眼病的糖皮質(zhì)激素療法進展觀念與誤區(qū)

關(guān)于眼病的糖皮質(zhì)激素療法進展觀念與誤區(qū)一、概述：皮質(zhì)激素的歷史

1855年ThomasAddison發(fā)現(xiàn)腎上腺1934年Kendall分離出可的松1936年普強公司推出第一個腎上腺皮質(zhì)提取物30年代晚期，普強公司分離出可的松1957年：推出甲強龍，得到廣泛使用第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)醇醛固酮代謝作用抗炎作用一價離子平衡葡糖代謝特異作用皮質(zhì)醇及合成的類似物:糖皮質(zhì)激素吸收:Na+分泌:K+、H-醛固酮及合成的類似物：鹽皮質(zhì)激素分泌：21個碳原子的膽固醇衍生物

皮質(zhì)類固醇免疫抑制作用第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天所有醫(yī)生均使用濫用、誤用普遍爭議性的藥物。臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”高療效/風(fēng)險比？？顯著療效嚴重副作用激素依賴性愛恨交加糖皮質(zhì)激素第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué)1、人體自然分泌節(jié)律清晨分泌達高峰，后漸降，午夜至最低第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué)２、分泌控制：下丘腦垂體軸途徑通過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）24h生物節(jié)律周期第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天三、糖皮質(zhì)激素藥代動學(xué)特性常用糖皮質(zhì)激素綜合比較皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力常用糖皮質(zhì)激素受體親和力比較糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用比較對丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用比較糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天１、常用糖皮質(zhì)激素比較血漿半衰時間(h)生物半衰時間(h)抗炎作用水鈉潴留抗炎等效劑量(mg)

氫化可的松可的松強的松

強的松龍

甲潑尼龍

地塞米松倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5------20255540.750.75不同激素類藥相對效價及等效劑量短效中效長效第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天２、皮質(zhì)激素抗炎作用比較激素 等效抗炎劑量 抗炎強度

無氟激素氫化可的松 20

1

強的松 5

4

強的松龍5 4

甲潑尼龍4

5

含氟激素去炎松 4

5

地塞米松0.75

25*DatafromPNUfile盡管地塞米松的抗炎作用比甲潑尼龍強5倍，對HPA的抑制卻是甲潑尼龍的10倍。第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天３、皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力GCS

轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白氫化可的松 100 100強的松 6

68強的松龍 58 61甲潑尼龍

<1

74去炎松 <1

-倍他米松 <1

>100地塞米松 <1 >100只有游離的激素才是活性成分。甲潑尼龍與短效激素相比，與血漿轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合很少；與長效激素相比，其與血漿白蛋白結(jié)合很少。其血漿游離成分最多，即有效藥物濃度是最高的。第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天4、皮質(zhì)激素與受體親和力GCS

氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍

去炎松倍他米松地塞米松

BaxterRousseau,humanfetallung受體親和力10052201,190190710540激素抗炎作用是通過激活細胞內(nèi)的受體而實現(xiàn)。激素與受體親和力越強就越容易發(fā)揮其抗炎作用?？寡鬃饔貌粌H要考慮其抗炎強度，也應(yīng)參照其與受體親和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲潑尼龍的5倍，但體內(nèi)的作用強度并不一定就會強5倍。第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天5、糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用鹽皮質(zhì)激素活性2210000潴鈉高血壓水腫心衰排鉀肌無力代謝性堿中毒GCS氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍去炎松地塞米松倍他米松*DatafromPNUfile第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天6、HPA(丘腦-垂體-腎上腺)軸的抑制HPA抑制時間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75DatafromPNUfileGCS

氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍

去炎松倍他米松地塞米松

HPA抑制強度1445550

50用等效抗炎作用劑量的激素，地塞米松對HPA的抑制作用大大超過其抗炎作用，易造成腎上腺萎縮的危險。臨床抗炎應(yīng)首選甲潑尼龍。第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天7、糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響短效激素（可的松、氫化可的松等）對HPA軸的危害較輕，抗炎效力弱，作用時間短不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，適宜激素替代療法。第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天中效激素對HPA軸有中度抑制用藥須順應(yīng)激素自身分泌的生理曲線特征：半夜1~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰如外源性激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值中效激素（強的松、強的松龍、甲強龍）第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天中效激素－甲潑尼龍（美卓樂）*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"periodHPA軸有中度抑制用藥須順應(yīng)激素自身分泌的生理曲線早晨8點中給予單劑甲潑尼龍，對自身分泌的皮質(zhì)類固醇當天只有輕微抑制第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天中效激素的誤用夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的長期每日三次口服中效激素，會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，損害HPA軸。第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天長效激素－地塞米松*G.Delespesse,Corticotherapy201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod抗炎力強，時間長，對HPA軸的危害較嚴重,不宜長期用藥。外源性激素破壞了激素生理曲線生物?36-54h早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)自身類固醇的分泌不僅在當天就產(chǎn)生強烈抑制，且持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導(dǎo)致腎上腺的萎縮。產(chǎn)生撤藥危險和疾病的反跳。第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天抗炎效力強，作用時間長，但對下HPA（丘腦-垂體-腎上腺）軸的危害較嚴重，早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)血漿17－羥類固醇的分泌不僅在當天就產(chǎn)生強烈抑制，同時這種抑制作用持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導(dǎo)致腎上腺的萎縮。增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳長效激素——地塞米松第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天長效激素——地塞米松不宜長療程用藥，只可作為臨時性用藥。治療慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜應(yīng)用地塞米松，應(yīng)選中效類激素。第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天四、糖皮質(zhì)激素藥理作用１、消炎作用２、抗過敏與免疫抑制３、抗毒素作用４、抑制纖維母細胞，抗纖維化５５、新生血管抑制第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天五、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的一般原則1、糖皮質(zhì)激素療法替代療法：腎上腺功能不全時遏抑療法：自身免疫性疾病抗炎療法：優(yōu)先選用強抗炎，但對下HPA軸的危害較輕化合物，如甲潑尼龍（甲強龍），氫化可的松和可的松抗炎作用弱?？顾[療法：抗VEGF療法：第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2、激素療法決策程序病人(疾病)醫(yī)生有效性安全性YesNo其他合理性第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天3、影響決策的因素糖皮質(zhì)激素的選擇給藥途徑糖皮質(zhì)激素的劑量治療時限每天給藥時間使用的頻度藥物與劑型的選擇藥物劑量藥物療程日用藥次數(shù)視病情和病程而定給藥途徑第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于眼病的激素給藥途徑選擇免疫性眼?。簝?yōu)選全身給藥眼局部炎癥：優(yōu)選眼局部給藥眼部物理／化學(xué)性炎癥：優(yōu)選眼局部給藥黃斑水腫：優(yōu)選玻璃體內(nèi)給藥眼病：大多以局部給藥為主第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天4、激素使用基本準則短期治療炎癥加重時治療時限(<10天)：可以突然停藥，不需減撤藥最佳使用劑量1mg/kg/d(強的松)1日一次晨服如果并發(fā)感染：可同時結(jié)合抗菌/病毒治療第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天4、激素使用的基本原則長期治療（遏抑療法）選用生物半衰期短的選擇能1天1次使用的選擇可以轉(zhuǎn)換成ADT療法的劑量遞減原則：10%/10天第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天5、糖皮質(zhì)激素減藥量原則出現(xiàn)減藥/停藥困難時，加用激素助減劑（免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。對自身免疫病，激素主要是控制活動性病變，不能從根本上控制疾病，要及時選用適當?shù)拿庖咭种苿?。?8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天6、激素治療的禁忌癥絕對既往對激素有嚴重過敏反應(yīng)史全身性霉菌感染相對糖尿病不能控制的高血壓結(jié)核銀屑病精神病史第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天7、糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)副作用原因有三個：長期大量用藥選用種類和劑型不當不適當?shù)耐Ｋ幏绞?。?0頁,共36頁，2024年2月25日，星期天藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進向心性肥胖：滿月臉、水牛背……痤瘡、多毛、乏力、低血鉀水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH分泌，使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用強的松（20~30mg/d）2周以上，可致HPA軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)（惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等）。預(yù)防方法：逐漸撤藥或給與一定量的ACTH。第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)和加重感染（細菌/病毒）誘發(fā)和加重潰瘍骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折無菌性骨壞死對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響白內(nèi)障/青光眼動脈硬化行為與精神異常第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天短療程激素：

5天，則選用抗炎作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服強的松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期副作用。長療程激素：注意保護病人HPA軸，防止醫(yī)