藥物合成技術(shù)

關(guān)于藥物合成技術(shù)一、什么是藥物？藥物的作用？1、凡能用于疾病的預(yù)防、治療與診斷，以及能使機(jī)體的功能發(fā)生某種變化的物質(zhì)，都稱為藥物。1、按照藥物的作用分類預(yù)防藥治療藥診斷藥保健藥二、藥物的分類？2、藥物的作用：（1）對(duì)疾病預(yù)防、治療、診斷（2）調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能及保健第2頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、按作用對(duì)象可分為醫(yī)藥農(nóng)藥獸藥3、按來(lái)源及性質(zhì)可分為化學(xué)藥物生物藥物天然藥物和中藥化學(xué)藥物：是指經(jīng)過(guò)一系列的化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得的化學(xué)物質(zhì)。生物藥物：是指包括生物制品在內(nèi)的生物體的代謝產(chǎn)物或生物體的某一組成部分，甚至是整個(gè)生物體內(nèi)用作診斷和治療疾病的醫(yī)藥品。第3頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天半合成藥物：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得。全合成藥：由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。藥品生產(chǎn)藥物制劑生產(chǎn)天然藥物原料提取微生物的發(fā)酵化學(xué)藥物原料合成半合成全合成原料藥物生產(chǎn)三、藥品生產(chǎn)的內(nèi)容？第4頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)、藥物合成技術(shù)的研究對(duì)象和內(nèi)容一、研究對(duì)象

藥物合成技術(shù)是研究藥物的合成路線、合成原理、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程及實(shí)現(xiàn)過(guò)程最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門學(xué)科。二、研究的具體內(nèi)容1、開發(fā)新藥篩選原料先導(dǎo)化合物目標(biāo)化合物最佳的有效化合物合成篩選有效化合物藥效學(xué)毒理學(xué)藥物劑型藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度化學(xué)穩(wěn)定性藥理學(xué)藥劑學(xué)具有一定生理活性、可作為結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。第5頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、改進(jìn)生產(chǎn)工藝針對(duì)問題：產(chǎn)品收率、三廢治理、經(jīng)濟(jì)效益等。3、合成方法評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)合成方法優(yōu)劣的最主要和最直接標(biāo)準(zhǔn)：反應(yīng)步數(shù)、反應(yīng)總收率生產(chǎn)上常用的評(píng)價(jià)參數(shù)：①轉(zhuǎn)化率反應(yīng)消耗A組分的量投入反應(yīng)A組分的量×100%A的轉(zhuǎn)化率=對(duì)象：已投產(chǎn)的藥物（產(chǎn)量大，應(yīng)用廣的藥品）第6頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天②收率：某種主要產(chǎn)物實(shí)際收得的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值。產(chǎn)物實(shí)際得量按某一主要原料計(jì)算的理論產(chǎn)量×100%收率=產(chǎn)物收得量折算成原料量原料投入量×100%收率=③選擇性：各種主副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比例或百分率。收率=轉(zhuǎn)化率×選擇性主反應(yīng)生成量折算成原料量反應(yīng)消耗的原料量×100%選擇性=第7頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天④總收率：各步收率的連乘積。AABABCABCDABCDEABCDEFBC

DEF總收率=(90%)5=59%收斂法：原料經(jīng)兩個(gè)或兩個(gè)以上的反應(yīng)平行進(jìn)行，分別獲得的產(chǎn)物再進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)的方法。AABABCDDEDEFBCEFABCDEF線性法：原料經(jīng)連續(xù)的幾步反應(yīng)獲得產(chǎn)物的方法?？偸章?(90%)3=73%4、安全生產(chǎn)和“三廢”防治第8頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、制藥工業(yè)的特點(diǎn)1、小批量、多品種、復(fù)配型居多、藥物更新?lián)Q代快2、新藥研究和開發(fā)投資大、周期長(zhǎng)3、高技術(shù)密度、高質(zhì)量、高利潤(rùn)4、高安全性5、環(huán)保要求第9頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）國(guó)外新藥合成研究與動(dòng)態(tài)（了解）

1988－98年的10年時(shí)間，世界市場(chǎng)上上市了460種新分子本體，平均每年開發(fā)投資的近400億美元。在近年上市的新產(chǎn)品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導(dǎo)地位。

世界合成藥物創(chuàng)新研究的動(dòng)態(tài)與趨勢(shì)如下：

四、合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展動(dòng)態(tài)第10頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、通過(guò)利用分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、電子學(xué)、波譜學(xué)、化學(xué)、基因重組、分子克隆、計(jì)算機(jī)（圖形，計(jì)算，檢索和處理技術(shù)）等技術(shù)，研究治療靶點(diǎn)的生物靶分子的結(jié)構(gòu)和功能，在此基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)現(xiàn)有某些藥物小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或設(shè)計(jì)新的藥物小分子，并研究生物靶分子與藥物小分子之間的相互作用，對(duì)這些修飾的或創(chuàng)新的藥物小分子進(jìn)行有目的篩選，從而發(fā)現(xiàn)新藥，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的研究。2、利用組合化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)新藥

化合物A1－An與化合物B1－Bn的組合反應(yīng)提供大量的分子化合物，利用高通量篩選，找出具有活性的化合物或化合物群，測(cè)定其結(jié)構(gòu)再批量合成，進(jìn)而評(píng)價(jià)其藥理活性。

優(yōu)點(diǎn)：于可以用較短的時(shí)間合成大量不同結(jié)構(gòu)的化合物，克服了過(guò)去只靠從動(dòng)植物或微生物中分離提純的天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的局限性，為發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)提供了一種快捷的方法第11頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、繼續(xù)對(duì)從動(dòng)植物或微生物中提取分離的已確知化學(xué)結(jié)構(gòu)的新化合物研究其化學(xué)合成。5、研究開發(fā)先進(jìn)的合成技術(shù)，如：聲化學(xué)合成、微波化學(xué)合成、電化學(xué)合成、固相化反應(yīng)、納米技術(shù)、沖擊波化學(xué)合成等先進(jìn)的合成技術(shù)，選擇新型催化劑，研究環(huán)境友好合成工藝技術(shù)以及新型高效分離技術(shù)，用這些新的技術(shù)改造現(xiàn)有合成藥物的生產(chǎn)工藝。3、從現(xiàn)有的含有手性碳原子的未經(jīng)拆分以外消旋體出售的藥物為出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)行消旋拆分，分別對(duì)兩種對(duì)映體的活性進(jìn)行研究，選擇最具活性的對(duì)映體，再進(jìn)行立體選擇性合成或不對(duì)稱合成或消旋拆分研究。第12頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

面對(duì)世界的激烈競(jìng)爭(zhēng)，國(guó)家已將開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，預(yù)防和臨床療效突出的新型化學(xué)合成藥物、手性小分子藥物、合成多肽藥物、核酸類藥物及糖類藥物及重大疾病防治藥物的合成研究列入中國(guó)《當(dāng)前優(yōu)先發(fā)展的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)領(lǐng)域指南》中，國(guó)家科技部于1998－12月正式批準(zhǔn)的第1批15個(gè)國(guó)家重大基礎(chǔ)性研究項(xiàng)目中就包括了“重要疾病創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化”項(xiàng)目。每個(gè)項(xiàng)目可支持3－5萬(wàn)元，可見我國(guó)對(duì)創(chuàng)新藥物研究的重視程度。

五、國(guó)內(nèi)新藥合成研究與動(dòng)態(tài)（了解）第13頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

國(guó)內(nèi)藥物合成研究狀況1、ME－TOO藥物的仿制（全合成狀態(tài)）

－－投入少、周期短、風(fēng)險(xiǎn)低、效益高

2、天然化合物有效成分的結(jié)構(gòu)修飾（半合成狀態(tài)）3、對(duì)國(guó)外專利已過(guò)期，但仍有發(fā)展前景的藥物的仿制及其合成工藝的創(chuàng)新和衍生物的設(shè)計(jì)合成（半合成狀態(tài)）4、現(xiàn)已著手活性對(duì)映體的立體選擇性合成和不對(duì)稱合成及消旋化合物的拆分第14頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.傳統(tǒng)藥物-藥物研究的第一階段用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)治療疾病物質(zhì)，40%藥物或其先導(dǎo)化合物來(lái)自于天然產(chǎn)物，最著名的例子是阿斯匹林和青霉素。六、藥物研究的四個(gè)階段2.現(xiàn)代藥物—藥物研究的第二個(gè)階段藥物（化學(xué)藥）的發(fā)展與化學(xué)理論，特別是有機(jī)化學(xué)理論的發(fā)展關(guān)系密切。1815年，Serturner從鴉片中分離得到嗎啡(morphine），直到1917年發(fā)現(xiàn)有鎮(zhèn)痛藥理活性。1817年，在法國(guó)成立第一個(gè)藥理學(xué)研究室1870年，化學(xué)理論的基礎(chǔ)已經(jīng)基本奠定。

第15頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天1865年，kekule建立了芳香化合物的結(jié)構(gòu)理論，對(duì)染料研究起了決定性的作用，同時(shí)也深刻影響了磺胺類藥物研究。1872，Ehrlich等提出化學(xué)受體（chemoreceptor）假說(shuō)，指出寄生蟲、微生物和癌細(xì)胞中的化學(xué)受體與宿主正常組織中的化學(xué)受體在結(jié)構(gòu)上可能有很大的差別。

3.微生物技術(shù)和受體學(xué)說(shuō)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的影響——藥物研究的第三個(gè)階段

1929年，F(xiàn)leming發(fā)明了青霉素，有效控制細(xì)菌性感染疾病。開發(fā)出新一代的抗生素藥物，如伊維菌素，頭孢菌素，F(xiàn)K506等。

1933年，碳酸酐酶功能的表征，一系列磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而產(chǎn)生了利尿劑、治療青光眼藥物和抗高血壓藥物。胃組胺H2的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治療胃潰瘍的特效藥的誕生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的發(fā)現(xiàn)及其作用的研究，誕生了一系列的抗心血管系統(tǒng)的藥物，如依那普利、卡托普利、賴偌普利等。第16頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

4.分子生物學(xué)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的影響—藥物研究的第四階段新藥的研究不再是純化學(xué)的事情，需要具備化學(xué)與生物學(xué)的知識(shí)，以對(duì)新化合物的作用機(jī)理進(jìn)行研究。

20世紀(jì)50年代，分子生物學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了蛋白質(zhì)藥物的發(fā)展，也促進(jìn)了小分子藥物的發(fā)展。

20世紀(jì)80年代，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，靶標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)標(biāo)定(X-衍射或NMR)，計(jì)算機(jī)科學(xué)和計(jì)算化學(xué)相結(jié)合。第17頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、藥物合成發(fā)展史（了解）1828年以前生命力學(xué)說(shuō)嚴(yán)重束縛了人類的化學(xué)創(chuàng)造力1828-1917年經(jīng)典合成時(shí)期1917-1972年合成藝術(shù)時(shí)期1972-2000科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期2000-

化學(xué)生物學(xué)時(shí)期第18頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、經(jīng)典合成時(shí)期1828年Wohler偶然使氰銨酸轉(zhuǎn)化成尿素，打破了“生命力”學(xué)說(shuō)，開創(chuàng)了人工合成新紀(jì)元。1859年Kekule建立了化學(xué)結(jié)構(gòu)理論，奠定了人工合成的理論基礎(chǔ)。1902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇，天然產(chǎn)物人工合成第一個(gè)里程碑。托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）第19頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天1917年Robinson發(fā)明了托品酮合成法

合成反應(yīng)與技術(shù)研究的突破托品三步合成法2、合成藝術(shù)時(shí)期第20頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天20世紀(jì)60年代E.J.Corey提出反合成分析，從合成的目標(biāo)分子出發(fā)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征和對(duì)合成的反應(yīng)的知識(shí)進(jìn)行邏輯分析，并利用其經(jīng)驗(yàn)和推理藝術(shù)，最后巧妙的設(shè)計(jì)出合成路線。

70-80年代，Corey完成了眾多天然產(chǎn)物（50種以上的藥劑和上百種藥物和天然產(chǎn)物）的全合成。其中包括：花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素類化合物（Corey醛）白三烯類化合物

由于其在合成上的突出貢獻(xiàn)，榮獲1990年的Nobel獎(jiǎng)。3、科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期第21頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

?？舅厥且粋€(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物，分子式是C129H223N3O54,有64個(gè)手性中心和7個(gè)骨架內(nèi)雙鍵，可能的異構(gòu)體是271。是迄今已知的最毒物質(zhì)之一。它的合成被譽(yù)為藥物有機(jī)合成的珠穆朗瑪峰。本時(shí)期完成的最復(fù)雜分子的合成：

Kishi小組的?？舅氐暮铣傻?2頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天?？舅氐慕Y(jié)構(gòu)式：第23頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

天然產(chǎn)物的合成源于生命科學(xué)和生物學(xué)，因此就很自然的和生命科學(xué)研究領(lǐng)域結(jié)合起來(lái)。

Schreiber合成免疫抑制劑FK506，506DB，F(xiàn)K1012并研究了他們的生物活性。有機(jī)合成化學(xué)家離開了原來(lái)純化學(xué)的立場(chǎng)，從事有生物活性目標(biāo)分子的合成，尤其是高生物活性和有藥用前景的分子的合成。

近期來(lái)：紫杉醇青蒿素油菜甾醇內(nèi)酯4、化學(xué)生物學(xué)時(shí)期第24頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天八、藥物合成反應(yīng)的主要特點(diǎn)（一）藥物生產(chǎn)的基本原則：1.反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率高；2.選擇性高；3.適用性強(qiáng)，應(yīng)用面廣，實(shí)用性好；4.原輔材料價(jià)廉易得、來(lái)源豐富；5.不產(chǎn)生公害，不污染環(huán)境等。第25頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物合成反應(yīng)的特點(diǎn)

1.具有較高的選擇性

⑴化學(xué)選擇性：是一種區(qū)別基團(tuán)的反應(yīng)選擇性，指反應(yīng)試劑對(duì)不同官能團(tuán)或處于不同化學(xué)環(huán)境的相同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。第26頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天⑵區(qū)域選擇性：指試劑對(duì)底物分子中兩種不同部位的進(jìn)攻，從而生成不同產(chǎn)物的情況⑶立體選擇性：是指在給定的條件下，產(chǎn)物為唯一的立體異構(gòu)體或某種占優(yōu)勢(shì)的立體異構(gòu)體為主第27頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.導(dǎo)向基的應(yīng)用

引入的基團(tuán)具有選擇性定位效應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后再將它除去，這種預(yù)先引入的控制基團(tuán)叫做導(dǎo)向基，其作用是引導(dǎo)反應(yīng)按需要有選擇性地進(jìn)行。導(dǎo)向基包括活化基、鈍化基、阻斷基、保護(hù)基等。3.所用原料、試劑種類多

各種試劑結(jié)構(gòu)特殊，選擇性強(qiáng)，種類繁多。如鹵化試劑、烴化試劑、?；噭?、氧化試劑、還原試劑等。第28頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物合成反應(yīng)的分類

碳—碳鍵形成反應(yīng)

按新鍵的形成分類：碳—鹵鍵形成反應(yīng)

碳—氮鍵形成反應(yīng)

碳—雜鍵形成反應(yīng)

親電取代反應(yīng)

親電加成反應(yīng)

按反應(yīng)機(jī)理分類：