璃”外觀，而完全性葡萄胎在水泡樣病灶旁只有少量或沒有血液流動(dòng)［4］。病理檢測是區(qū)分葡萄胎妊娠和PMD的金標(biāo)準(zhǔn)，葡萄胎妊娠絨毛間質(zhì)水腫，滋養(yǎng)葉細(xì)胞增生顯著，無擴(kuò)張的絨毛膜血管，與PMD可通過絨毛膜血管明顯增多、擴(kuò)張且不伴滋養(yǎng)細(xì)胞增生來鑒別［5］。2．2MGWpatUPD的檢測方法

MGWUPD可通過STＲ分析、SNP-array檢測、家系全外顯子（trio-WES)或家系全基因組（tiro-WGS)測序檢測出來。本例首先通過SNP-array檢測發(fā)現(xiàn)胎兒羊水細(xì)胞為嵌合全基因組單親二倍體，然后通過家系STＲ分析，最終證明胎兒70%細(xì)胞系是父源性單親二倍體，30%細(xì)胞系是雙親源性正常二倍體。但是單人SNP-array僅能發(fā)現(xiàn)單親同二體，如臨床上懷疑UPD時(shí)，建議用家系SNP-array、STＲ、甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MSMLPA)等分子生物學(xué)方法協(xié)助診斷［6］。2．3MGWpatUPD的預(yù)后

診斷為MGWpatUPD胎兒的預(yù)后取決于胎兒各組織器官中父源性單親二倍體細(xì)胞的嵌合比例，若嵌合比例較低，胎兒極容易發(fā)生早產(chǎn)（妊娠中位數(shù)為33周），產(chǎn)后嬰兒表型大部分正常；若嵌合比例較高，胎兒易出現(xiàn)以Beckwith-Wiedemann綜合征表型為主的多種父源性單親二倍體綜合征混合表型，產(chǎn)后嬰兒患糖尿病及胚系腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。對MGWpatUPD患者的定期監(jiān)測，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化，盡早進(jìn)行手術(shù)治療，提高患者生存質(zhì)量。嵌合父源性全基因組單親二倍體屬于疑難復(fù)雜罕見病例，胎兒產(chǎn)前超聲常表現(xiàn)為Beckwith-Wiedemann綜合征，胎盤產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，