精氨酸甲基化酶（PRMTs）和精氨酸甲基化

精氨酸甲基化酶（PRMTs）和精氨酸甲基化蛋白的翻譯后修飾是引起HYPERLINK蛋白質(zhì)組多樣性和細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵因素，蛋白的翻譯后修飾失調(diào)將會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。越來越多的研究證明精氨酸甲基化與癌癥的發(fā)展相關(guān)，精氨酸甲基化酶（PRMTs）也成了藥物靶標(biāo)的熱門研究對象。本文從PRMTs在HYPERLINK干細(xì)胞生物學(xué)、HYPERLINK表觀遺傳學(xué)、可變剪切、免疫監(jiān)控以及DNA損傷應(yīng)答等方面的作用進(jìn)行了闡述，并關(guān)注了目前治療癌癥的特異性靶標(biāo)。1癌癥生物學(xué)中精氨酸甲基化異常精氨酸甲基化由PRMTs調(diào)控，已知的PRMTs有9種（PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT6、PRMT8、CARM1、PRMT5、PRMT9、PRMT7），分別催化形成單甲基化（MMA），對稱二甲基化（SDMA）和非對稱二甲基化（ADMA）（圖1A）。近些年的研究證明了PRMTs調(diào)控了表觀介導(dǎo)的基因表達(dá)、mRNA剪接、DNA損傷應(yīng)答、HYPERLINK干細(xì)胞功能以及免疫反應(yīng)等與發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的生物學(xué)過程（圖1B）。圖1B精氨酸甲基化的生化、及臨床相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者PRMTs的表達(dá)量升高且伴隨著不良的預(yù)后，因此，PRMTs成為了癌癥藥靶研究的新熱點(diǎn)，僅三年的時(shí)間，PRMT1和PRMT5抑制劑就進(jìn)入了一期，為實(shí)體瘤和血液的治療開辟了新的道路（圖2）。2PRMTs和表觀PRMTs通過對表觀的調(diào)控影響細(xì)胞活性。PRMT1和CARM1分別催化組蛋白H4和H3的精氨酸發(fā)生非對稱二甲基化H4R3me2a和H3R17me2a，導(dǎo)致DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅲβ（TOP3B）在新的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)聚集，引起轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。研究表明PRMT1的過表達(dá)引起H4R3me2a介導(dǎo)的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），而H4R3me2a的去甲基化也是HYPERLINK白血病發(fā)病的必要因素。因此，PRMT1的靶向藥物可能通過抑制癌細(xì)胞異常表觀而發(fā)生療效。PRMT5也可以表觀調(diào)控基因的表達(dá)，根據(jù)被修飾殘基的不同而促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄。例如PRMT5催化第三位精氨酸發(fā)生對稱二甲基化H4R3me2s，可以抑制基因轉(zhuǎn)錄，而第二位精氨酸發(fā)生對稱二甲基化H4R2me2s后卻促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。3PRMTs和mRNA剪切此外，PRMT1在急性巨核細(xì)胞白血?。ˋMKL）中過表達(dá)，且患者死亡率高。PRMT9最近被報(bào)導(dǎo)在肝細(xì)胞癌中上調(diào)并且促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。二者均與可變剪切有關(guān)。4PRMTs和DNA修復(fù)及耐藥性DNA損傷修復(fù)失敗會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定而引發(fā)癌癥，細(xì)胞自身具有DNA損傷后修復(fù)的功能，磷酸化和泛素化已被證明在DNA損傷后修復(fù)中發(fā)揮作用。精氨酸甲基化也不例外，PRMT1和PRMT5缺失的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出自發(fā)的DNA損傷、檢查點(diǎn)缺陷和基因組不穩(wěn)定性。研究表明PRMT5在DNA損傷后會(huì)被動(dòng)態(tài)調(diào)控發(fā)揮修復(fù)功能。癌細(xì)胞耐受化療藥物的主要機(jī)制是通過上調(diào)關(guān)鍵的DNA修復(fù)基因?qū)崿F(xiàn)的，那么聯(lián)合使用PRMT5抑制劑和DNA損傷劑可能是治療耐藥癌癥的有效策略。實(shí)驗(yàn)證明PRMT5抑制劑聯(lián)合olaparib治療耐藥的人AML細(xì)胞，顯著降低了AML細(xì)胞的存活率。該方案在三陰HYPERLINK乳腺癌的治療中都也表現(xiàn)出療效。5PRMTs與HYPERLINK癌癥HYPERLINK干細(xì)胞癌癥（CSC）相對于大量的腫瘤細(xì)胞而言，具有更強(qiáng)的耐藥性。目前的治療通常有效地去除腫瘤組織而不能消除引發(fā)的細(xì)胞，因此，CSCs是藥物抗性、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要因素。有趣的是，精氨酸甲基化在維持干細(xì)胞特性方面的作用越來越明顯：PRMT1是維持干細(xì)胞多能性所必需的，而CARM1表觀上調(diào)了關(guān)鍵的多能基因Oct4、Sox2和Nanog，PRMT5上調(diào)了胚胎（ES）中的Nanog和Oct4基因并促進(jìn)體細(xì)胞重編程，此外PRMT7和PRMT8也具有類似的功能。最近的研究表明PRMT5在慢性髓細(xì)胞樣白血病（CML）干細(xì)胞和乳腺癌干細(xì)胞中高表達(dá)，以維持干細(xì)胞自身的增殖。在異種移植的乳腺癌模型中，PRMT5缺失導(dǎo)致乳腺癌數(shù)量的顯著減少。6PRMTs和免疫治療調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）可以抑制免疫系統(tǒng)攻擊自身抗原，浸潤了Treg的腫瘤因Treg的免疫抑制作用，使預(yù)后變差。研究表明，條件敲除PRMT5基因，可以降低Treg的免疫抑制作用，因此，開發(fā)靶向PRMT5的藥物，可能是一種有效的抑制的途徑。7PRMT抑制劑的未來從學(xué)研究中可以看出，PRMT在成年小鼠的發(fā)育和正常穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（表1），PRMT抑制劑的藥物開發(fā)會(huì)是一個(gè)好的選擇嗎？事實(shí)上，PRMT在基因?qū)用嫔锨贸蚉RMT蛋白抑制劑使用，對表型的影響是不同的。例如，條件性敲除Prmt5基因?qū)е滦∈笤煅讣?xì)胞丟失，引起致死性再生障礙性HYPERLINK貧血和骨髓衰竭，而用PRMT抑制劑處理正常人臍血CD34+造血時(shí)卻并沒有出現(xiàn)這些現(xiàn)象。表1敲除或條件敲除PRMT酶后的表型結(jié)語：盡管確認(rèn)PRMTs在癌癥生物學(xué)中的意義花費(fèi)了近50年的時(shí)間，但跟PRMT有關(guān)的重大發(fā)現(xiàn)卻是發(fā)展迅速的，精氨酸甲基化走出了賴氨酸甲基化的“陰影”進(jìn)入了研究者的視線，尤其是P