原料藥GMP指南報(bào)告

ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則17代理商、中間商、貸易商、分銷商、再包質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)方面的指導(dǎo)。本指南也有助些方面的管理是生產(chǎn)企業(yè)的內(nèi)在責(zé)任并受國(guó)本指南無(wú)意來(lái)規(guī)定注冊(cè)/申報(bào)的要求或修改藥典的要求。也不影響相關(guān)的管理機(jī)構(gòu)對(duì)原本指南包括通過(guò)化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵，天然資源的回收或通過(guò)以上方法聯(lián)“API起始物料”是一種原材料、中間體或在生產(chǎn)“API起始物料”的生產(chǎn)“API起始物料”進(jìn)入中間體的產(chǎn)生物理過(guò)程和器官、液體或組織的收集切片，混合和/或初始過(guò)程“API起始物料”進(jìn)入物理過(guò)程和植物中提取的API切片和最初“API起始物料”進(jìn)入物理過(guò)程和切片和最初物理過(guò)程和由碎片或粉狀草植物的收集和/或培養(yǎng)和物理過(guò)程和生物技術(shù)發(fā)酵/主細(xì)胞庫(kù)和工作胞庫(kù)的工作細(xì)胞庫(kù)細(xì)胞培養(yǎng)和/物理過(guò)程和傳統(tǒng)產(chǎn)生一種細(xì)胞庫(kù)的建立細(xì)胞庫(kù)的維護(hù)細(xì)胞進(jìn)入發(fā)物理過(guò)程和2質(zhì)量管理和純度要求所必要的活動(dòng)。所有與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)皆應(yīng)制度化和文2.18應(yīng)當(dāng)建立相關(guān)規(guī)程，確保責(zé)任管理部門能及時(shí)得到有關(guān)藥政部門的常規(guī)調(diào)查、嚴(yán)重2.2質(zhì)量部門的職責(zé)2.20質(zhì)量部門應(yīng)參予所有與質(zhì)量相關(guān)的事務(wù)。2制訂一套放行或拒絕原料、中間體、包裝材料、標(biāo)簽材料的規(guī)章制度。4確保重大偏差進(jìn)行了調(diào)查并已解決。2.3生產(chǎn)活動(dòng)的職責(zé)2按照已獲批準(zhǔn)的操作說(shuō)明生產(chǎn)APIs3審核所有產(chǎn)品批記錄，確保已全部完2.5產(chǎn)品質(zhì)量回顧3.10應(yīng)有足夠數(shù)量的經(jīng)過(guò)適當(dāng)教育、培訓(xùn)和/或有經(jīng)驗(yàn)資質(zhì)的人員從事和監(jiān)督中間體和3.11應(yīng)以書面形式明確所有從事中間體3.2個(gè)人衛(wèi)生3.20員工應(yīng)具有良好的衛(wèi)生和3.24傳染病患者或提標(biāo)有傷口者不得從事危及APIs質(zhì)量3.31應(yīng)保留這些顧問(wèn)的姓名、地址、資格和提供服務(wù)的類型。4廠房和設(shè)施4.1設(shè)計(jì)和建造4.13應(yīng)合理設(shè)計(jì)通過(guò)廠房和設(shè)施的人流和物流，以避免混淆和污染。干手機(jī)或一次性手巾，盥洗設(shè)施應(yīng)和生產(chǎn)區(qū)域分開但又便于到達(dá)。必要時(shí)應(yīng)提供淋浴和/或4.16一般情況下,實(shí)驗(yàn)區(qū)域/操作應(yīng)和生產(chǎn)區(qū)域分離。有些實(shí)驗(yàn)區(qū)域，尤其是用于過(guò)程控制4.21應(yīng)根據(jù)情況，提供充分的通風(fēng)、空氣過(guò)濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)在設(shè)計(jì)和建造時(shí)應(yīng)考4.22如果空氣再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)采取適宜的措施控制污染和交叉污染的危險(xiǎn)。4.24排水管應(yīng)有足夠的尺寸，并應(yīng)有氣閘或一個(gè)合適的裝置以防4.31除另有規(guī)定外，生產(chǎn)過(guò)4.32如果飲用水不能足以確保API的質(zhì)量，需4.50所有的區(qū)域皆應(yīng)有充足的照明，以便于清潔、維護(hù)和正確地操作。4.6污物和廢料4.7衛(wèi)生和維護(hù)4.70用于生產(chǎn)APIs和中間體的廠房應(yīng)5.1設(shè)計(jì)和建造5.11設(shè)備的制造應(yīng)確保其與原料、中間體5.2設(shè)備的維護(hù)和清潔5.21對(duì)于設(shè)備的清潔及其清潔后—防止已清潔的設(shè)備在使用前被污染的操作說(shuō)—在合適的情況下，確立設(shè)備使用完畢至5.24非專用設(shè)備在生產(chǎn)不同物料之間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔以防5.30用于控制、稱取、量取、監(jiān)控和檢5.31儀器設(shè)備的校驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能使用可溯源的標(biāo)準(zhǔn)5.35若重要儀器校驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在偏差,應(yīng)對(duì)其進(jìn)行調(diào)查研究，以確定自最近一次的合格校驗(yàn)5.4計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)5.40與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行5.41應(yīng)有必要的安裝和操作方面的驗(yàn)證以證明軟硬件能勝任所指5.44計(jì)算機(jī)的操作和維護(hù)應(yīng)當(dāng)有書面6.1文件系統(tǒng)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6.10所有與中間體和APIs生產(chǎn)有關(guān)的文件的起草、審生產(chǎn)的、可能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生重要影響的材料。對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程控制應(yīng)建立書面認(rèn)可標(biāo)6.2設(shè)備的清潔和使用記錄6.21當(dāng)設(shè)備專用于生產(chǎn)某一種中間體或—對(duì)原料、中間體或API標(biāo)簽、包裝材料拒絕的最終決—原材料和中間體的列表，上面所列的名稱或代碼足以明確其任何特殊的質(zhì)量屬性。—所使用的每一批原材料和中間體的用量或比例的精確清單，包括計(jì)量單位。當(dāng)用量—取樣指導(dǎo)和生產(chǎn)過(guò)程控制，以及它們的必要的接受—與檢驗(yàn)相關(guān)的所有計(jì)算過(guò)程的記錄，包括，例如計(jì)量單位、換算因子和等量因子。程應(yīng)包括包裝和貼簽在內(nèi)的有關(guān)內(nèi)容，以確定每一批次的中間體6.71在一批API放行或分發(fā)之前，應(yīng)由質(zhì)量部門人員對(duì)7.3進(jìn)廠生產(chǎn)物料的取樣和檢測(cè)性。假如生產(chǎn)者有一套評(píng)價(jià)供應(yīng)商的系統(tǒng)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可用來(lái)代替其余檢測(cè)。物料。對(duì)這些物料不作現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由，并記7.44被拒絕的物料須有標(biāo)識(shí)并8生產(chǎn)和過(guò)程控制偏差進(jìn)行調(diào)查以確定它們是否會(huì)對(duì)最終的產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在的影8.15任何偏差都須記錄并進(jìn)行解釋。任何重要的偏差8.21供進(jìn)一步生產(chǎn)用的中間體須存放在合適的條件下以確保它8.3生產(chǎn)過(guò)程中的取樣和控制8.30應(yīng)當(dāng)建立書面的規(guī)程以監(jiān)控生產(chǎn)的進(jìn)展和控制那些影響中8.40本文中“混合”的定義是指將符合相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料混合在一起以生產(chǎn)出均勻的中間體或API的過(guò)程。生產(chǎn)過(guò)程中來(lái)源于單一批次的混合（如同一批次結(jié)晶中的幾次離心的“混合”。是按照確定規(guī)程生產(chǎn)的、并且已被分別檢測(cè)是符合8.42可以接受的混合操作包括但不局限于8.44混合過(guò)程的批記錄應(yīng)當(dāng)遵循被混合的每個(gè)批8.46如果混合對(duì)穩(wěn)定性可能產(chǎn)生影響，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終的混合批進(jìn)8.47混合批號(hào)的有效期或復(fù)驗(yàn)期應(yīng)當(dāng)根9API和中間體的包裝和貼簽9.10對(duì)于包裝和標(biāo)識(shí)材料的接收、鑒別、待驗(yàn)、抽樣、檢驗(yàn)和/或測(cè)試、放行和處理等須有9.20容器應(yīng)當(dāng)對(duì)中間體或API在其運(yùn)輸和建9.3標(biāo)簽的發(fā)放和控制9.34應(yīng)控制用于打印標(biāo)簽的設(shè)備，以確保所有標(biāo)簽打印形式符合批生產(chǎn)記錄9.4包裝和貼簽操作9.40應(yīng)當(dāng)有成文的操作規(guī)程以確保包裝材料和使用的標(biāo)簽的正9.43如果中間體或API將被運(yùn)往生產(chǎn)者的管理范項(xiàng)檢查須記錄在批生產(chǎn)記錄、設(shè)備日記或其它這項(xiàng)檢查應(yīng)作為包裝操作的一部分。這些檢查的結(jié)果應(yīng)記錄在批生產(chǎn)記錄或控制記錄理的細(xì)菌總數(shù)和控制菌的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)并加以執(zhí)行。如某AP或更短的生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品以及其它的API，在前三個(gè)月內(nèi)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行每月一次的穩(wěn)定性抽樣和檢測(cè)，之后每三個(gè)月進(jìn)行一次抽樣和檢測(cè)。如果已有的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該—確定日常生產(chǎn)和生產(chǎn)過(guò)程控制過(guò)程中每一個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的差進(jìn)行評(píng)價(jià)，并得出合理的結(jié)論，其中應(yīng)包括為糾正偏差而提出的—除了操作人員失誤或與設(shè)備適應(yīng)性無(wú)關(guān)的設(shè)備故障外，未發(fā)生明顯的工藝問(wèn)題/產(chǎn)品不驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，原則上應(yīng)采用三個(gè)連續(xù)的完成批次，但有些情的生產(chǎn)，且采用相同的方法清洗，應(yīng)當(dāng)選用一種有代表性的中間體口的反應(yīng)罐或有毒物的處理、小型的復(fù)雜設(shè)備如微粉機(jī)和微型流化床而使得產(chǎn)品粘附于所有使用的試驗(yàn)方法的適用性應(yīng)當(dāng)按照真實(shí)使用狀況進(jìn)行確認(rèn)，并記錄在如果大部分批次均須進(jìn)行返工，則應(yīng)將這種返工作為其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝的一部作已被明確列入工藝規(guī)程中。此種返工方式須先行進(jìn)行仔細(xì)評(píng)16.12在協(xié)議雙方之間應(yīng)當(dāng)有一份書面的、經(jīng)批準(zhǔn)的協(xié)議或正式同意書以明確雙方的GMP接受者不得將其協(xié)議之內(nèi)的工作職責(zé)轉(zhuǎn)移至第17.代理商、中間商、貸易商、分銷商、分裝商和再貼簽商者的所有質(zhì)量和注冊(cè)信息轉(zhuǎn)告消費(fèi)者，并將來(lái)自于消費(fèi)者的相關(guān)信息反饋給生以決定是否有必要采取進(jìn)一步的措施。這種協(xié)同檢查也可以是與化合物的“傳統(tǒng)的”發(fā)酵工藝在本質(zhì)上與采用重組與非重組的生物體生產(chǎn)蛋白質(zhì)或/和多肽維生素和碳水化合物也可由基因重組技術(shù)生產(chǎn)。此類API18.12“傳統(tǒng)發(fā)酵”一詞是指用自然存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照和化學(xué)誘變）生產(chǎn)—為保護(hù)中間體或API免受污染（特別是微生物合理的設(shè)備和區(qū)域中進(jìn)行，以將污染的危險(xiǎn)減小到測(cè)規(guī)程應(yīng)具有可變性以適應(yīng)工藝進(jìn)展過(guò)程和從臨床前到臨床試驗(yàn)過(guò)程中的各種變化。一旦采用能保證API質(zhì)量的合理的生產(chǎn)工藝和控制規(guī)程。檢測(cè)結(jié)果的可接受的量化限度、范圍或其它合適的測(cè)活性藥物成份（API或原料藥）API起始物料企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。API起始物料通常具有明確的化學(xué)性質(zhì)批號(hào)BatchNumber（orL用以標(biāo)明一個(gè)批次的數(shù)字、字母和/或符號(hào)的唯一組合，從中可以確定生產(chǎn)和分銷