絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療

關(guān)于絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療乳腺癌各期的治療策略新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術(shù))姑息/挽救性治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療晚期(復發(fā)或轉(zhuǎn)移)手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CONTENT內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天歐洲指南推薦：內(nèi)分泌治療

是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選只要患者為激素敏感型，就應盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2由于化療相關(guān)的毒性，對于合適的患者應盡可能地延長內(nèi)分泌治療2化療應當留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.2011ESMO指南：除非腫瘤為臨床進展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治療是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天首部晚期乳腺癌國際專家共識指南(ABC1)內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病患者的首選，即使在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病中，除非存有對內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天中國指南推薦:原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天進展緩慢的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點原發(fā)和(或)復發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性1術(shù)后無病生存期較長的復發(fā)轉(zhuǎn)移患者1如術(shù)后2年后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或腫瘤負荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移晚期一線內(nèi)分泌治療達到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定6個月或以上的患者二線治療也應首選內(nèi)分泌治療，而非化療21.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.2.UtsumiT,etal.BreastCancer2007;14(2):194-199.第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的部分內(nèi)分泌治療是激素受體陽性晚期乳腺癌患者的主要治療方法之一，在乳腺癌的綜合治療中占有重要的地位適合內(nèi)分泌治療的患者特點：術(shù)后無病生存期較長的復發(fā)轉(zhuǎn)移患者；僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者；晚期一線內(nèi)分泌治療臨床獲益達到6個月或以上第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CONTENT內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1971-72Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH1977年FDA批準三苯氧胺上市1981年AG用于治療乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年甲地孕酮用于治療乳癌1990年戈舍瑞林用于治療晚期乳癌1992年蘭他隆上市1995年阿那曲唑上市1997年來曲唑上市1999年依西美坦上市2002年FDA批準阿那曲唑用于治療早期乳癌2002年FDA批準氟維司群用于晚期乳腺癌1.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.2.UtsumiT,etal.BreastCancer2007;14(2):194-199.第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機制降低雌激素水平代表藥物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：三苯氧胺全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：氟維司群其他作用機制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天LHRH(下丘腦)絕經(jīng)后絕經(jīng)前促性腺激素(FSH+LH)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腎上腺垂體雌激素雄激素雌激素外周轉(zhuǎn)換卵巢GnRHa–下調(diào)LHRH受體(芳香化酶)芳香化酶抑制劑AISERMER下調(diào)節(jié)劑乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機制第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇一線二線三線及之后???第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ABC1專家共識：ER+/HER2negativeABCCardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ER+/HER2陰性ABC對于絕經(jīng)后患者，AI是首選一線內(nèi)分泌治療藥物；然而，他莫昔芬仍是可行的治療選擇。必須考慮輔助內(nèi)分泌治療的類型與持續(xù)時間CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)總投票數(shù)32支持：94%棄權(quán)：6%LoE：1A第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三苯氧胺晚期一線研究MussHB,etal.SeminOncol1985;12(1Suppl1):55-61.復發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌ER+或PgR+或均未知年齡>50歲或絕經(jīng)至少2年(N=124)醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次他莫昔芬10mgPObid醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次他莫昔芬10mgPObidRPD第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天阿那曲唑?qū)Ρ热窖醢稡onneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.多中心、隨機、雙盲試驗絕經(jīng)后適用內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌患者隨機1:1阿那曲唑1mg/日

+安慰劑(n=511)三苯氧胺20mg/日+安慰劑(n=510)主要研究終點至腫瘤進展時間(TTP)腫瘤客觀緩解率耐受性次要研究終點至治療失敗時間(TTF)緩解/臨床獲益持續(xù)時間第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天阿那曲唑顯著延長TTP

(激素受體陽性患者)Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.06121824303642至進展時間(月)未進展百分比020406080100阿那曲唑三苯氧胺中位TTP(月)阿那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺(n=306)P=0.022激素受體陽性腫瘤患者的合并分析第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天來曲唑晚期一線研究：PO25研究前瞻性分析顯示，在研究的前24個月，來曲唑較他莫昔芬顯著延長OS對于未交叉患者的探索性分析顯示，來曲唑較他莫昔芬有14個月的OS獲益MouridsenHT.BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.絕經(jīng)后晚期乳腺癌(N=907)來曲唑2.5mgPOqd(n=453)他莫昔芬20mgPOqd(n=454)RPD*進展后允許交叉第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天PO25研究主要研究終點MouridsenHT.BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860時間(月)無進展率來曲唑(n=453)，中位TTP9.4個月他莫昔芬(n=454)，中位TTP6.0個月HR=0.72P<0.0001第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2011NCCN中國版治療指南推薦NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版.第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天目前指南推薦一線內(nèi)分泌治療應使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天氟維司群晚期一線治療的研究：FIRSTRobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的隨機(1:1)、II期、開放研究(n=205)氟維司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治療)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103進展進展第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天FIRST研究主要終點：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天氟維司群組TTP顯著延長RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.1.00.80.60.40.20.00612182430364248時間(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑(n=103)氟維司群(n=102)無進展生存患者的比例第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天可否兩個作用機制不同的藥物聯(lián)合？第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天SWOG0226：研究設計組1阿那曲唑：1mgPOqd組2阿那曲唑：1mgPOqd

氟維司群250mg負荷劑量(氟維斯群500mg

d0，250mg

d14，250mg

d28之后250mg

/月)RMehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.主要研究終點：PFS第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天S0226：PFS及OS(所有符合入組條件患者，n=694)MehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇一線二線三線及之后??AI三苯氧胺氟維司群第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ABC1專家共識：ER+/HER2陰性ABCCardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ER+/HER2-ABC尚不清楚AI后的最佳治療，可選的藥物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用機制)，氟維司群與醋酸甲地孕酮CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)LoE：1A總投票數(shù)30支持：97%棄權(quán)：3%第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天阿那曲唑?qū)Ρ燃椎卦型狟uzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.隨機分組阿那曲唑10mgpo,qd(n=248)阿那曲唑1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要終點至腫瘤進展時間(TTP)緩解率安全性次要終點至治療失敗時間(TTF)緩解持續(xù)時間總生存期三苯氧胺治療后復發(fā)的絕經(jīng)后晚期乳腺癌阿那曲唑10mg與阿那曲唑1mg相比沒有顯現(xiàn)優(yōu)勢第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天主要研究終點TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550時間(月)A1mg(CR/PR/SD)---18.3monthsMA(CR/PR/SD)--------15.7monthsA1mg(其他)-------------3monthsMA(其他)------------------3months進展率第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天阿那曲唑顯著延長OSBuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.生存率(%)至死亡時間(月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑甲地孕酮P<0.025中位生存期(月)阿那曲唑1mg22.526.7甲地孕酮40mg*452515350.9400.70.50.30.1第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型ㄒ唬┭芯拷Y(jié)果主要終點ORR分別為16%，21%，15%。無顯著差異來曲唑0.5mg組較醋酸甲地孕酮組改善疾病進展(P=0.044)，降低治療失敗風險(P=0.018)，并有OS獲益趨勢(P=0.053)醋酸甲地孕酮的體重增加、呼吸困難和陰道出血發(fā)生率更高來曲唑組頭痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高BuzdarA,etal.JClinOncol2001;19:3357-3366.既往接受過抗雌激素治療 的絕經(jīng)后晚期乳腺癌ER+和/或PgR+或狀態(tài)未知(N=602)來曲唑2.5mgPOqd醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次R主要終點確認的ORR來曲唑0.5mgPOqd第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?TTP)BuzdarA,etal.JClinOncol2001;19:3357-3366.1.00.80.60.40.20.0081624324048時間(月)生存率來曲唑0.5mg(n=202)，中位5.6個月來曲唑2.5mg(n-199)，中位3.2個月醋酸甲地孕酮(n=201)，中位3.4個月第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型狣ombernowskyP，etal.JournalofClinicalOncology,1998Vol16,No2既往接受過抗雌激素治療 的絕經(jīng)后晚期乳腺癌ER+和/或PgR+或狀態(tài)未知(N=551)來曲唑2.5mgPOqd醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次R主要終點確認的ORR來曲唑0.5mgPOqd第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天研究終點總結(jié)第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124來曲唑2.5mg(n=174)來曲唑0.5mg(n=188)醋酸甲羥孕酮(n=189)時間(月)無進展患者比例第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天依西美坦對比甲地孕酮KaufmannM,etal.JClinOncol2000;18:1399-1411.既往他莫昔芬治療失敗的的絕經(jīng)后晚期乳腺癌(N=769)依西美坦25mg/d(n=366)醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次(n=403)R研究終點腫瘤緩解率腫瘤控制持續(xù)時間腫瘤相關(guān)體征與癥狀生活質(zhì)量生存期耐受性*OR或SD24周第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天依西美坦對比甲地孕酮(TTP)KaufmannM,etal.JClinOncol2000;18:1399-1411.1.00.80.60.40.20020406080100120140時間(周)TTP依西美坦(n=366)，中位20.3周醋酸甲地孕酮(n=403)，中位16.6周P=0.037第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天氟維司群0020/0021研究絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女氟維司群250mg(n=428)阿那曲唑1mg(n=423)2項研究前瞻性合并分析R1:1主要終點：TTP次要終點ORRDORTTFTTD耐受性0020研究：患者來自歐洲、澳大利亞與南非0021研究：患者來自北美地區(qū)他莫昔芬治療失敗*氟維司群阿那曲唑*輔助治療后進展或晚期一線治療后進展入組時間：1997-1999年RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229-238.第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天0020/0021研究：主要終點—TTPHR=0.9595%CI=0.82–1.10P=0.48中位TTP(中位隨訪15.1個月)氟維司群(n=428)5.5個月阿那曲唑(n=423)4.1個月0.00.20.40.60.80200400時間(天)無進展比例1.060080010001200RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229-238.第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CONFIRM：研究設計次要終點：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時間、OS和QOL絕經(jīng)后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往內(nèi)分泌治療后疾病進展(輔助中或晚期一線后)主要終點PFS氟維司群500mgD0、14、28q4w氟維司群250mgq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CONFIRM：主要終點—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時間(月)500mg250mgHR=0.80降低進展風險20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CONFIRM：兩組不良事件發(fā)生率相近DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天甲地孕酮：CALGB8741研究兩個高劑量組最常見的毒性為體重增加，與劑量相關(guān)體重增加>20%發(fā)生率：兩個高劑量組約20%；低劑量組僅2%AbramsJ,etal.JClinOncol1999;17:64-73.轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受或接受過1次內(nèi)分泌治療既往未接受針對轉(zhuǎn)移性疾病的化療(N=368)醋酸甲地孕酮160mg/d醋酸甲地孕酮1600mg/dR醋酸甲地孕酮800mg/d中位隨訪8年結(jié)果證明醋酸甲地孕酮遞增劑量治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌無優(yōu)勢第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天甲地孕酮vs.伏羅唑伏羅唑組的惡心、熱潮紅、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、厭食與感覺異常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦難、食欲增加、體重增加更多客觀緩解患者中，伏羅唑組的精神狀態(tài)改善情況優(yōu)于醋酸甲地孕酮絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療既往他莫昔芬治療進展(N=452)伏羅唑2.5mg/d醋酸甲地孕酮40mg/d每日四次RGossPE,etal.JClinOncol1999;17:52-63.對于他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，伏羅唑耐受良好且與醋酸甲地孕酮同樣有效第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天甲地孕酮vs.法羅唑兩組TTP、TTF與生存期均相似兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀GossPE,etal.JClinOncol1999;17:52-63.晚期乳腺癌的二線治療(N=96)法羅唑(n=46)醋酸甲地孕酮(n=50)R作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天甲地孕酮部分研究匯總由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn)體重增加、水腫、惡心、子宮痙攣和類似庫欣綜合征等不良反應發(fā)生率較高。所以目前多應用于終末期伴有惡液質(zhì)的患者。第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ExemestaneVersusAnastrozoleasFront-Line

EndocrineTherapyinPostmenopausalPatientsAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012復發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌ER+或PgR+絕經(jīng)后未接受針對晚期疾病的內(nèi)分泌治療依西美坦25mg/天（N=47）阿那曲唑1mg/天（N=50）依西美坦25mg/天（N=16）阿那曲唑1mg/天（N=12）RPD第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一線治療TTPAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二線治療TTPAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天SequentialTreatmentwithExemestane

andNon-SteroidalAromataseInhibitors

inAdvancedBreastCancerGianfilippoBertelli,etal,Oncology2005;69:471–477按既往治療情況分層（非隨機）依西美坦25

mg/天(n=40)依西美坦25mg/天(n=23)主要終點：臨床獲益率（CBR）絕經(jīng)后晚期乳腺癌HR+或未知可接受過1個AI治療來曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg/天（n=18）未接受過AI接受過AI接受過NAI第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天主要研究終點：CBRGianfilippoBertelli,etal,Oncology2005;69:471–477第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇一線二線三線及之后AI三苯氧胺氟維司群AI氟維司群三苯氧胺甲地孕酮可選藥物同二線，需根據(jù)之前的治療方案個體化處理第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二線內(nèi)分泌治療的選擇及注意事項盡量不重復使用一線治療用過的藥物他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑、氟維司群或孕激素二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌治療耐藥后，

除了化療是否還有其他選擇？第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天BOLERO-2：依西美坦依維莫司HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*每組均有>50%的患者接受≥3次治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌既往非甾體類AI治療后進展*(N=724)依西美坦25mg/d+依維莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰劑(n=239)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R分層因素：既往內(nèi)分泌治療的敏感程度內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與否主要終點：PFS(研究者評估)次要終點：ORR、OS、CBR、安全性2:1第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天BOLERO-2：更新PFS結(jié)果Piccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.1008060402000122436486072849610812010080604020001224364860728496108120時間(周)時間(周)依維莫司(n=485)：中位7.8個月安慰劑(n=239)：中位3.2個月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P<0.0001當?shù)卦u估中心評估患者(%)患者(%)依維莫司(n=485)：中位11.0個月安慰劑(n=239)：中位4.1個月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P<0.0001第60頁,共67頁，2024年2月25日，星期天依維莫司和內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合可能增加毒性…BaselgaJetal,NewEnglJMed366:520-9,2012第61頁,共67頁，2024年2月25日，星期天…并增加因不良反應所致的停藥和退組DuetoadverseeventsConsentwithdrawa