藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物

關(guān)于藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物根據(jù)臨床治療目的，消化系統(tǒng)藥物可分為：抗?jié)兯幹雇滤幒痛咄滤幋賱?dòng)力藥肝膽疾病輔助治療藥物第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗?jié)兯?Anti-ulcerAgents)

發(fā)病原因：1、消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。2、發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過多，胃粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之。潰瘍非潰瘍第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天三聯(lián)療法抗生素制酸劑

粘膜保護(hù)劑第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程：ss第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)胃酸分泌機(jī)制：1、抗膽堿能藥2、H2-受體拮抗劑◆3、抗胃泌素藥4、質(zhì)子泵抑制劑◆5、中和過量胃酸的抗酸藥第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

H2-受體拮抗劑

一、藥物發(fā)展*第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天法莫替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁呋喃類噻唑類第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天H2-受體拮抗劑咪唑類（第一代）：呋喃類（第二代）：噻唑類（第三代）：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天二、構(gòu)效關(guān)系：

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NHSCH3CH3NONHCH3NO2堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)中間為易繞曲的四原子鏈平面的“脒脲基團(tuán)”第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天三、代表藥物：西咪替丁Cimetidine

第一個(gè)上市的H2-受體拮抗劑，一問世很快就成為治療潰瘍病的首選藥物。第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天性質(zhì)：

1.呈弱堿性，稀礦酸中溶解；

2.氰基在鹽酸中水解生成胍；

3.Cu2+結(jié)合生成蘭灰色沉淀；

4.經(jīng)灼熱，放出HS氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。副作用：

與雌激素受體有親和作用，長期應(yīng)用男子乳腺發(fā)育，陽痿；女性溢乳。同時(shí)與其它藥物合用時(shí)影響其它藥物的代謝。第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天合成：第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天雷尼替丁Ranitidine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)第二個(gè)上市的H2-受體拮抗劑第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：1.高效，速效，長效。2.副作用小，無抗雄性激素作用。理化性質(zhì)：

本品經(jīng)灼熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天H+／K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行，因此H+／K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)與H2受體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。并且作用最強(qiáng)、選擇性高，副作用小。質(zhì)子泵抑制劑第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天一、藥物發(fā)展第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天二、代表藥物：奧美拉唑Omeprazole結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑吡啶環(huán)亞磺?；琒有旋光性第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)：1.弱堿性2.弱酸性3.水溶液不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定。第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制：奧美拉唑H+螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺HS－E次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸HS－E次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸H+HS－E次磺酰胺次磺酰胺－S－S－E螺環(huán)中間體次磺酸第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造：蘭索拉唑1.泮托拉唑2.均為不可逆質(zhì)子泵抑制劑，該類藥物不易長期連續(xù)使用。3.Why第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：SCH32651SK&F96067第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

已發(fā)現(xiàn)一些化合物與H+/K+-ATP酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。由于該類化合物與酶的結(jié)合不同Omeprazole類的二硫鍵結(jié)合，對(duì)酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)止吐藥

(antiemetic)抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥5－HT3受體拮抗劑副作用較大第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天一、藥物發(fā)展昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊止吐藥西沙必利氯波必利達(dá)佐必利促動(dòng)力藥第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天昂丹司瓊代表藥物命名結(jié)構(gòu)特點(diǎn):1245913-位手性碳第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天合成路線第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天合成路線第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天Mannich反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng)）

具有活潑H的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，活潑H被氨甲基取代的反應(yīng)，叫Mannich反應(yīng)。生成的反應(yīng)產(chǎn)物稱為Mannich堿。第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途1、合成氨甲基化產(chǎn)物2、Mannich堿可作為中間體，合成用一般方法難合成的化合物。（1）消除反應(yīng)——烯酮Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（2）消除加成反應(yīng)——β－碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu)烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行Michael加成。（3）氫解反應(yīng)——比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳的產(chǎn)物第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（4）置換反應(yīng)——可被強(qiáng)的親核試劑置換第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天其它止吐藥鹽酸地芬尼多

命名

1第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天合成第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天合成第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天格氏反應(yīng)1、格氏試劑——有機(jī)鹵代烴與金屬M(fèi)g在無水乙醚中可生成有機(jī)鎂化合物。3、格氏反應(yīng)機(jī)理2、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng)。第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天格氏反應(yīng)的應(yīng)用（1）甲醛伯醇（2）醛或甲酸酯仲醇（3）酮或酯叔醇第37頁,共42頁，2024年2月25日，星期天馬來酸硫乙拉嗪第38頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)促動(dòng)力藥

(prokinetics)早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周多巴胺D2受體拮抗劑）發(fā)展：比利類，如西沙比利第39頁,共42頁，2024年2月25日，星期天甲氧氯普胺12451命名性質(zhì)：（1）顯色反應(yīng)（2）重氮化偶合反應(yīng)代表藥物第40頁,共42頁，2024年2月25日，