藥品標(biāo)準(zhǔn)及不同劑型藥物釋放研究進(jìn)展(陶巧鳳)

藥品標(biāo)準(zhǔn)及不同劑型藥物釋放研究進(jìn)展(陶巧鳳).ppt2009年藥品監(jiān)督管理工作重點(diǎn)SFDA吳湞副局長(zhǎng)在09年全國食品藥品監(jiān)督管理工作會(huì)議上提出藥品監(jiān)管五個(gè)工作重點(diǎn)規(guī)范藥品審評(píng)提升藥品標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化藥品安全監(jiān)管加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)改革完善審批和許可制度

全面提升藥品標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)：通過幾年的努力，全面提升上市藥品標(biāo)準(zhǔn).“化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌”，“中藥標(biāo)準(zhǔn)提升、更加安全可控”。健全科學(xué)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)管理機(jī)制，建立藥品標(biāo)準(zhǔn)淘汰機(jī)制。綜合運(yùn)用再評(píng)價(jià)、再注冊(cè)等多種手段，淘汰處方、工藝和劑型不合理、存在嚴(yán)重安全隱患的品種。藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)為依照藥品管理法律法規(guī)、用以檢測(cè)藥品是否符合質(zhì)量要求的技術(shù)依據(jù)，根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)化法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，原則上需每五年再審核。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》、局（部）頒標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)分文字標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)。文字藥品標(biāo)準(zhǔn)分類（藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法討論稿第八稿）《中華人民共和國藥典》（簡(jiǎn)稱《中國藥典》）及其增補(bǔ)本；國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)[簡(jiǎn)稱局（部）頒標(biāo)準(zhǔn)]；國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）；省級(jí)中藥材（包括民族藥材）標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)與炮制規(guī)范、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）?！吨袊幍洹肥撬幤窐?biāo)準(zhǔn)的主體藥典是一個(gè)國家收錄記載藥品規(guī)格、制劑工藝、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的法典，由國家組織專門的藥典編纂委員會(huì)編寫，藥典具有法律的約束力。一般來說一個(gè)國家的藥典只收錄那些藥效確切、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定的藥物及其制劑，并對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制備要求、鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定做出具有法律效力的規(guī)定，作為藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)供應(yīng)與使用的法律依據(jù)。一個(gè)國家藥典的水平直接反映了一個(gè)國家醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展水平。國內(nèi)外藥典情況①中國藥典共出版了8版，分別是1953年版、1963年版、1977年版、1985年版，1990年版，1995年版，2000年版，2005年版。另從1985年開始，中國藥典同時(shí)發(fā)行英文版本。正在起草2010年版。②歐洲藥典（EuropeanPharmacopoeia）共出版了6版，1967年版、1980年版、1997年版、2001年版（2002年1月生效）、2004年版（2005年1月生效）、2007年版（2008年1月生效）國內(nèi)外藥典情況③美國藥典（USP,UnitedStatesPharmacopeia）共出版了32版，首版是1820年、1942年起五年再新版、1975年NF(輔料)并入出版、2002年起每年再新版。2009年5月1日?qǐng)?zhí)行USP32/NF27.④日本藥局方JapanesePharmacopoeia共出版了15版，首版是1886年(1887年7月1日生效)、現(xiàn)行15版2006年出版，正在起草16版（2011年）。藥物體外溶出或釋放片劑、膠囊劑或顆粒劑等口服制劑溶出度系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。其他劑型：脂質(zhì)體、微囊、植入制劑、氣霧劑、粘膜制劑、外用制劑(乳膏劑)的藥物釋放如何考察？與劑型特點(diǎn)或效能相關(guān)的試驗(yàn)也稱效能試驗(yàn)（PerformanceTesting）

溶出度試驗(yàn)基于USP、EP、JP三方組成的藥典討論組（PDG）對(duì)溶出度測(cè)定方法的統(tǒng)一，中國藥典2010年版擬修改為PDG統(tǒng)一的方法，并增加了第4法流池法2010fulu\rcdcdf.pdf特點(diǎn)：結(jié)果判斷分三個(gè)階段。對(duì)測(cè)定過程的影響因素細(xì)化。外用制劑乳膏、軟膏、凝膠劑等半固體的PT試驗(yàn)VerticalDiffusionCellMethod（垂直擴(kuò)散池法）D:\photo\zhaopian\P1020003.JPG

D:\photo\zhaopian\P1020004.JPG?ModifiedSemisolidHoldingCellMethodsa.Varian/VanKel-‘EnhancerCellTM’b.HansonResearch-‘OintmentCell’c.Distek-“enhancercell”d.Pharma-Test-“extractioncell”e.Sotax-“mini-cell”(usingApparatus4)已考察的制劑有氫化可的松乳膏（1%）倍他米松乳膏0.05%倍他米松軟膏0.05%倍他米松凝膠0.05%

透皮貼劑

1、Paddleoverdisk（漿碟法）–簡(jiǎn)單重現(xiàn)性好–不能滿足所有貼劑的效能試驗(yàn)2、CylinderMethod（圓筒法）3、ReciprocatingHolderMethod（往復(fù)架法）脂質(zhì)體、微囊、植入制劑這類制劑較一般劑型具有明顯的療效，但屬高風(fēng)險(xiǎn)制劑，原因：制劑組成復(fù)雜，屬靶向或長(zhǎng)效制劑用藥后一般較常規(guī)制劑難消除。質(zhì)量研究應(yīng)關(guān)注：體外釋放與體內(nèi)相關(guān)性、體內(nèi)外穩(wěn)定性、無菌保證、粒度分布、溶劑殘留及藥品命名等。體外釋放度試驗(yàn)方法遵循溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則，如儀器、介質(zhì)、取樣方式及間隔、結(jié)果判定等。質(zhì)量控制可考慮采用體外加速釋放方法建立方法與體內(nèi)有相關(guān)性。IVIV相關(guān)性（Invitro-invivocorrelation?）建立體外實(shí)驗(yàn)的具體方法。建立方法基于下列目的進(jìn)行方法設(shè)計(jì)–控制每批樣品的藥物釋放度–控制生產(chǎn)過程的變化–與標(biāo)簽說明相符–對(duì)可能難以釋放的藥物進(jìn)行評(píng)估–藥物體內(nèi)的穩(wěn)定性。因最終目的是臨床安全有效，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)有生物相關(guān)性。體外加速釋放試驗(yàn)體外加速釋放試驗(yàn)應(yīng)盡可能與體內(nèi)接近。體外加速釋放特征應(yīng)不改變體內(nèi)釋放機(jī)理。突釋制劑的初試點(diǎn)應(yīng)體現(xiàn)突釋。現(xiàn)有方法有：1、膜擴(kuò)散法2、原位擴(kuò)散法3、連續(xù)流動(dòng)方法（流池法）不同的方法得到的釋放曲線是不一致的。吸入制劑（Inhalation)的效能試驗(yàn)依據(jù)吸入制劑的分類吸入的劑量吸入制劑動(dòng)態(tài)霧粒分布分析流量的影響藥物的溶出度試驗(yàn)吸入制劑分類動(dòng)態(tài)粒度分布試驗(yàn)方法1（2）對(duì)于僅需簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)的修訂項(xiàng)目，只確定承擔(dān)修訂的單位，不進(jìn)行立項(xiàng)研究，如薄層色譜法、黏度測(cè)定法、pH值測(cè)定法、殘留溶劑測(cè)定法、不溶性微粒測(cè)定法、結(jié)晶性檢查法、質(zhì)譜法等。（3）對(duì)于方法改動(dòng)較大、需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究后修訂的附錄，進(jìn)行立項(xiàng)研究，如羥丙氧基測(cè)定法、甲氧基測(cè)定法、維生素A測(cè)定法、維生素D測(cè)定法、含量均勻度檢查法等。動(dòng)態(tài)粒度分布試驗(yàn)方法2吸入制劑效能試驗(yàn)小結(jié)1、不同類型的吸入制劑要求不同2、吸入的劑量和動(dòng)態(tài)粒度分布是吸入制劑的重要指標(biāo)。3、外壓定量吸入制劑的流量是重要指標(biāo)，多層接受器不能很理想模擬肺部吸收。4、溶出度試驗(yàn)至目前不被認(rèn)為重要指標(biāo)，有興趣可以考察。含藥黏膜制劑(mucosal)咀嚼口膠的溶出度試驗(yàn)咀嚼口膠本身不