結直腸癌治療現狀

關于結直腸癌治療現狀結直腸解剖示意圖第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌的流行病學全世界惡性腫瘤發(fā)病率第四位歐美國家直腸癌占大腸癌發(fā)病率1/3，中國的比例是50％發(fā)病與遺傳、飲食和生活習慣等因素有關40－50歲以上發(fā)病率明顯升高第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌的組織學類型

最常見的結腸癌為腺癌，腺癌占結直腸癌的90％到95％。世界衛(wèi)生組織（WHO）的結腸癌分類法見表:表3：WHO惡性結直腸癌的組織學分類類型定義腺癌腺狀上皮，管狀和/或絨毛狀黏液腺癌大于50％的腫瘤組織由黏液組織構成印戒細胞癌大于50％的腫瘤細胞含有細胞內黏液鱗狀細胞癌僅分化為鱗癌腺鱗癌腺癌加鱗癌小細胞癌和小細胞非癌相似（電鏡常見核心內分泌顆粒）未分化癌缺乏腺上皮分化特征或其它能定性的特征第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌的播散途徑局部擴散及種植轉移連續(xù)浸潤穿透腹膜/穿孔間斷性浸潤（衛(wèi)星灶）漿膜腔轉移（盆腔、腹腔）手術是局部瘤細胞溢出腸腔內種植局部復發(fā)淋巴轉移結腸上、旁中間淋巴節(jié)主淋巴節(jié)胸導管/腔靜脈血行轉移門靜脈肝轉移體循環(huán)肺轉移腔靜脈第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌的分期：結直腸癌使用眾多分期法：

Dukes’分期法，建立于1930年（三十年代早期）

TNM分期法，由美國癌癥委員會/國家抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)定義。

Astler-Coller分期法，修正的Dukes’分期法修正的Astler-Coller(MAC)分期法第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結腸和直腸壁的結構結腸和直腸壁主要由三層組成:粘膜層粘膜下層固有肌層大部分結腸外包繞著兩層:漿膜下層漿膜層LifeARTimagecopyright2002LippincottWilliams&Wilkins.Allrightsreserved.

內腔漿膜下層漿膜層固有肌層粘膜層粘膜肌層粘膜下層第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天Dukes’分期法Dukes’分期系統(tǒng)將結直腸癌分為4期（表）。Dukes’分期法仍在很多地方廣泛應用。表:Dukes’分期系統(tǒng)分期定義A期腫瘤未穿透固有肌B期腫瘤穿透固有肌層C期不管結腸壁范圍如何，有淋巴結轉移D期遠處轉移第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天TNM分期法T代表穿透結腸的程度N代表區(qū)域淋巴結的受累情況M代表是否有遠處轉移結直腸癌和其它很多腫瘤不一樣的是，T所指是穿透結腸壁的程度，而不是腫瘤的大小。第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天TNM分期法原發(fā)腫瘤（T）定義TX原發(fā)腫瘤無法評價T0原發(fā)腫瘤無證據Tis原位癌；腫瘤局限于上皮內或僅侵犯黏膜固有層T1腫瘤侵犯黏膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層T3腫瘤穿透固有肌層，達到漿膜下層或腹膜外結腸或直腸周圍組織T4腫瘤直接浸潤其它器官或結構和/或穿透臟層腹膜區(qū)域淋巴結（N）NX區(qū)域淋巴結狀況無法評價N0無區(qū)域淋巴結轉移N11－3個區(qū)域淋巴結轉移N24個或更多的區(qū)域淋巴結轉移遠處轉移(M)MX遠處轉移無法評價M0無遠處轉移M1有遠處轉移第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天主要分期系統(tǒng)的對應TNMTNM定義Dukes分期I期T1N0M0AT2N0M0II期T3N0M0BT4N0M0III期T1N1/2M0CT2N1/2M0

T3N1/2M0T4N1/2M0IV期TanyNanyM1D第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天Stage(AJCC6thEdition)5年生存(%)I=T1orT2,N093*IIa=T3,N085*IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N160?–83*IIIb=T3orT4,N142?–64*IIIc=Tx,N227?–44*Ⅳ=AnyT,AnyN，M1<10%結腸癌患者生存數據

NewAmericanJointCommitteeonCancer,6thEdition*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5

?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21

第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌的治療外科手術：外科手術是唯一的治愈手段化療放療靶向治療TNMII期以上的患者需要綜合治療第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌的有效化療藥物結直腸癌治療的經典藥物：5－FU1990年代出現的新一代化療藥物：奧沙利鉑（樂沙定）：Sanofi-aventis伊立替康（開普拓）:Pfizer卡培他濱（希羅達）：Roche5-FU的前體藥靶向治療藥物：貝伐單抗（Avastin）：Roche

西妥昔單抗（愛必妥）：Merck第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結腸癌輔助治療

NCCN指南推薦方案第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉移性結直腸癌的化療

NCCN指南推薦方案第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天直腸癌的放療直腸癌屬于放療中度敏感腫瘤NCCN2006治療指南推薦晚期直腸癌患者接受放化療聯(lián)合治療化療方案可選：FOLFOX，5FU/LV，卡培他濱，

IFL

bevacizumab放射治療野需包含腫瘤本身和周圍2-5cm的正常組織邊緣需采用用多野照射，盡量減少小腸的照射量盆腔放療劑量45-50Gy，分25-28次給予第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天泰欣生?治療結直腸癌的臨床研究

第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤95-100神經膠質瘤40-63食管癌43-89結直腸癌25-77胰腺癌30-50肝癌58.18乳腺癌14-91肺癌40-80卵巢癌35-70腎癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611.第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天加拿大：泰欣生?單藥治療晚期結直腸癌

研究單位PrincesMargaretHospital(Toronto)研究代碼YMB1000-007研究終點確定最大耐受劑量和推薦II期臨床試驗使用劑量確定安全性、耐受性、毒性和劑量限制毒性評估泰欣生?的藥代動力學活性A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-007：試驗設計泰欣生?劑量遞增4個劑量組：100、200、400、800mg每組3個可評估病例每周1次，共6周，之后每2周1次進行鞏固A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天共13例結直腸癌患者入組：12例轉移性結直腸癌1例直腸間皮瘤患者入組大多數患者之前接受過治療：外科系統(tǒng)的多藥化療方案YMB1000-007：患者情況A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天PatientDoselevelDosesReceivedBestResponseSurvival(w)1100mg4SD9223PD1034PD1246PD54+510PR446200mg6PD6479PD448400mg9SD2599SD33109SD4511800mg6PD201217SD42+YMB1000-007：療效A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO200712例患者可評估：1例PR，6例SD，中位生存期為10個月第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-007：結論在本研究中，3例晚期腫瘤患者的無疾病進展生存期延長臨床未見劑量限制性毒性，未見皮膚毒性，患者耐受性良好確定II期臨床研究劑量為泰欣生?400mgA.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天主要終點疾病控制時間：無疾病進展時間、總生存期和存活率疾病控制率：疾病穩(wěn)定，客觀有效率安全性計劃入組人數：100例加拿大YMB1000-015：

泰欣生?治療晚期結直腸癌第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:研究設計IV期結直腸癌患者伊立替康治療失敗(與BONDI研究相同)伊立替康+泰欣生400mg每周，連續(xù)12周接著每2周維持治療直至疾病進展伊立替康+泰欣生400mg每周直至疾病進展分組1分組2

不同于BOND研究;YMB研究沒有要求EGFR+ve

有效率使用RECIST標準評估毒性反應使用NCIC–CTCV3.0評估第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:治療周期–分組1W1W3W4W5W6W7…W12W13W14W15W17W2泰欣生有效率評估如果疾病控制…BOND研究中，愛必妥每周給藥，直至疾病進展第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:入組情況61人入組58人可評估16人存活45人死亡10個中心

GeneralinformationLastFUPdate:17thOctoberLastCRFpageatDataManagement:Nov3rd

Lastdatetosolvequeries:Dec5th

Databaselock:Dec31st

FinalReport:Jan31st

1ptSAEat3w2ptprotocolviolation第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:基線YMBN=61(%)BOND1-C225+IriN=218(%)曾經使用奧沙利鉑54(89)135(61.9)曾經使用貝乏單抗21(34)曾經使用其它VEGF單抗(VEGFtrap&cediranib)7(11)曾經做過抗腫瘤治療的次數*

OneTwo>23(5)30(50.8)22(37.2)41(18.8)79(36.2)98(45.0)伊立替康使用的劑量

125mg/m2/wfor4w2wrest180mg/m2q2w350mg/m2q3wOtherregimens3(4.9)48(78.6)10(16.3)033(15.1)124(56.9)57(26.1)4(1.8)*Databasedon59nimotuzumabpatients入組的病人中：100%使用過伊立替康，89%使用過奧沙利鉑，45%使用過Avastin或其他類似的VEGF單抗第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:有效率-RECISTTumorResponseYMB1000-01N=58(%)CRPRSDPDMissing

2(3.4)27(46.6)29(50)3(5.1)第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-015：生存期分析中位生存期

MedianOverallSurvival：9.3m第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-015：結果58例患者可評估：

YMB1000-015N58疾病控制率DiseaseControlRate(%)50.0MedianPFS(w)(95%CI)12(N/A)MedianOverallSurvival(m)(95%CI)9.3(5.5-inf)

在入組病人100%使用過伊立替康，89%使用過奧沙利鉑，45%使用過Avastin或其他VEGF單抗的情況下，仍取得了50%的疾病控制率（DCR），以及9.3個月的中位生存期（OS）第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:毒性反應YMBN=60*/&%MABELN=1147**/&%AnyrelatedAE脫發(fā)無力腹瀉疲乏惡心嘔吐771533137232367224128**Wilkeetal.JClinOncol.2008Oct14&NumbersofMabelareofAEsrelatedtotreatment第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:G3&4毒性反應YMBN=60*%MABELN=1147%BOND1C225+IriN=212%所有41.6NR65.1輸液反應2.4腹瀉1619.421.2中性粒細胞減少129.99.4腹痛16NRNR嘔吐42.97.1貧血122.24.7疲乏202.1NR無力45.713.9發(fā)熱NR2.4#ofevents,notofpatients第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:皮疹反應YMBN=60%MABELN=1147%BOND1C225+IriN=1147%G1&2皮疹237680G3&4皮疹13.39.4第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:低鎂血癥ComparisonwithHistoricalData第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天BONDMABELLABELELSIEYMRR(%)22.920.126.613.83.4DCR(%)55.545.255.749.650mTTP(w)1814.117.412.112mOS(95%CI)8.6(7.6-9.6)9.2(8.6-9.8)9.2(7.9-10.8)9.5(7.1-11.7)9.3(5.5-IND)與愛必妥臨床研究數據對比第