以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉

以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉一，天然產(chǎn)物介紹二，優(yōu)化策略三，天然先導化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展A藥效的優(yōu)化1官能團2構效關系3藥效基團BADMET的優(yōu)化1溶解性2細胞滲透性3化學，代謝穩(wěn)定性4降低毒性5前藥C化學可得性1解剖復雜的天然結構2減少手性中心3骨架遷越四，結論通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養(yǎng)文學情趣；以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉以天然產(chǎn)一，天然產(chǎn)物介紹二，優(yōu)化策略三，天然先導化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展A藥效的優(yōu)化

1官能團2構效關系3藥效基團BADMET的優(yōu)化

1溶解性2細胞滲透性3化學，代謝穩(wěn)定性4降低毒性5前藥C化學可得性

1解剖復雜的天然結構

2減少手性中心

3骨架遷越四，結論一，天然產(chǎn)物介紹一，天然產(chǎn)物介紹歷史上，天然產(chǎn)物在人類對抗疾病中發(fā)揮著關鍵作用同時也是早期藥物的主要來源。天然產(chǎn)物具有其他方式無法提供的分子多樣性和新穎結構；發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關性的新的天然結構，識別出新的作用機理，從而可以開拓創(chuàng)新研究領域；天然產(chǎn)物是細胞毒性化療和分子靶向治療癌癥多樣性的主要來源。黃花蒿（ArtemisiaannuaL.，)即中藥：青蒿一，天然產(chǎn)物介紹歷史上，天然產(chǎn)物在人類對抗疾病中發(fā)揮著關鍵作天然產(chǎn)物具有其他方式無法提供的分子多樣性和新穎結構；Henkel等首次調研了天然產(chǎn)物和合成物質在分子特性方面的的差異:然產(chǎn)物通常有較高的分子量，更少的氮、鹵素、硫原子，更多的氧原子和SP3雜化或者橋頭原子。天然產(chǎn)品的結構中通常還具有更多的環(huán)和手性中心天然產(chǎn)物比合成化合物一般表現(xiàn)出更高的結構多樣性和生物相關性青蒿素天然產(chǎn)物具有其他方式無法提供的分子多樣性和新穎結構；Henk發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關性的新的天然結構，識別出新的作用機理，從而可以開拓創(chuàng)新研究領域；強抗癌試劑紫杉醇（paclitaxel）（1），就是一個優(yōu)秀的例子。紫杉醇的發(fā)現(xiàn)，特別是以促進微管蛋白聚集為特點的其新穎的作用機制的發(fā)現(xiàn)，是一個里程碑,同時開創(chuàng)了抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的新紀元。發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關性的新的天然結構，識別出新的作用機理，從天然產(chǎn)物是細胞毒性化療和分子靶向治療癌癥多樣性的主要來源。隨著癌癥分子藥理學的研究進展，一大批達到特定治療效果的潛在介入點的分子靶點涌現(xiàn)出來。引人注目的，靶向聚焦方式（target-focusedapproaches）顯示，天然產(chǎn)物對這些分子機制和靶點有很大影響。正像

Cragg等人在其綜述中闡明的一樣，天然產(chǎn)物參與各種各樣的分子靶點，包括參與細胞周期，基于天然產(chǎn)物的抗癌藥物被發(fā)現(xiàn)為擁有多種作用機制的抗癌劑。這些抗癌藥物的潛在的分子靶點包括但不限于微管蛋白，拓撲異構酶I和II，組蛋白去乙酰酶抑制劑（HDACs），蛋白激酶熱休克蛋白90（Hsp90）和蛋白酶體。結論：所有這些觀察結果表明，天然產(chǎn)物仍然是抗癌藥物研發(fā)的分子和機制多樣性的重要來源。天然產(chǎn)物是細胞毒性化療和分子靶向治療癌癥多樣性的主要來源。隨二，優(yōu)化策略優(yōu)化的目的優(yōu)化的策略二，優(yōu)化策略優(yōu)化的目的雖然天然產(chǎn)物在歷史上一直是治療藥物的關鍵來源，但有時天然分子可能遭受：有效性不足；不可接受的藥代動力學特性；不受歡迎的毒性，或者可憐的實用性。這都阻礙了其直接用于治療。

在1981至2010年期間，所有的被批準被屬于新化學實體（NCEs）的小分子藥物，只有36%是合成分子，而其他所有的都來源于天然產(chǎn)物。只有一小部分是天然產(chǎn)物本身，這些藥物的絕大數(shù)，要么是天然產(chǎn)物衍生物要么是受天然產(chǎn)物的結構或藥效團引發(fā)靈感的合成分子。因此，天然產(chǎn)物經(jīng)常充當模板并且經(jīng)受結構優(yōu)化以形成臨床可用的結構。優(yōu)化的目的提高藥效；改善吸收、分布、代謝、排泄和毒性(ADMET)屬性；提高化學可得性。雖然天然產(chǎn)物在歷史上一直是治療藥物的關鍵來源，但有時天然分子優(yōu)化的策略天然先導化合物的優(yōu)化策略可以在被分成三個漸進的層次：最簡單的方法是直接對官能團的化學修飾；天然結構可以通過對官能團的置換或取代，環(huán)系的改變和電子等排取代等方式修飾，主要是靠經(jīng)驗和直覺。構效關系（SAR）的初步建立，以構效關系為指導的優(yōu)化；主要應用于有顯著生物相關性的天然先導化合物。天然產(chǎn)物的基本結構核心在這兩種方式中通常未被改變，他們主要解決藥效和ADMET問題，而很少改善天然分子的化學可得性?；谔烊荒０宓囊运幮Щ鶊F為引導的分子設計。天然產(chǎn)物的核心結構可能會顯著改變，現(xiàn)代合理藥物設計技術（例如：基于結構的設計與骨架遷越）可以加速優(yōu)化工作。從第二種方式中獲得的SAR線索，可以促進藥效基團的識別。這種方法經(jīng)常試圖解決與天然先導化合物的化學可得性有關的問題，以與產(chǎn)生新的具有知識產(chǎn)權的先導化合物。優(yōu)化的策略天然先導化合物的優(yōu)化策略可以在被分成三個漸進的層次三，天然先導化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展

A藥效的優(yōu)化1針對化學官能團的修飾2構效關系3藥效基團

BADMET的優(yōu)化1溶解性2細胞滲透性3化學，代謝穩(wěn)定性4降低毒性5前藥

C化學可得性的優(yōu)化1解剖復雜的天然結構2減少手性中心3骨架遷越三，天然先導化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展A藥效的優(yōu)化A藥效的優(yōu)化藥效的優(yōu)化是傳統(tǒng)生物活性天然產(chǎn)物的結構修飾的主要目標。正如上面提到的，藥效的優(yōu)化過程涉與三個不同層次的化學修飾。1針對化學官能團的修飾改善天然產(chǎn)物藥效的最直截了當?shù)姆绞绞峭ㄟ^對化學官能團的適當修飾?；驹瓌t是結構相似的化合物擁有相似的生物活性。實際上，早期抗癌藥被分類為抗代謝物，通常是作為模擬內源性代謝物而產(chǎn)生。A核苷酸和核苷類似物就是特別的象征：氟尿嘧啶（Fluorouracil）（2）是一種嘧啶類似物，通過電子等排性策略，尿嘧啶的氫原子被氟原子取代，不可逆的，抑制胸苷酸合成酶（

thymidylatesynthase，TS），用于癌癥治療。A藥效的優(yōu)化藥效的優(yōu)化是傳統(tǒng)生物活性天然產(chǎn)物的結構修飾的主B其他內源性物質,如葉酸和類固醇（也稱甾體）也是早期癌癥化學療法的關鍵原型。氨甲蝶呤（Methotrexate）（9），是葉酸（Folicacid）（78）類似物，抑制葉酸的代謝，是一種對抗各種癌癥有效的化療藥物。二甲睪酮（Calusterone）（10）和氟甲睪酮（fluoxymesterone）（11），是睪丸激素類似物，作為促蛋白合成甾類，用于癌癥的治療。B其他內源性物質,如葉酸和類固醇（也稱甾體）也是早期癌癥化除了內源性“天然產(chǎn)物”，外源性天然先導化合物的優(yōu)化也包括針對先導結構的官能團的各種化學修飾。額外的化學基團引入原始的天然結構，與高分子靶標產(chǎn)生附加的相互作用以提高藥效。派生和取代，使原型分子更好結合靶點的直截了當?shù)姆绞?。電子等排性是改善藥效的另一種方式。作為經(jīng)典藥物化學原則，生物電子等排性是結構優(yōu)化的首要訴求。埃博霉素B（EpothiloneB）（12），是從纖維素囊菌中分離出來的一種天然微管穩(wěn)定劑。埃博霉素與其相關化合物展現(xiàn)出與紫杉醇（paclitaxel，1）類似的作用方式,激起了廣泛的研究興趣。伊沙匹?。↖xabepilone）（13），由化合物12發(fā)展而來，通過將酯基的氧原子替換為氮原子。這一電子等排置換使化合物13比化合物12具有更好的抗酯酶性能。在體外和體內伊沙匹隆是最有效的埃博霉素，它在2007年被FDA批準用于治療體外和體內治療轉移性或局部晚期乳腺癌。此外，由于化學結構比紫杉醇簡單，埃博霉素具有更好的化學修飾與優(yōu)化潛力。至2010年，已有六種埃博霉素類化合物進入了臨床試驗，大量的臨床研究結果顯示出該類化合物有極大的藥用價值。除了內源性“天然產(chǎn)物”，外源性天然先導化合物的優(yōu)化也包括針派生天然產(chǎn)物的官能團也是常用的改善藥物功效的常用策略。西羅莫司（sirolimus）（16），也被稱為雷帕霉素（

rapamycin），一個天然的大環(huán)內酯物,作為免疫抑制劑藥物用于防止器官移植排斥。與紫杉醇的案例類似，雷帕霉素的發(fā)現(xiàn)，導致了一個新穎的作用機制的披露，mTOR抑制劑，因此開創(chuàng)了藥物發(fā)現(xiàn)的一個新時代。作為mTOR抑制劑的原型結構，雷帕霉素后來被確認為具有抗癌活性。然而，由于其水溶解度低，化學穩(wěn)定性差而阻礙了化合物16用于癌癥治療的應用。為癌癥治療提供更好的解決方案，利用結構上的羥基，研發(fā)化合物16的新類似物。派生天然產(chǎn)物的官能團也是常用的改善藥物功效的常用策略。西羅西羅莫司脂化物（Temsirolimus）（17），是化合物16的酯衍生物。是16的一個前藥,是第一個批準的用于癌癥治療的mTOR抑制劑。依維莫司（Everolimus）（18），化合物16的醚衍生物，用于晚期腎癌的免疫抑制劑和癌癥治療。相比于化合物16，18顯示出更大的溶解度和更好的藥代動力學特征,從而作為口服抗癌藥物上市。地磷莫司（Ridaforolimus）（19，原名為雷帕霉素，deforolimus），化合物16的亞膦酸鹽，作為mTOR抑制劑，是一種在2005年被批準用于治療骨肉瘤的罕見藥（orphandrug）。它是擁有良好藥代動力學屬性的，化合物16的非前藥類似物西羅莫司脂化物（Temsirolimus）（17），是化合物添加或改變天然分子的官能團，可以提高其與高分子靶標的相互作用并增加效能。發(fā)現(xiàn)和發(fā)展嘌呤衍生物與細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinase,CDK）抑制劑，闡述了這個策略的功效。植物激素，異戊烯腺嘌呤（玉米素）和其他嘌呤衍生物，6-二甲氨基嘌呤，是第一個被確認的弱CDK1抑制劑/細胞周期蛋白B(cyclinB)，這引起了廣泛提高藥效的醫(yī)藥工作。奧羅莫星（Olomoucine）（22），被認為是具有獨特選擇性的CDK抑制劑。然而，實際上其抗CDKs仍然相對較弱，最好的IC50值只有微摩爾的水平。通過在分子中加入額外的取代烷基，成功改善了藥效：(R)-核抑制劑（(R)-roscovitine）（23），被證明是強效的CDK抑制劑，目前正在臨床試驗治療各種癌癥。添加或改變天然分子的官能團，可以提高其與高分子靶標的相互作用另一個更進一步的CDK抑制劑的天然產(chǎn)物衍生物是夫拉平度（flavopiridol）（是一種黃酮類抗腫瘤藥）（24），這個半合成的黃酮來自于

羅希吐堿（rohitukine）（25），是1979年從一種印度土著植物首次分離出來的天然色原烷生物堿。對化合物25的構效研究導致了24的發(fā)現(xiàn)，24被認為是具有廣譜性的強效CDK抑制劑。通過將色原酮骨架上的一個甲基變?yōu)榇笪蛔璧泥徛缺江h(huán)，夫拉平度比母體能更好的適應CDK抑制劑的ATP結合位點（ATP-bindingsite），因此它的效能得到了顯著地增強。夫拉平度隨后成為首個進入臨床試驗的CDK抑制劑，它也是第一針對CDK的臨床藥物。另一個更進一步的CDK抑制劑的天然產(chǎn)物衍生物是夫拉平度（flK-252a，（26），是一個與十字花堿（20）相關的吲哚并咔唑結構化合物，它是從微生物來源（microbialorigin）分離得到的，是一種強效的蛋白激酶C抑制劑（proteinkinaseC，PKC

）。來他替尼（Lestaurtinib，又名CEP-701）（27），將化合物26的甲酯還原為羥甲基，是化合物26的類似物。據(jù)報道這個類似物，抑制其他激酶中的fms樣酪氨酸激酶3（FLT-3）。它被批準為治療急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）和費城陰性經(jīng)典骨髓增殖性疾病（Philadelphia-negativeclassicmyeloproliferativediseases）的罕見藥。K-252a，（26），是一個與十字花堿（20）相關的吲哚并作為具有廣泛生物活性的天然產(chǎn)物家族，黃酮類化合物引起了強烈的研究興趣。異黃酮（isoflavone）（28），是一種來源于大豆的食品和膳食補充劑的主要組成部分。苯妥帝爾（Phenoxodiol）（29），和化合物28的合成類似物，化合物28中的4氫-色滿-4-酮改為2氫-色滿（2H-苯并吡喃）。苯妥帝爾展現(xiàn)出強烈的抗腫瘤活性。盡管它的作用機制還有待闡明，化合物29已經(jīng)展開了密集的臨床研究。Triphendiol（30），是化合物29的另一個衍生物，化合物29中的色滿骨架被對甲氧基苯基和2氫-色滿組合骨架替代。Triphendiol具有優(yōu)越的抗癌活性，特別是對胰腺癌和膽管癌，在2008年被批準用于治療一些實體瘤。作為具有廣泛生物活性的天然產(chǎn)物家族，黃酮類化合物引起了強烈的隱陡頭菌素S(IlludinS)（31），是一種存在于奧爾類臍菇屬蘑菇（mushroomsofthegenusOmphalotus）中的一種倍半萜烯毒素。它屬于倍半萜烯家族的隱陡頭菌素，通常都是劇毒，因此其本身不適合臨床應用。對隱陡頭菌素的構效研究導致伊洛福芬（irofulven）（32）的發(fā)現(xiàn)，作為化合物31的衍生物，伊洛福芬擁有改善的治療指數(shù)（improvedtherapeuticindex）。伊洛福芬是一種DNA-烷化劑，擁有獨特的作用機制。它干擾DNA復制和目標惡性腫瘤細胞尤其是快速區(qū)分惡性細胞。伊洛福芬已被批準為治療腎細胞癌和卵巢癌的臨床藥物。隱陡頭菌素S(IlludinS)（31），是一種存在于煙曲霉素（Fumagillin）（33），分離自煙曲霉菌的微生物。后來標識為甲硫氨酸氨肽酶2(methionineaminopeptidase2，MetAP2)抑制劑，因此化合物33與其衍生物，被研究作為治療癌癥的血管生成抑制劑。Beloranib（34，CDK-732）和PPI-2458（35）是化合物33的半合成衍生物，替換了化合物33中的四雙鏈酸。這些化合物被設計成MetAP2抑制劑，用于癌癥臨床治療的測試。隨著對MetAP2生物相關性理解的加深，化合物34和35隨后被用于類風濕性關節(jié)炎（

rheumatoidarthritis）和肥胖癥（

obesity）的治療測試。2013年，Beloranib被批準用于普瑞德威利癥候群（Prader–Willisyndrome）的治療。煙曲霉素（Fumagillin）（33），分離自煙曲霉菌的微另一種結構優(yōu)化策略是對天然分子環(huán)系的修改，通過增加，去除，改變環(huán)結構，以便使這些分子更好的與目標大分子（targetmacromolecules）形狀互補（

shapecomplementarity）。山油柑堿（Acronycine）（36），從Sarcomelicopesimplicifolia中分離得到的吡喃生物堿，展現(xiàn)出廣譜的抗腫瘤活性。然而，由于其響應率不足和不良的毒性，化合物36用于癌癥化療的臨床治療被終止。隨后，通過在吡喃環(huán)的C1和C2位置引入兩個酯基并用額外的苯環(huán)擴展分子，化合物36的結構被修飾。制備了一系列的二酯苯并[b]（diesterbenzo[b]）山油柑堿衍生物，這些化合物比36藥效更強。在這其中，二醋酸酯化合物S23906-1（37），被認為是不管是體外還是體內都是最強效的衍生物，被用于癌癥治療的臨床研究。另一種結構優(yōu)化策略是對天然分子環(huán)系的修改，通過增加，去除，改鏈玉紅菌素B（StreptorubinB）（38）和靈菌紅素（prodigiosin）（39）是來自于細菌（bacteria）的吡咯生物堿。鏈玉紅菌素B與其衍生物后來被認為是小分子Bcl-2（B淋巴細胞瘤-2基因）抑制劑。對化合物38和39的廣泛地結構修飾，導致了作為治療慢性淋巴細胞白血病，奧巴拉克(40,GX15-070)的發(fā)現(xiàn)。相比于化合物38，38中的吡咯環(huán)被化合物40中吲哚環(huán)取代，將38中附和在吡咯環(huán)上的的環(huán)葵烷簡化為40中的兩個甲基。奧巴拉克是比化合物38更強效的Bcl-2抑制劑，結合在BH3域的疏水腔（hydrophobicpocket）。也研究了治療各種癌癥的臨床試驗，但是目前沒有此藥的進一步臨床發(fā)展。鏈玉紅菌素B（StreptorubinB）（38）和靈改變天然骨架的飽和狀態(tài)是天然先導化合物優(yōu)化的另一種化學策略。通過使骨架飽和或不飽和可以使整個分子構象發(fā)生改變。埃博霉素D(EpothiloneD)(43)，從S纖維素中分離得到的天然聚酮化合物，是埃博霉素B（12）的脫氧類似物。正如晶體結構和構象分析所揭示的，化合物43的C8-C12碳骨架采用了相似的反疊構象（

antiperiplanarconformation）。相應的，KOS-1584（9,10-二氫埃博霉素D,44），化合物43的一種高活性的反式-烯烴類似物，C9-C10為不飽和鍵，被假定為與43具有相似的活性構象。化合物44是一種臨床實驗的抗癌化合物，表現(xiàn)出改善的藥效和藥代動力學性質。改變天然骨架的飽和狀態(tài)是天然先導化合物優(yōu)化的另一種化學策略。(?)-Phenylahistin(45)，是一種從焦曲霉中分離得到的，真菌2,5-二酮哌嗪（fungal2,5-diketopiperazine），針對若干腫瘤細胞的微管蛋白結合劑（microtubulebindingagent）細胞毒素。為了優(yōu)化化合物45的生物活性，合成了并評估了多種脫氫類似物。Plinabulin(NPI-2358,46)，就是在這些工作中發(fā)現(xiàn)的。具有抗多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）腫瘤細胞系活性并進入治療非小細胞肺癌（non-small-celllungcancer，SCLC）臨床試驗。(?)-Phenylahistin(45)，是一種從焦曲霉對原型結構的多重修飾，以便對天然先導化合物的生物性能的進行微調（

finelytune）。長春花堿（Vinblastine）（47），是一種來自于長春花生物堿家族的天然藥物，是一種治療各種癌癥的抗有絲分裂的化療藥物，包括霍金淋巴瘤，非小細胞肺癌，乳腺癌，頭頸癌，睪丸癌。針對化合物47長春花堿的結構修飾產(chǎn)生了一系列具有更好藥效和更低毒性的新類似物。長春花對原型結構的多重修飾，以便對天然先導化合物的生物性能的進行微長春地辛（Vindesine）（48），是最令人印象深刻的類似物之一。與長春花堿47相比，僅在文朵靈環(huán)（vindolinering）有細微差別，甲酯被酰胺基取代，去掉了乙?；Ｈ欢?，化合物48卻具有更低的神經(jīng)毒性，并顯示與長春新堿沒有交互抗性?；衔?8被用于治療不同類型的癌癥，包括白血病，淋巴瘤，黑素瘤，乳腺癌和肺癌。長春瑞濱（Vinorelbine）（49），第一個5′-nor半合成的長春花生物堿，是化合物47的另一個重要類似物?；衔?9的結構修飾包括，將47的色氨酸部分的改造為蘆竹堿，通過變?yōu)樯僖粋€碳的環(huán)系并消除一分子水以在哌啶環(huán)上形成一個雙鍵。長春瑞濱49展現(xiàn)出更好的藥理學和藥代動力學性能。被用于治療乳腺癌和非小細胞肺癌。長春氟寧（Vinflunine）（50），一個新具有楷二氟部分的5′-nor長春花生物堿。它展現(xiàn)了優(yōu)越的體內臨床抗腫瘤活性并用于各種實體腫瘤的治療的研究。2010年，英國批準其為臨床抗腫瘤藥，目前正在積極進行臨床III期試驗，配合卡培他濱（capecitabine）用于治療局部復發(fā)（recurrent）或轉移性（metastatic）HER-2陰性乳線癌。長春地辛（Vindesine）（48），是最令人印象深刻的類阿霉素（doxorubicin）（51），屬于蒽環(huán)霉素氨基糖甙類家族。它最初是通過對鏈霉菌屬菌株的發(fā)酵和發(fā)酵的主要產(chǎn)品道諾霉素（daunorubicin）（52），一道分離出而得到。化合物51，和52的發(fā)現(xiàn)，提供了重要的抗癌化療藥物。阿霉素是一種拓撲異構酶II抑制劑廣泛用于癌癥化療。然而，阿霉素伴有抗藥性和心臟毒性，因此引起了廣泛的結構修飾。這些工作揭示出，針對化合物51阿霉素的細微結構改變，能夠引起生物效應的顯著改善，特別是抗腫瘤譜和毒性屬性方面。阿霉素（doxorubicin）（51），屬于蒽環(huán)霉素氨基糖表阿霉素（Epirubicin）（53），是化合物51的非對映異構體，僅僅是4-碳原子的手性不同。表阿霉素53比阿霉素51具有更好的治療屬性，立體化學上的輕微變化致使消除更快因此毒性更低。蒽環(huán)霉素（anthracyclines）的療效還可以改善通過增加分子親油性,從而促進細胞吞噬。吡柔比星（Pirarubicin）（54），是化合物51的4-氧吡喃衍生物，與母體51一樣都是與拓撲異構酶II相互作用，但具有更小的心臟毒性，同時對51具有抗藥性的細胞系也有活性。表阿霉素（Epirubicin）（53），是化合物51的非對針對天然分子的官能團的衍生，也能引起作用機制的改變。

對天然木酚素足葉草毒素（lignanpodophyllotoxin）（57）的結構修飾，就是一個很好地例子。足葉草毒素最初是作為抑制有絲分裂紡錘體（

mitoticspindle）的組裝（assembly）的細胞毒素（cytotoxicagent）而被發(fā)現(xiàn)的。盡管與化合物57相比有著不可接受的副作用尤其是腸胃毒性，阻礙了它的作為癌癥治療的臨床使用，針對這一天然化合物的大量結構修飾工作，最終導致了依托泊苷（etoposide）（58）和替你博甘（teniposide）（59）的發(fā)現(xiàn)，有趣的是,而不是抑制微管的組裝，58和59而是通過拓撲異構酶II發(fā)揮他們的細胞毒性，誘導DNA斷裂。

針對天然分子的官能團的衍生，也能引起作用機制的改變。對天然天然分子的結構修改也能引起新的治療應用。天然生成的木酚素(lignan)內消旋-去甲二氫愈創(chuàng)木酸（meso-nordihydroguaiareticacid）（63）和其他去甲二氫愈創(chuàng)木酸（nordihydroguaiareticacid，NDGA）衍生物最初是作為針對各種病毒性感染（viralinfections）都有效的轉錄霉抑制劑（transcriptioninhibitors）而被研究的。然而，一個NDGA衍生物，terameprocol（64），出乎意料地發(fā)現(xiàn)是一個新穎的位點專一的（

site-specific）影響細胞周期（cellcycle）的轉錄抑制劑，從而表現(xiàn)出體內抗腫瘤的活性。Terameprocol被應用于癌癥臨床治療的研究。天然分子的結構修改也能引起新的治療應用。

1針對化學官能團的修飾小結：天然結構可以通過對官能團的置換或取代，環(huán)系的改變和電子等排取代等方式修飾，主要是靠經(jīng)驗和直覺?；窘Y構核心通常未被改變。針對內源性天然產(chǎn)物的官能團修飾主要利用，電子等排性策略外源性天然先導化合物的優(yōu)化也包括針對先導結構的官能團的各種化學修飾。作為經(jīng)典藥物化學原則，生物電子等排性是結構優(yōu)化的首要訴求；派生天然產(chǎn)物的官能團也是常用的改善藥物功效的常用策略；額外的化學基團可以引入原始的天然結構，與高分子靶標產(chǎn)生附加的相互作用以提高藥效：添加或改變天然分子的官能團，可以提高其與高分子靶標的相互作用并增加效能；天然分子環(huán)系的修改，通過增加，去除，改變環(huán)結構，以便使這些分子更好的與目標大分子形狀互補；改變天然骨架的飽和狀態(tài)是天然先導化合物優(yōu)化的另一種化學策略；對原型結構的多重修飾，以便對天然先導化合物的生物性能的進行微調。針對天然分子官能團的衍生，也能引起作用機制的改變和新的治療應用。1針對化學官能團的修飾小結：對許多具有新穎結構和獨特作用機制的天然產(chǎn)物，原型分子將受到廣泛的結構修飾，基于這些結果數(shù)據(jù)確切的SAR函數(shù)將會被建立起來，而SAR將引導天然結構的進一步優(yōu)化。2以構效關系為導向的優(yōu)化

以微管為靶點（microtubule-targeting）的天然產(chǎn)物，作為最能說明問題的例子，紫杉醇（paclitaxel，1），埃博霉素（epothilones），海兔毒素（

dolastatins）等將會被簡短的討論，來強調SAR研究對結構優(yōu)化的重要性。對許多具有新穎結構和獨特作用機制的天然產(chǎn)物，原型分子將受到廣如前所述,紫杉醇（1）的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗癌藥物研究的一個新紀元。其獨特的作用機制的識別，不僅刺激了廣泛的結構修改和關于這一原型分子的SAR研究，也促進了尋找新的微管結合劑。盡管紫杉醇具有高藥效，但仍遭受著可憐的溶解性和高毒性，因此許多紫杉醇類似物被合成出來以克服這些缺陷，因此SAR被徹底的研究透了。作為抗腫瘤活性，主要結構部件是必須的，包括二萜紫杉烷的核心，C13位的苯基異絲氨酸側鏈，3’位的氮-酰基側鏈，包含C4，C5，C20位的氧雜環(huán)丁烷。針對紫杉烷核心和C13側鏈官能團的結構修飾，測試其對抗癌活性的影響，圖1總結了關鍵的細胞毒性的紫杉烷類的SAR相關性，基于這些SAR線索，開發(fā)了幾個具有改進治療屬性的新紫杉醇類似物。如前所述,紫杉醇（1）的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗癌藥物研究的一個新紀元圖1.紫杉烷類似物重要SAR總結圖1.紫杉烷類似物重要SAR總結多西紫杉醇（Docetaxel）（65），是1的類似物，用于治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和非小細胞肺癌（non-SCLCs）。在結構上，65與1只在C10和C’3位有所不同。這一結構修飾，增加了65的水溶性?？ò退悾–abazitaxel）（66），是一個半合成的二甲氧基的65衍生物。將C7和C10的羥基修飾為二甲氧基可能改善P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的親和力,因此，克服了65的抗藥性問題。2010年，卡巴他賽66被批準作為治療激素抗拒性前列腺癌藥物。多西紫杉醇（Docetaxel）（65），是1的類似物，用于埃博霉素是來自細菌的大環(huán)內脂聚酮化合物(polyketidemacrolactones)，他們代表了另一個重要由微管穩(wěn)定（microtubule-stabilizing）抗癌劑衍生的天然產(chǎn)物家族。盡管與紫杉醇共享相同的結合位點并表現(xiàn)出類似的生物效應，但是在早期實驗中，埃博霉素顯示出比紫杉醇更佳的藥效，更溫和的副作用。針對這一化學家族大量的結構修飾揭露出部分構效關系（圖.2）?；旧?16-元的大環(huán)和七個手性中心的配置對于保持生物活性至關重要。然而，變更、添加和減少埃博霉素B（12）原型分子的各種功能可以更容易做到(圖2)。以這一SAR為指引，研發(fā)了幾個新的埃博霉素類似物用于治療使用或者臨床試驗。圖2埃博霉素衍生物重要SAR總結埃博霉素是來自細菌的大環(huán)內脂聚酮化合物(polyketide正如埃博霉素D（43），所具有有效的微管穩(wěn)定和強效的抗惡性腫瘤增生活性而證明的，埃博霉素的C12-C13的環(huán)氧部分對生物活性而言不是絕對必須的，可以變?yōu)殡p鍵。進一步整合C9與C10或者C10與C11之間的反式雙鍵也可以提高抗腫瘤活性。KOS-1584(44)是43的(E)-9,10-脫氫衍生物。KOS-1584在體內顯示出改善的藥效，在做臨床測試。伊沙匹?。?3），利用電子等排將12的內酯部分取代為內酰胺（lactam）獲得。這一結構修飾顯著地降低了細胞毒性和微管穩(wěn)定活性，同時提高了抗酯酶裂解和擴大治療窗口。2007年伊沙匹?。?3）批準為用于治療乳腺癌。這一SAR特色也導致了C26氟取代的衍生物，弗迪隆，（fludelone）(67)的發(fā)現(xiàn)，67證明在體內有強效的抗腫瘤活性。伊沙匹?。?3），利用電子等排將12的內酯部分取代為內酰胺（進一步改善藥效，另一個埃博霉素同系物，異-弗迪隆（iso-fludelone）（68），將67中的噻唑部分替代為異惡唑。同其他埃博霉素相比，68，顯示優(yōu)異的生物穩(wěn)定性，水溶性和藥效。這一新衍生物對晚期實體腫瘤患者已經(jīng)進入臨床I期研究。將埃博霉素B,（12）噻唑環(huán)C20位的甲基改為小的或者中等的取代基通常是可耐受的。根據(jù)構效關系觀察，研發(fā)了兩個新的衍生物BMS-310705(69)andABJ879(70)用于臨床治療。BMS-310705(69)在埃博霉素B(12)的C21包含一個氨基，從而增加了埃博霉素B(12)化學穩(wěn)定性和水溶性。ABJ879(70),是埃博霉素B(12)的C20位去甲基的甲硫基衍生物，是比埃博霉素B(12)更強的抗人腫瘤細胞株。埃博霉素B(12)的C15位側鏈和C6位的甲基也可以被修飾，以改善多耐藥性和抗腫瘤功效。沙戈匹?。⊿agopilone，71，ZK-EPO）是埃博霉素B(12)的親脂性衍生物，將埃博霉素B(12)的噻唑環(huán)改為苯并噻唑環(huán)，C6位的甲基改為丙烯基。這一化合物不僅顯示顯著的抗腫瘤活性和功效，而且與其他埃博霉素顯著不同的是，它能穿過血腦屏障且對外排機制缺乏認識。來自臨床前和臨床一期的七個埃博霉素衍生物的對比數(shù)據(jù)已經(jīng)報道出來了。目前，埃博霉素B(12)，異-弗迪隆（68）和沙戈匹?。?1，二期），和正在進行積極的臨床試驗。進一步改善藥效，另一個埃博霉素同系物，異-弗迪?。╥so-以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉海兔毒素是一系列來自海洋生物（marineorigin）的抗腫瘤多肽。海兔毒素10（72），是這一結構家族中最有活性的化合物，對小鼠（murine）P388淋巴細胞白血病顯示出亞納摩爾級（sub-nanomolar）的抑制活性。它被認定為一個抗有絲分裂劑，與長春花生物堿（vincaalkaloid）位點結合，并進行臨床試驗。雖然由于不可接受的毒性，其臨床研究被終止，但其高體外活性和新穎的作用機制，促進了對72與與天然縮肽相關的其他結構的廣泛修改研究，海兔毒素15（73），保留抗癌活性降低毒性。72和73結構修飾的效果在圖3中簡短的總結。圖3海兔毒素衍生物重要SAR總結海兔毒素是一系列來自海洋生物（marineorigin）的Soblidotin（74），是海兔毒素10（72）的去掉了噻唑環(huán)的衍生物。Cematodin(75)和synthadotin(76)是73的合成衍生物。這倆化合物中將化合物73中的獨特的，2-羥基異戊酸-杜冷吡咯烷酮（Hiva–Dpy2）-終端部分，分別修改為芐胺和叔丁胺。衍生物74-76表現(xiàn)出強大的抗有絲分裂和顯著抗惡性腫瘤增生（antiproliferative

）活性，和臨床抗腫瘤效果。他們用于治療各種癌癥的臨床研究，但未能作為抗癌化藥上市。Soblidotin（74），是海兔毒素10（72）的然而，另一海兔毒素10，（72）的衍生物，單甲基化阿里他汀E（monomethylauristatinE，MMAE,77）,化學偶聯(lián)到嵌合的anti-CD30抗體產(chǎn)生了用于治療復發(fā)性霍金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤的抗體偶聯(lián)藥物：brentuximabvedotin。長尾背肛海兔然而，另一海兔毒素10，（72）的衍生物，單甲基化阿里他汀2以構效關系為導向的優(yōu)化小結：主要應用于有顯著生物相關性的天然先導化合物。原型分子將受到廣泛的結構修飾，基于這些結果數(shù)據(jù)確切的SAR函數(shù)將會被建立起來，而SAR將引導天然結構的進一步優(yōu)化?；窘Y構核心通常未被改變。紫杉醇的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗癌藥物研究的一個新紀元。其獨特的作用機制的識別，不僅刺激了廣泛的結構修飾和關于這一原型分子的SAR研究，也促進了尋找新的微管結合劑。埃博霉素是來自細菌的大環(huán)內脂聚酮化合物，代表了另一個重要由微管穩(wěn)定抗癌劑衍生的天然產(chǎn)物家族。針對這一化學家族大量的結構修飾揭露出部分SAR。海兔毒素是一系列來自海洋生物的抗腫瘤多肽。它被認定為一個抗有絲分裂劑，與長春花生物堿位點結合。進行了廣泛的結構修改和關于這一原型分子的SAR研究。

發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關性的新天然結構，并識別出新的作用機理，開拓創(chuàng)新研究領域。2以構效關系為導向的優(yōu)化小結：3以藥效基團為導向的分子設計進一步優(yōu)化天然產(chǎn)物的策略是設計和合成，基于天然先導化合物藥效基團的擬態(tài)天然產(chǎn)品。采用這一方法，首先需要認定天然先導化合物的關鍵藥效基團的特征。然后，設計不同于先導化合物的新的支架結構，同時保留藥效基團。與前兩種策略相比，這一策略在提高結構新穎性和化學可得性方面具有顯而易見的優(yōu)越性。作用于ATP位點的激酶抑制劑，就是基于內源性物質的以藥效基團為引導的分子設計的一個很好的例子。大多數(shù)激酶抑制劑可以看做是保留藥效基團屬性的ATP模仿藥（例如，氫鍵與ATP位點的鉸鏈去形成相互作用），但是改變了基本骨架（例如疏水內核（hydrophobiccore））以期改善結構新穎性和化學可得行。將抗代謝物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)為抗癌藥，是癌癥化療領域以藥效基團為導向的分子設計的另一個例子。3以藥效基團為導向的分子設計進一步優(yōu)化天然產(chǎn)物的策略是設計葉酸（Folicacid）（78），是一種許多生理功能必不可少的內源性物質,尤其是快速分裂的細胞和組織.因此,與葉酸結構相似的抗葉酸劑,可以干擾葉酸代謝,可用于治療癌癥。氨甲葉酸（Methotrexate）（MTX，9），是葉酸類似物，作為有效的治療藥物，廣泛應用于許多實體腫瘤的治療。然而,盡管研發(fā)新的藥物輸送系統(tǒng)來改善MTX9的分配,可憐的藥物動力學和狹窄的安全裕度限制其治療應用。因此,正在積極尋求新的葉酸類似物，以作為更好的治療藥物。普拉曲沙（Pralatrexate）（79），是10-脫氮氨基喋呤的衍生物，氨甲葉酸(9)的電子等排同類物。它選擇性地抑制癌細胞專一減少1型葉酸載體一種質膜轉運體（負責細胞攝取葉酸。普拉曲沙是第一個被批準作為治療復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤（peripheralT-celllymphoma，PTCL）的藥物。葉酸（Folicacid）（78），是一種許多生理功能必不除了79之外，通過以藥效基團為導向的分子設計其他葉酸衍生物也被發(fā)現(xiàn)。其中，谷氨酸酯，78主要的藥效特征，被保留，而芳香喋啶環(huán)和對氨基苯甲酸部分被改為其他支架。雷替曲塞（Raltitrexed）（80），是一個TS抑制劑，用于癌癥治療。80與原型分子78在喋啶和苯環(huán)上都不同。相似的，培美曲塞（pemetrexed）（81），也是一個在改變了78的喋啶和苯環(huán)的葉酸衍生物。培美曲塞81，使用葉酸衍生物作為基板，抑制三種酶,即：胸苷酸合成酶（TS）,二氫葉酸還原酶（dihydrofolatereductase，DHFR）,甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶（glycinamideribonucleotideformyltransferase，GARFT）。它已經(jīng)研發(fā)為多靶點（multitargeted）的葉酸抑制劑，用于各種癌癥的治療。除了79之外，通過以藥效基團為導向的分子設計其他葉酸衍生物也以藥效基團為導向的分子設計策略也適用于內生激素的合成類似物。十四肽生長激素抑制素（

tetradecapeptide

somatostatin，SRIF14,82）是一個環(huán)肽激素調節(jié)內分泌系統(tǒng)影響神經(jīng)傳遞以與細胞增殖。82潛在的醫(yī)學應用，使它成為一個有吸引力的擬肽類藥物設計的模板。苯丙氨酸-（Phe）色氨酸-（Trp）賴氨酸（Lys）-蘇氨酸（Thr）殘基被確認是SRIF14,82的藥效基團。根據(jù)這個結論，化合物82的兩個縮短了肽鏈的衍生物，奧曲肽（octreotide）（83）和蘭瑞肽（anreotide）（84）被合成了，藥效基團要么被保留（83），要么被細微修飾（84）。奧曲肽83和蘭瑞肽84都是化合物82的長效衍生物，用于治療神經(jīng)內分泌腫瘤。以藥效基團為導向的分子設計策略也適用于內生激素的合成類似物。以天然產(chǎn)物為先導的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉HDAC（組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC）抑制劑作為抗癌藥物的發(fā)展是另一個基于天然先導化合物的以藥效基團為引導的分子設計很好的例子。曲古抑菌素A(TrichostatinA,TSA,85)，是一種鏈霉菌屬的產(chǎn)品，在體內對，對細胞增殖和分化有影響。它被確認為一種強有力的和對哺乳動物HDAC的選擇性抑制劑。TSA（85）中的異羥肟酸（hydroxamate）基團被認為是抑制HDAC的藥效特征。伏立諾他（Vorinostat）（辛二酰苯胺異羥肟酸，suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA）（86），是85的一個簡化的類似物，保留了異羥肟酸部分，而去掉了反式共軛雙鍵以與手性中心。伏立諾他86，是第一個被FDA批準的用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneousTcelllymphomaCTCL）的HDAC抑制劑。HDAC（組蛋白去乙酰化酶,histonedeacety對85或86復合著HDAC同系物的結構形式分析揭示出這些HDAC抑制劑的交互模式,并提出了一個由三部分組成的藥效團：一個與鋅結合的部分、疏水連接子和表面識別基團。（圖4）。異羥肟酸和取代芳環(huán)分別充當與鋅結合部分和表面識別基團，這對與HDAC的高親和力是至關重要的。相對的,疏水連接子對適當?shù)匕卜徘皟刹糠制鹬匾淖饔?，同時連接子的變化也可能影響抑制活動。圖4，曲古抑菌素A與SAR特征對85或86復合著HDAC同系物的結構形式分析揭示出這些HD藥效基團的識別促進了進一步的HDAC抑制劑的分子設計。一些含苯乙烯基的符合藥效結構要求的異羥肟酸已經(jīng)被成功的研發(fā)出來作為研究用藥。達西司特（Dacinostat，LAQ-824,87）和帕比司他（panobinostat，LBH-589,88），是兩個用于臨床試驗的HDAC抑制劑。在這兩個藥中，異羥肟酸部分都被保留，引入苯乙烯基并作為疏水連接子，設計了一個包含色氨酸殘基的部分作為表面識別基團。

藥效基團的識別促進了進一步的HDAC抑制劑的分子設計。一些含以藥效基團為引導的分子設計策略也包含，將不同的化學類抗癌藥物的藥效基團的雜交或合并（hybridizationormerging），以產(chǎn)生新的化學型。烏拉莫司?。║ramustine）（尿嘧啶氮芥，uracilmustard,95），是氮芥（nitrogenmustard）和尿嘧啶的（uracil）的混合結構。它是一個DNA-烷化劑，通過損傷DNA，主要由與其結構與尿嘧啶相似的癌細胞優(yōu)先攝取這一化合物。烏拉莫司汀95，是一個用于淋巴惡性腫瘤，例如，非霍金淋巴瘤的化療藥，后來被撤回。以藥效基團為引導的分子設計策略也包含，將不同的化學類抗癌藥物3以藥效基團為導向的分子設計小結：首先需要認定天然先導化合物的關鍵藥效基團的特征。然后，設計不同于先導化合物的新的支架結構，同時保留藥效基團。與前兩種策略相比，天然產(chǎn)物的核心結構可能會顯著改變，從第二種策略中獲得的SAR線索，可以促進藥效基團的識別。用以解決與天然先導化合物的化學可得性有關的問題，以與產(chǎn)生新的具有知識產(chǎn)權的先導化合物。以藥效基團為導向的分子設計可用于：基于內源性物質的作用于ATP位點的激酶抑制劑；抗代謝物；內生激素；HDAC（組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC）抑制劑。以藥效基團為引導的分子設計策略也包含，將不同的化學類抗癌藥物的藥效基團的雜交或合并（hybridizationormerging），以產(chǎn)生新的化學型。3以藥效基團為導向的分子設計小結：盡管優(yōu)化通常以改善藥效為主，改善藥代動力學性能和不可接受的毒性也逐漸被重視起來。B：ADMET性能的優(yōu)化然而，一個分子的ADME屬性，通常是與整個分子的分子特征有關。因此，調整ADME屬性的結構修飾，通常涉與改善分子的物理化學性質的化學修飾。毒性更復雜。除了結構修飾和毒性載體之外，整體分子性質,特別是親油性,也可以導致藥物積累從而影響藥物的毒性。在本節(jié)中，改善溶解度，增強細胞的滲透性，提高化學或代謝穩(wěn)定性以與減少毒性的一般方法，將以例證的形式加以討論。在藥物化學中，前藥是解決ADME和毒性問題的重要方式，將分別加以討論。盡管優(yōu)化通常以改善藥效為主，改善藥代動力學性能和不可接受的毒1改善溶解度的方法改善水溶解度最簡單的方法就是將親水基團有意地引入到天然先導化合物中。喜樹堿（camptothecin，CPT，100）類似物的研發(fā)為有效的抗癌藥物，就是該方法的一個很好的例子。是一種從喜樹皮和莖中分離得到的細胞毒性生物堿。喜樹堿CPT100，抑制DNA拓撲異構酶I。它在早期臨床試驗中表現(xiàn)出非凡的抗癌活性。然而，藥物不良反應和低溶解度是這種天然先導化合物的主要缺點，這限制了它的治療應用。喜樹堿類似物的構效關系研究表明，共軛融合（conjugatedfused

）ABCD環(huán)，內酯環(huán)E，羥基以與C20位的S構型（(S)-configuration）對于細胞毒性來說是必不可少的。而，7位，9位和10位能是可以結構修改的位點。因此，研發(fā)了幾個在這些位點引入親水片段的水溶性的喜樹堿類似物。拓撲替康（Topotecan，101）是喜樹堿的水溶性的衍生物，在C10和C7位分別引入羥基和二甲氨基甲基。拓撲替康以其鹽酸鹽的形式使用，用于治療卵巢癌、宮頸癌和小細胞肺癌。1改善溶解度的方法改善水溶解度最簡單的方法就是將親水基團有玫瑰樹堿（Ellipticine）（116）。甲基羥基玫瑰樹堿（Elliptinium）（117），是116的2-甲基-9羥基衍生物，改善了水溶性。玫瑰樹堿（Ellipticine）（116）。甲基羥基玫瑰樹靛玉紅（Indirubin）（120），是中藥當歸龍薈丸的有效成分。是從青黛中分離出來的雙吲哚的天然產(chǎn)物。然而120的溶解性差導致了口服時生物利用度低。通過在120的酰胺氮上引入一個甲基，導致了甲異靛（meisoindigo）（121）一個具有更高的抗腫瘤的活動和更好的吸收特性的衍生物的發(fā)現(xiàn)。甲異靛121上的甲基的存在，降低了可能的分子內氫鍵，增加了水溶性，而這有助于幫助改善121的藥代動力學靛玉紅（Indirubin）（120），是中藥當歸龍薈丸的有2增加細胞膜滲透性的方法

一些天然先導化合物的細胞滲透性差，可能導對高分子靶點的接觸不足，從而，未能達到細胞以與體內活性。為增加細胞滲透性，整個分子的整體親油性必須調制，通過消除極性，親水部分或者增加親脂部分。熏草菌素A（LavendustinA）（122），是一個微生物次代謝產(chǎn)物，它能有效抑制細胞提取液的表皮生長因子受體（

epidermalgrowthfactorreceptor

，EGRF）絡氨酸激酶（

tyrosinekinase），而不是完整細胞（intactcells）的。這種差異是由于

熏草菌素A，122，由多個極性基團和高表面的高極性造成的細胞滲透性差。改善122的細胞滲透性和抗增殖活性的藥物化學努力已經(jīng)開始。合成了含有局部結構的123，去掉了鄰甲酚基以降低極性，然而，123對細胞仍不活躍。對羧基進一步的酯化，以與對2,5-二羥基苯基部分進行醚化（氧甲基化），產(chǎn)生了化合物124，并顯示微摩爾級別的出抗增殖活性。2增加細胞膜滲透性的方法一些天然先導化合物的細胞滲透性差結構優(yōu)化以提高細胞滲透性也可以促進滲透穿過血-腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）。表柔比星（Berubicin）（127），是一個4’-氧芐基阿霉素（51）衍生物，本來是設計為規(guī)避抗藥性。然而，增加的芐基讓127能穿過血-腦屏障，這讓127這種化合物從其他蒽環(huán)霉素衍生物(anthracyclinederivatives)中脫穎而出，使其適用于腦部腫瘤的治療。結構優(yōu)化以提高細胞滲透性也可以促進滲透穿過血-腦屏障（blo3增加化學或代謝穩(wěn)定性方法化學或代謝穩(wěn)定性的缺失會對天然產(chǎn)物發(fā)展為治療藥物提出嚴峻挑戰(zhàn)。全反式視黃酸（維生素A酸）（all-trans-retinoicacid，ATRA，128）是一種主要用于治療急性早幼粒細胞白血病的治療藥物。然而,這個藥在室溫下是化學不穩(wěn)定的，尤其是在紫外線、空氣、氧化劑存在下。全反式視黃酸ATRA，128，充當視黃酸受體(retinoicacidreceptor，RAR)激動劑，視黃酸受體激動劑的藥效基團由疏水尾和極性端。因此，他米巴羅?。╰amibarotene）（129），通過合并四甲基四氫萘基團作為疏水尾，這一化合物是有效的和口服活性的RAR)激動劑，相比128具有顯著改善的化學穩(wěn)定性，并已成功開發(fā)作為抗白血病藥物。3增加化學或代謝穩(wěn)定性方法化學或代謝穩(wěn)定性的缺失會對天然產(chǎn)電子等排的置換也是一個改善天然先導化合物代謝穩(wěn)定性的策略，正如在3.A.1中提到的，伊沙匹?。↖xabepilone）（13），由化合物12（埃坡霉素B）發(fā)展而來，通過將酯基的氧原子替換為氮原子。這一電子等排置換使化合物13比化合物12具有更好的抗酯酶（esterases）性能，因此具有更好的代謝穩(wěn)定性，更高的藥效。這樣一個微小的變化（subtlechange），賦予了伊沙匹隆以知識產(chǎn)權（intellectualproperty，IP），也讓百時美施貴寶（Bristol-MyersSquib）也有可能將其發(fā)展為新的化學實體。電子等排的置換也是一個改善天然先導化合物代謝穩(wěn)定性的策略，正4降低毒性的方法不可接受的毒性是妨礙自然產(chǎn)品的開發(fā)為治療藥物的另一個難題。毒性一般涉與兩個來源：脫靶效應（off-targeteffects）和所謂的特殊藥物反應（idiosyncraticdrugreactions）。第一種毒性通來源，常要求結構優(yōu)化來提高化合物的特異性，這通常涉與到對原型分子的特定分子領域的結構修飾。這類問題通?？梢酝ㄟ^改善藥效的優(yōu)化工作中來解決，如在3.A節(jié)所描述的許多例子一樣。毒性的第二個來源通常涉與非特異性的負面影響由不可預知的刺激引起的內源性生物分子。這種毒性通常是由結構變化引起，有著固定的或變化的化學反應。通常采用兩個可選的方法來克服由結構變化引起的毒性。首先,毒性可以減少通過增加藥效或局部聚集，以減少藥物的暴露時間。其次，通過結構修飾可以避免毒性。4降低毒性的方法不可接受的毒性是妨礙自然產(chǎn)品的開發(fā)為治療將阿霉素(51)類似物發(fā)展作為新的，具有較低的心臟毒性的治療藥物，就是一個很好的通過減少毒性，增加局部聚集和藥效例子。如在3.A.1節(jié)所描述的那樣，吡柔比星（Pirarubicin）（54），戊柔比星（valrubicin）（55）和伊達比星（idarubicin）（56）都是51的高親脂性藥物。分子屬性的這一變化，讓化合物在細胞核上更容易聚集，因此，增加藥效降低毒性。將阿霉素(51)類似物發(fā)展作為新的，具有較低的心臟毒性的治5前藥方法前藥方式經(jīng)常被用作改善ADME性能，特別是口服生物利用度。它還可以降低不良反應，促進修飾工作，甚至改善目標藥物的味道。前體藥物的方法是將天然先導化合物發(fā)展為治療用抗癌藥物的一個重要策略。這種方法經(jīng)常用于提高口服生物利用度,改善代謝穩(wěn)定性,或促進目標傳遞?！爸苯亓水?shù)摹痹O計，就是利用無處不在的酶如酯酶或酰胺酶,而一個“巧妙的”設計涉與針對靶點的由特定酶引發(fā)的裂解反應甚至級聯(lián)酶促反應。5前藥方法前藥方式經(jīng)常被用作改善ADME性能，特別是口服生在天然產(chǎn)物領域，前藥方式最常應用的提高溶解度，提高口服生物利用度的方法。正如3.B.1、節(jié)中提到的，喜樹堿CPT，100的臨床應用受到低溶解度的阻礙。伊立替康（Irinotecan）（138）是CPT的一個水溶新性前藥，通過一個氨基甲酸酯連桿將雙哌啶功能整合在C10位上。通過主要存在于肝臟中的羧酸酯酶（

carboxylesterases）酶解（Enzymaticcleavage）C10位的側鏈，獲得1000倍活性的，更有效的拓撲異構酶I抑制劑，比138更有細胞毒性的活躍代謝物SN-38（139）。伊立替康被批準用于治療癌癥，尤其是結腸癌?！爸苯亓水?shù)摹痹O計,利用無處不在的酶如酯酶或酰胺酶,在天然產(chǎn)物領域，前藥方式最常應用的提高溶解度，提高口服生物利雷公藤甲素（Triptolide）（140），是一個從雷公藤中分離出來的環(huán)氧二萜。它展示了一種獨特的生物活性譜，在中國臨床評估，治療類風濕性關節(jié)炎和白血病。然而，水溶性差、嚴重的毒性限制了它的治療應用。昂曲托來（Omtriptolide）（(PG-490-88Na，141），14位的丁二酰雷公藤甲素鈉鹽，是一個改善水溶性的前藥，它是高度水溶性的，并在體內可以轉換成140。141進入治療實體腫瘤一期臨床，由于與140相似的細胞毒性后來被終止。Minnelide（142），140的另一水溶性前藥，將C14位的β-羥基，修飾為氧甲基磷酸二鈉鹽，主要調查是潛在的治療胰腺癌和胃腸道癌。雷公藤甲素（Triptolide）（140），是一個從雷公藤雌莫司汀磷酸鹽（Estramustinephosphate，雌莫司汀磷酸鈉鹽estramustinephosphatesodium）（150），是一個口服溶瘤細胞的藥物，用于治療晚期前列腺癌。它是雌莫司汀（estramustine）（151）的前藥，雌莫司汀磷酸鹽很容易代謝為雌莫司汀和一個密切相關的結構，雌莫司汀在體內，作為微管抑制劑發(fā)揮細胞毒性活性。雌莫司汀磷酸鹽（Estramustinephosphate“巧妙的”設計涉與針對靶點的由特定酶引發(fā)的裂解反應甚至級聯(lián)酶促反應。如前所述，5-氟尿嘧啶(5-FU,2)，是一種通過電子等排從尿嘧啶而來的抗代謝藥物。限制2應用的關鍵因素，是由于體內的二氫嘧啶脫氫酶（

dihydropyrimidinedehydrogenase，DPD）導致的快速講解和失活。為了克服2的代謝不穩(wěn)定，通過利用胸苷磷酸化酶(

thymidinephosphorylase，TP)一種在腫瘤中高度表達的酶，研發(fā)了一系列的前藥。去氧氟尿苷（Doxifluridine，5_-DFUR）（153），就是一種為此而設計的口服前藥。去氧氟尿苷153規(guī)避了腸道中二氫嘧啶脫氫酶的降解，而在腫瘤組織中由胸苷磷酸化酶轉化為5-氟尿嘧啶2?？ㄅ闼麨I（Capecitabine）（154）是合理設計的153的氨基甲酸酯衍生物，在腫瘤細胞內優(yōu)先地（preferentially）產(chǎn)生2。154通過羧基酯酶（carboxylesterases）代謝為153，并在腫瘤組織進一步酶促地轉化為2?？ㄅ嗨麨I154的腫瘤選擇性（甚至高于153，是一種治療轉移性（乳腺癌和結腸直腸癌的口服化療藥?！扒擅畹摹痹O計涉與針對靶點的由特定酶引發(fā)的裂解反應甚至級聯(lián)酶

C化學可得性的優(yōu)化除了藥效和ADMET性能，將天然產(chǎn)物研發(fā)為治療藥物的另一個瓶頸是化學可得性。許多天然產(chǎn)物，大自然只能有限的供應，這情況在環(huán)境保護的問題下只會變得更糟。另一方面，盡管全合成可以作為獲得天然產(chǎn)物的可替代方法，但由于許多天然結構的復雜性，它更可能是一個學術上的勝利而不是另一種藥物供應來源。生物合成技術可能是一個潛在的解決方案。然而，真正應用于工業(yè)規(guī)模之前，它仍然面臨著嚴峻的技術挑戰(zhàn)。值得注意的是，半合成的可再生的天然前體是解決化學可得性問題的一個實踐策略：C化學可得性的優(yōu)化除了藥效和ADMET性能，將天然產(chǎn)物研通過紫杉醇（1）的成功例子，這已經(jīng)被生動證明了：紫杉醇1可以通過紫杉針中富含的紫杉醇1的合成前體10-去乙?；涂ㄍあ?，（

10-deacetylbaccatinIII，10-DAB）的半合成大規(guī)模獲得。10-DAB另一個例子是2012年FDA批準的用于治療慢性粒細胞白血病(chronicmyeloidleukemia，CML)的蛋白質合成抑制劑，高三尖杉酯堿（omacetaxinemepesuccinate）(155)。高三尖杉酯堿155是從三尖杉屬柱冠粗榧全株中分離得到的。155作為三尖杉堿（cephalotaxine）（156）的天然酯，現(xiàn)在可以通過對156的直接酯化獲得，而作為155可再生天然前體的156可以從三尖杉屬物種的干葉子中萃取得到。通過紫杉醇（1）的成功例子，這已經(jīng)被生動證明了：紫杉醇1可以基于復雜的天然產(chǎn)物合成的簡化了的類似物，代表了一種提高天然產(chǎn)物的化學可得性的理性的方法?；瘜W上，合成天然產(chǎn)物的簡化類似物策略，包括解剖復雜的自然模板，消除冗余的手性中心，基于藥效基團的骨架遷越。1解剖復雜的自然的模板復雜的天然結構通常是有機體的進化過程中產(chǎn)生次級代謝物，并用于有機體的自衛(wèi)（self-defense），而不是作為人類的藥物。因此，有可能并不是天然分子的所有的結構特點都是生物活性所必需的，就可能存在結構冗余。并不是每種復雜的天然產(chǎn)物的合成都能像紫杉醇一樣可以走捷徑。以下兩個例子為迄今為止最復雜的天然產(chǎn)物的合成路線。這兩個天然產(chǎn)物現(xiàn)如今都作為藥物在銷售，并且都是在海洋生物中發(fā)現(xiàn)的。無論是從批判的角度去看這些反應，或者單純地從藝術的角度去欣賞，不可否認，它們都具有極為特別的魅力?；趶碗s的天然產(chǎn)物合成的簡化了的類似物，代表了一種提高天然產(chǎn)這一例子最生動的例子就是，從軟海綿素B（

halichondrinB）（158）合成抗癌藥物艾日布林（

eribulin）（157）。軟海綿素B，是在多種天然海綿物種中被發(fā)現(xiàn)的大環(huán)聚酯物，對在體外和體內對小鼠腫瘤細胞表現(xiàn)出強大的抗癌活性，80皮摩即可起效。通過分析其針對60種不同的人類腫瘤細胞系的細胞毒性數(shù)據(jù)，化合物軟