老年人藥物肝損傷診治

關(guān)于老年人藥物肝損傷診治藥物肝毒性是臨床用藥過程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問題。在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性.很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。急性肝損傷是藥物性肝病最常見的發(fā)病形式，約占報(bào)道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性肝功能衰竭。國(guó)內(nèi)13個(gè)地區(qū)16家大型綜合醫(yī)院多中心病例統(tǒng)計(jì)，近5年來急性藥物性肝損傷住院病例數(shù)有逐年增加趨勢(shì)。因此，對(duì)藥物性肝損傷有必要給予高度關(guān)注和警惕。第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷

(drug—inducedliverinjury,DILI)

指由藥物本身或其代謝物引起的肝臟損傷。隨著近年來患者服藥種類增加及醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)知能力的加強(qiáng)，其發(fā)病率明顯上升。老年患者用藥復(fù)雜，而且其肝臟增齡性退化，肝臟藥物代謝酶活性也隨增齡而降低，肝功能處于臨界狀態(tài)，故易發(fā)生藥物性肝損傷。第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容

藥物性肝損傷的流行病學(xué)

一、

肝損傷的機(jī)制

二、

臨床類型和表現(xiàn)

三、

藥物性肝損傷的診斷

四、

藥物性肝損傷的治療原則

五、第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天一、流行病學(xué)在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損傷的總發(fā)生率為10%-15%，暴發(fā)性肝衰5%；美國(guó)：老年人黃疸中，20%是由藥物引起在暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率達(dá)50%以上。第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天6一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損傷其它肝損90％藥物性肝損傷10％藥物性肝損傷所占比例（一般人群）其它肝損60％藥物性肝損傷40％藥物性肝損傷所占比例（50歲以上人群）一、流行病學(xué)第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天203例藥物性肝損害相關(guān)藥物

肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天8患者比例總體平均20%以上腫瘤病人存在藥物肝損傷第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天中藥占首位（26.1%），抗腫瘤藥物（17%）；肝損傷的程度以輕-中度為主乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等88%治愈好轉(zhuǎn)，死亡率為5.1%。藥物特點(diǎn)臨床表現(xiàn)

預(yù)后*對(duì)2000年至2005年因藥物性肝損傷而住院的276例病例進(jìn)行回顧性研究藥物性肝損傷的研究結(jié)果第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天11易引起肝損害的化療藥物N＝105初步研究第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天12易導(dǎo)致肝損害化療藥物常用于哪些腫瘤阿霉素環(huán)磷酰胺順鉑5-氟尿嘧啶以治療肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液腫瘤的醫(yī)生為首選。第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天13藥物種類與肝損程度

藥物性肝損傷的病因第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天14藥物代謝機(jī)制藥物在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，通過肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶(其中最重要的是細(xì)胞色素P450),經(jīng)過氧化、水解等形式形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物(第一相)，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終產(chǎn)物(第二相)，排出體外。發(fā)病機(jī)制第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天15藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細(xì)胞膜的物理特性和/或化學(xué)特性，抑制細(xì)胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干擾肝細(xì)胞的功能，在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等不同途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性破壞細(xì)胞成分，或與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合，干擾細(xì)胞特殊代謝途徑，誘導(dǎo)免疫變態(tài)反應(yīng)，間接地引起肝損傷。發(fā)病機(jī)制藥物肝損傷機(jī)制第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)BECDA肝細(xì)胞壞死膽汁淤積細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積肝硬化慢性肝臟炎癥第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天17三、臨床類型和表現(xiàn)1.病程：急性和慢性2.病理變化：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍或≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5（一）臨床類型第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天有明顯臨床意義的肝臟血清檢測(cè)-

ALT水平升高超過正常范圍上限的8～10倍-用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。-既往無肝硬化，在26周內(nèi)出現(xiàn)肝功能惡化而導(dǎo)致的凝血功能障礙(INR≥1.5)及任何程度的意識(shí)改變，有緊急肝移植的指征。

肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損傷藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸急性肝功能衰竭第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5～90d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可<5d，慢代謝藥物(如胺碘酮)導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可>90d。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期≤15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期≤30d。②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50%(高度提示)，或30d內(nèi)下降≥50%(提示)；膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降≥50%。③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。④再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天2.排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期>15d，發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷>30d(除慢代謝藥物外)。②停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30d內(nèi)下降<50%；在膽汁淤積型中，血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降<50％。③有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第③項(xiàng)，且具備第①、②項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天3.疑似病例主要包括下列2種狀況：①用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；②用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對(duì)于疑似病例建議采用國(guó)際共識(shí)意見的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)(表1)進(jìn)行量化評(píng)估。第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天附：臨床診斷1234567用藥后1--4周(或更長(zhǎng)時(shí)間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的臨床表現(xiàn)甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標(biāo)志均陰性，并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損傷?？捎邪l(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升(達(dá)6%以上)或白細(xì)胞增加淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽性再次應(yīng)用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)具有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致凡具備上述1和2項(xiàng)，再加其他的任何兩項(xiàng)，即可考慮藥物性肝病。第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

發(fā)病時(shí)間差異太大大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎，忽視藥物性肝損傷尚無完好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽診斷常常根據(jù)病史及排除法進(jìn)行4.臨床漏診的相關(guān)因素第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議未曾報(bào)道有肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測(cè)；可能有肝毒性的藥物，需要在用藥過程中監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí)，推薦至少每月監(jiān)測(cè)1次。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限1O倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝功能衰竭，需要立即停藥，密切監(jiān)測(cè)病情變化.第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天26藥物性肝損傷的預(yù)防原則1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時(shí)，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)；2.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用和長(zhǎng)期、大量用藥；3.對(duì)有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，特別是年長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天27藥物性肝病的預(yù)防原則4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物；5.有下列情況之一應(yīng)果斷停藥：ALT超過正常值上限3倍；ALP超過正常值上限1.5倍。第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天28藥物性肝損傷的治療原則

1、立即停止使用導(dǎo)致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物。①清除胃腸殘留的藥物2、促進(jìn)體內(nèi)藥物的清除②促進(jìn)藥物在體內(nèi)的排泄3、如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時(shí)，應(yīng)減少劑量或改變用法，同時(shí)給予適當(dāng)?shù)谋８嗡帯?/p>

第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天29藥物性肝損傷的支持治療1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)-成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外,日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給3.補(bǔ)充多種維生素-VitC;VitK;VitE;VitB12第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天30藥物性肝損傷的治療非特異性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、多烯磷脂酰膽堿

特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉

支持療法肝功衰竭治療人工肝支持 肝移植

解毒劑應(yīng)用第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天31藥物性肝病常用處方“保肝降酶”：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣、復(fù)方益肝靈、百賽諾、聯(lián)苯雙酯、水飛薊等促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)：多烯磷脂酰膽堿等