IV期臨床試驗簡介

IV期臨床試驗簡介卓鳳一泰醫(yī)藥研究（xx）xx新藥W期臨床試驗是新藥臨床試驗的一個重要組成部分,是上市前新藥i、n、in期試驗的補充和延續(xù)。w期臨床試驗既可以驗證上市前臨床試驗的結(jié)果，還可以對上市前臨床試驗的偏差進行糾正，更重要的是可以彌補上市前臨床試驗缺乏的資料和信息，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)，故本文擬對IV期臨床試驗相關(guān)法律規(guī)定和實施作一簡要介紹。iw期臨床試驗的定義國際上多數(shù)國家把上市后的研究稱為“IV期臨床試驗”，我國《藥品注冊管理辦法》（2005-05-01施行）規(guī)定：IV期臨床試驗為新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以與改進給藥劑量等。因此，新藥上市后的臨床研究即為IV期臨床試驗。2W期臨床試驗的特點2.1W期臨床試驗要求的病例數(shù)較多，一般為上市前臨床試驗例數(shù)的5?8倍?！端幤纷怨芾磙k法》要求W期臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）為2000例，其中避孕藥的W期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。2W期臨床試驗以觀察藥品安全性和長期有效性為主要目的。本期試驗注重對不良反應(yīng)、禁忌、長期療效和使用時的注意事項進行考察，以便與時發(fā)現(xiàn)可能有的遠期副作用，并對其遠期療效加以評估。此外，還將進一步考察藥物對患者的經(jīng)濟與生活質(zhì)量的影響。W期臨床試驗注重對特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者）與臨床藥物相互作用的研究。在W期臨床評價方法方面，除了臨床試驗外還可以采用流行病學(xué)方法。3W期臨床試驗方案設(shè)計要點W期臨床試驗不要求設(shè)對照組。W期臨床試驗為上市后進行的試驗，可不設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗。W期臨床試驗病例數(shù)應(yīng)三2000例?！端幤纷怨芾磙k法》規(guī)定IV期臨床試驗病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗的目的和相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求，并且不得少于辦法規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù)（IV期2000例）。罕見病、特殊病種與其他情況，要求減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須得到國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。方案設(shè)計應(yīng)簡明，指標(biāo)少而精。過于復(fù)雜的實驗室指標(biāo)或研究表格會制約樣本量，同時也會影響多中心臨床試驗的質(zhì)量控制?？蓞⒖糿期臨床試驗的設(shè)計要求。W期臨床試驗的病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考n期臨床試驗的設(shè)計要求。4W期臨床試驗實施前要求選擇適合的研究單位。申請人應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗的機構(gòu)，并商定臨床試驗的負責(zé)單位、主要研究者與臨床試驗參加單位。在2000年頒發(fā)的《藥品臨床研究的若干規(guī)定》中有“IV期臨床試驗的負責(zé)單位，必須是參加該藥品II期、III期臨床試驗的研究單位；IV期臨床試驗的協(xié)作單位，由申辦者和臨床研究的負責(zé)單位選擇國家藥品臨床研究基地或是在國家藥品監(jiān)督局登記備案的非基地醫(yī)療機構(gòu)”，因此建議IV期臨床試驗的負責(zé)單位為參加該藥品II期、III期臨床試驗的研究單位，一方面尊重其既往勞動成果，另外該機構(gòu)對藥物的作用特點與臨床試驗過程均非常熟悉，也有利于對試驗的質(zhì)量控制。值得說明的是：《藥品臨床研究的若干規(guī)定》沒有強制要求IV期的協(xié)作單位必須具有藥物臨床試驗資格，而在2004年02月SFDA印發(fā)的《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）》中規(guī)定：自2005年3月1日起，未提出資格認定申請和檢查不合格的國家藥品臨床研究基地將不再具有承擔(dān)藥物臨床試驗的資格。2005年頒發(fā)的《藥品注冊管理辦法》也要求在具有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)選擇研究單位，所以承擔(dān)IV期臨床試驗的研究單位必須具有藥物臨床試驗資格。簽訂合同。申請人應(yīng)與選定的臨床試驗負責(zé)單位和參加單位簽訂臨床試驗合同，明確雙方職責(zé)，并商定臨床費用等財務(wù)協(xié)議。申請人提供研究者手冊，與研究者共同設(shè)計和完善方案。申請人應(yīng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則與研究者共同設(shè)計和完善臨床試驗方案。臨床試驗方案應(yīng)當(dāng)提請臨床試驗機構(gòu)倫理委員會進行審查。原則上多中心臨床研究方案與其附件要由各研究機構(gòu)的倫理委員會討論通過并做出書面同意。變通方法為采用該臨床試驗的主要負責(zé)單位的倫理委員會的同意意見和批件作為覆蓋性的措施，但這種辦法不適用于試驗中心有倫理委員會且有不同意見的情況。準(zhǔn)備藥物。臨床試驗用藥物和對照用藥品一般由申請人向選定的臨床試驗單位提供，并附樣品檢驗報告書。在《藥品注冊管理辦法》中沒有規(guī)定IV期臨床試驗需免費提供藥品，即IV期臨床試驗可以收取相應(yīng)的藥品費用，但臨床試驗所需要的費用應(yīng)由申請人承擔(dān)。臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X》的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X》的要求。IV期臨床試驗簡介（2）卓鳳一泰醫(yī)藥臨床開發(fā)部編者按：新藥IV期臨床試驗是藥品上市后對藥品的I、口、田期臨床試驗的必要的補充和延續(xù)，由于其樣本量大，從而可以彌補上市前臨床試驗缺乏的資料和信息，上期我們對V期臨床試驗的定義、特點與方案設(shè)計的要點進行了闡述，本期我們將對V期臨床試驗的實施與實施過程中存在的問題和V期臨床試驗未來的發(fā)展趨勢進行介紹。5W期臨床試驗的實施要點制訂并實施一整套標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。SOP應(yīng)依據(jù)充分、簡明準(zhǔn)確、操作性強且覆蓋臨床研究的所有實踐活動。SOP生效后，要對臨床試驗的所有人員進行培訓(xùn)。要求參與臨床試驗人員熟悉與他們工作職責(zé)有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并在各自的具體工作中嚴格遵守。設(shè)立臨床試驗管理委員會，必要時劃分試驗大區(qū)，采用分區(qū)管理。因IV期臨床試驗規(guī)模巨大，有必要設(shè)立以下組織進行質(zhì)量控制：①執(zhí)行委員會：為臨床試驗總的管理組織，其成員為研究者與其學(xué)術(shù)顧問，負責(zé)臨床試驗的重大決策，包括對內(nèi)和對外各種學(xué)術(shù)的和非學(xué)術(shù)的事務(wù)。人數(shù)一般在10人左右，視需要而定。②指導(dǎo)委員會：為臨床試驗學(xué)術(shù)方面的管理組織，包括執(zhí)行委員會的成員和各參加地區(qū)的負責(zé)人、協(xié)調(diào)者，人數(shù)可以較多。③工作委員會：貫徹執(zhí)行臨床試驗的主要組織，其成員包括主要研究者和來自申辦者的代表，處理對內(nèi)和對外各種學(xué)術(shù)的和非學(xué)術(shù)的事務(wù)，人數(shù)不超過10人。④數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會：IV期試驗數(shù)據(jù)較多，故設(shè)立一個獨立的數(shù)據(jù)處理中心以定期監(jiān)測和分析數(shù)據(jù)的變化。⑤安全性監(jiān)測委員會：負責(zé)對收集到的不良事件進行分析。⑥終點委員會：負責(zé)對試驗的病例中達到終點狀況的監(jiān)測，從而判斷試驗是否終止、繼續(xù)或延長。以上各組織中，執(zhí)行委員會、指導(dǎo)委員會和工作委員會的任務(wù)涉與面較廣，另三個委員會則是專業(yè)性的，其工作要與前三個委員會相聯(lián)系。同時，將試驗中心分區(qū)管理，可更好地實行質(zhì)量控制。國產(chǎn)拉米夫定的IV期臨床試驗就分成了、XX、XX和XX4個地區(qū)進行管理，并成立了由9名臨床、統(tǒng)計和藥理學(xué)專家組成的臨床研究專家委員會進行指導(dǎo)，從而加強了質(zhì)量控制。采用中心實驗室檢測關(guān)鍵結(jié)果指標(biāo)。通常啟用中心實驗室是n期多中心新藥臨床試驗的推薦做法，對W期臨床試驗則不作要求。筆者認為如果是創(chuàng)新藥的W期臨床試驗，則仍推薦關(guān)鍵結(jié)果指標(biāo)的監(jiān)測采用中心實驗室的做法。中心實驗室是指專門為多中心試驗的特殊需要而建立的一種實驗室。其各個檢查項目均采用國際上公認的方法，所用的試劑質(zhì)量可靠，檢查有明確的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)控，并經(jīng)過權(quán)威機構(gòu)的定期的質(zhì)量稽查和確認。止匕外，還建立有一套標(biāo)本的收集、運輸、接收、儲藏體系，將各中心的標(biāo)本集中到中心實驗室進行檢驗，最后發(fā)出檢驗結(jié)果的報告。中心實驗室可以有效地避免不同實驗室存在的差異，提高臨床試驗的質(zhì)量，但也會增加臨床試驗的經(jīng)費，樣本在傳送的過程中有時也可能發(fā)生一些問題，如標(biāo)本的損壞（包括機械的、理化環(huán)境的）、延誤等。在國際多中心試驗中，中心實驗室是目前常用的一種形式。我國現(xiàn)在尚無國家認可的中心實驗室，但在進行國內(nèi)的多中心試驗時，可以采用中心實驗室概念，即在參加該臨床試驗的各研究機構(gòu)中選擇一處條件較好，尤其有良好質(zhì)量控制，經(jīng)有關(guān)的權(quán)威部門定期鑒定確認的實驗室擔(dān)任中心實驗室的功能，至少將評價療效和安全性的主要項目集中檢驗。臨床數(shù)據(jù)管理電子化。IV期臨床試驗規(guī)模大，病例數(shù)多，涉與到多個試驗單位，數(shù)據(jù)采集如采用傳統(tǒng)紙型，則很難保證數(shù)據(jù)的可靠性、安全性和完整性，且工作量巨大，因而需借鑒國際上藥物臨床研究所采用的電子化數(shù)據(jù)管理模式。電子化數(shù)據(jù)管理以電子CRF（e-CRF）的形式收集數(shù)據(jù)，并通過EDC（ElectronicDataCapture）系統(tǒng)實現(xiàn)了臨床試驗全程信息管理的自動化，極大地提高了臨床研究效率，節(jié)省了時間和成本，更好地保證了數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和完整性?，F(xiàn)開發(fā)較成熟的專業(yè)臨床數(shù)據(jù)管理軟件有Oracal公司的OracalClinical,PhaseForward公司的ClinTrial，Nextphase公司的CTSeries，Clinsource公司的TrialXS和StudyBuilder公司的StudyBuilder等，這些軟件具有規(guī)X化的研究設(shè)計、電子CRF的設(shè)計、電子數(shù)據(jù)的獲取、全面的臨床試驗信息管理、在線受試者招募和基于Web技術(shù)的加密的數(shù)據(jù)傳輸?shù)裙δ?，能幫助研究人員更好地實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)的規(guī)X化管理。發(fā)達國家的臨床數(shù)據(jù)管理電子化已經(jīng)形成了較為可行的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)X。1999年4月，F(xiàn)DA制定了“關(guān)于臨床試驗中使用計算機系統(tǒng)的行業(yè)規(guī)X”，同時在其“21CFRPART11”對臨床試驗的電子數(shù)據(jù)和電子簽名作了詳細規(guī)定。ICH在2000年11月通過了“個體病例安全性報告電子傳輸?shù)男畔⒁?guī)定”，并于2003年11月在ICH第6次會議上討論了如何使用電子公共技術(shù)文件（e-CTD）來優(yōu)化電子申報的過程，說明數(shù)據(jù)電子化是新藥臨床試驗的必然趨勢，并能更好地提高新藥臨床研究水平。IV期臨床試驗簡介（3）卓鳳一泰醫(yī)藥臨床開發(fā)部編者按：前兩期我們對W期臨床試驗的定義、特點與方案設(shè)計的要點、W期臨床試驗的實施要點進行了闡述，本期我們將對試驗實施過程中存在的問題和W期臨床試驗未來的發(fā)展趨勢進行介紹。6我國實施W期臨床試驗過程中存在的問題與比例試驗存在的主要問題：方案設(shè)計往往比較粗糙、簡單，沒有質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和要求；統(tǒng)計方案簡單，數(shù)據(jù)管理不規(guī)X；不良事件沒有記錄，臨床研究者往往憑個人經(jīng)驗判定不良事件與試驗用藥的關(guān)系，忽略了不良事件的記錄。試驗存在的其它問題：失訪率過高；怕失訪不敢入選病例；監(jiān)查員監(jiān)查不與時或監(jiān)查時對試驗不進行逐項核對檢查，即使出現(xiàn)問題也不反饋；無監(jiān)查記錄；主要研究者不參加培訓(xùn)，不認真審核CRF表等。相關(guān)文獻報道：SFDA在全國14省市抽查了148家醫(yī)院7400份W期臨床試驗原始記錄和試驗數(shù)據(jù)，檢查到的一些主要錯誤與其所占比例如下：病例入選錯誤(6.05%)；知情同意書填寫有誤(1.15%)；不遵守方案(7.78%)；CRF表記錄不準(zhǔn)確(60.22%)；修改方式有誤(21.33%)；不良事件記錄不符合要求(1.73%);藥品管理不符合要求(1.44%)；合并用藥漏填(0.24%)。7W期臨床試驗的展望中國正成為全球新藥研發(fā)的理想之地。世界著名的跨國制約公司丹麥諾和諾德、英國阿斯利康、美國禮來、瑞士羅氏等都在中國設(shè)立了新藥研發(fā)分支結(jié)構(gòu)，從而促進了臨床試驗的基礎(chǔ)設(shè)施不斷完善，同時培養(yǎng)了更多的臨床試驗專業(yè)人才，使得國內(nèi)臨床試驗質(zhì)量逐步提升，相應(yīng)地借鑒到更多國外先進的W期臨床試驗經(jīng)驗，從而使W期臨床試驗研究越來越成熟。制藥企業(yè)對IV期臨床試驗越來越重視。數(shù)據(jù)顯示：美國1994年藥品研究開發(fā)費用為371億美元，而到2003年達到943億美元，且2003年的IV期臨床試驗的費用比例達到整個臨床試驗費用的11%。國內(nèi)循證醫(yī)學(xué)的不斷推廣和普與，使得新藥研發(fā)企業(yè)紛紛主動認真地開展W期臨床試驗，以提供高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，從而讓藥物得到更廣泛更合理的應(yīng)用。先進技術(shù)和方法的利用必將大大提高W期臨床試驗效率和數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量。計算機輔助試驗設(shè)計（CATD）、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）和互動式語音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）的應(yīng)用，不僅可模擬試驗設(shè)計，同時極大提高了數(shù)據(jù)采集效率，特別對需要采集大量數(shù)據(jù)的IV期臨床試驗具有特殊的意義：試驗更容易進行，參與的企業(yè)相應(yīng)增加，對藥品的不