細(xì)菌耐藥研究的進(jìn)展及對(duì)策1

關(guān)于細(xì)菌耐藥研究的進(jìn)展及對(duì)策[1]000405chmjampc1000405chmjampc2抗生素時(shí)代細(xì)菌耐藥性的問題“ThewarofHumanVsBacteria”Whowillbethelastwinner？“生命總會(huì)找到出路”摘自“失落的世界”第2頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc31940-1960年 青霉素時(shí)代 1953年耐藥率達(dá)80%1960-1978年 廣譜青霉素和1,2代 1970s出現(xiàn)攜帶多種耐藥基因的菌株 頭孢菌素時(shí)代 產(chǎn)頭孢菌素酶的不動(dòng)桿菌廣泛流行

1978-1995年 廣譜

-內(nèi)酰胺類時(shí)代 細(xì)菌產(chǎn)超廣譜

-內(nèi)酰胺酶(ESBLs和 第3，4代頭孢菌素 BushI型

-內(nèi)酰胺酶，細(xì)菌對(duì)三代 單環(huán)

內(nèi)酰胺類 頭孢菌素和單環(huán)

內(nèi)酰胺類耐藥

-內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉素類1995-2000年 ？？ 全球范圍內(nèi)產(chǎn)誘導(dǎo)酶的腸桿菌對(duì) 頭孢他啶和頭孢噻肟的耐藥率高 達(dá)20-70%控制細(xì)菌耐藥不能單純依靠研制和開發(fā)新型抗生素MedeirosAA,etal.ClinInfectDis.1997;24(Suppl):S19-45SentryStudy2000

-內(nèi)酰胺類抗生素及其耐藥菌發(fā)展史第3頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc4第第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產(chǎn)產(chǎn)

ESBLESBL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌

等等高產(chǎn)高產(chǎn)

AMPCAMPC

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP對(duì)第三代，及第對(duì)第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對(duì)第三代頭孢菌素及對(duì)第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素第4頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc5耐萬古霉素腸球菌和金葡菌。耐青霉素肺炎鏈球菌。多重耐藥的結(jié)核菌。產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌多重耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。多重耐藥的綠膿桿菌。人類征服耐藥將面臨著長(zhǎng)期艱巨的任務(wù)。根本的辦法是合理有效使用抗生素，加強(qiáng)耐藥菌的分子流行病學(xué)監(jiān)控，及時(shí)阻斷耐藥菌傳播第5頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc6細(xì)菌耐藥機(jī)制1. 產(chǎn)生滅活酶：1)

內(nèi)酰胺酶(最大的一類)2) 氨基甙鈍化酶等2. 靶位改變:PBP的數(shù)量或結(jié)構(gòu)改變3.低通透性屏障作用1) 膜通透性下降2) 生物被膜4. 主動(dòng)泵出(activeeffluxprocess)5. 細(xì)菌缺乏自溶酶，對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐受第6頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405蛋白通道：

綠膿桿菌、克雷伯菌屬、在細(xì)菌細(xì)胞外膜，不同藥物有各自不同的通道，藥物通過時(shí)通道可關(guān)閉。

脂多糖細(xì)胞外膜、細(xì)胞壁細(xì)胞膜OprD2第7頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc8綠膿桿菌

藥物滲透屏障耐藥

天然對(duì)抗生素的通透性降低，比大腸桿菌的抑菌濃度高數(shù)十或數(shù)百倍：

大腸桿菌 綠膿桿菌慶大 <1 4-8

吡肟 0.12 1–8

環(huán)丙 0.01 0.25-2

外膜蛋白高頻突變，抗生素屏障作用增強(qiáng)第8頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405主動(dòng)外排作用(反泵作用)：

將范圍極其廣泛的結(jié)構(gòu)不相關(guān)的抗生素或其他有毒物質(zhì)排出細(xì)胞外，以減少藥物在細(xì)胞周質(zhì)的積累，從而使細(xì)菌產(chǎn)生固有耐藥性。

1.經(jīng)典:細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞周質(zhì)

2.穿過細(xì)胞內(nèi)膜及外膜2細(xì)胞外膜、細(xì)胞壁細(xì)胞膜1第9頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405綠膿桿菌有多藥泵出系統(tǒng)，至少有17種多藥泵

常見4種外排系統(tǒng)：

MexAB-OprM，MexXY-OprM，MexCD-OprJ，MexEF-OprN

1.綠膿桿菌MexA（連接蛋白）,MexB（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）-OprM（外膜通道）外排系統(tǒng)。

藥物藥物細(xì)菌泵（綠膿熒光素.環(huán)丙沙星.四環(huán)素.氯霉素。與抗生素多重耐藥有關(guān)）第10頁,共70頁，2024年2月25日，星期天0004052.綠膿桿菌MexC,MexD-OprJ外排系統(tǒng)。

藥物藥物細(xì)菌泵（b-內(nèi)酰胺類）第11頁,共70頁，2024年2月25日，星期天0004053.綠膿桿菌MexE,MexF-OprN外排系統(tǒng)。

藥物藥物細(xì)菌泵（與抗生素多重耐藥有關(guān)）第12頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc13綠膿桿菌外膜泵的表達(dá)和抗生素的耐藥性菌株泵 MIC(ug/ml)

PAM MexABMexBCMexEF

LevoFepCpoCarbAztr1275---------0.03

0.1250.250.50.251020(wt)+ --- --- 0.1250.516421032+++------1

44256161438 ++++++--- 2.0 416256162281+++---- +++ 4-844256162303 +++ ++++++4-8481288ModifiedfromLeeet.alJ.Bacteriol2000第13頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405生物膜形成：

綠膿桿菌克雷伯菌屬細(xì)菌形成黏液樣物質(zhì)（藻酸鹽）保護(hù)細(xì)菌不受藥物作用且避免吞噬細(xì)胞吞噬，長(zhǎng)期潛伏在病灶處。藻酸鹽

綠膿桿菌第14頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc15生物被膜的耐藥機(jī)制1.彌散屏障2.延緩生長(zhǎng)3.各區(qū)域生物被膜細(xì)胞不同耐藥基因的表達(dá)第15頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405

靶位蛋白的改變

耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌的膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)構(gòu)改變，并與-內(nèi)酰胺藥物親合性下降。PBPs是合成細(xì)胞壁終末階段的酶。MRSA:PBP2aDRSP:PBP改變（PBP1aPBP1bPBP2xPBP2aPBP2bPBP3）敏感菌和耐藥菌基因整合使之在種屬間水平傳播造成大流行。第16頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc17內(nèi)酰胺酶---最主要的滅活酶1. 到目前已發(fā)現(xiàn)200多種；2. 新的種類不斷發(fā)現(xiàn)；3. 對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素造成威脅。第17頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc18B-內(nèi)酰胺酶分類按結(jié)構(gòu) 功能 活性 棒酸[Ambler][Bush]頭孢噻肟 氨曲南 IMP抑制

A 2a - - - ++ 2b - - - ++

2be ++ ++ - ++ 2br - - - - 2c - - - + 2e ++ ++ - ++

.2f+ ++ ++ +

C1 + + - - D 2d - - - +/- ? 4 v - - -

B 3 ++ - ++ -第18頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc19針對(duì)內(nèi)酰胺酶的對(duì)策1. 側(cè)鏈加笨重的基因(Bulkychain)：一代三代2. 復(fù)合制劑：酶抑制劑只解決了部分問題3. 發(fā)現(xiàn)新的抗菌藥物---碳?xì)涿赶╊惖?. 正確使用抗菌藥物第19頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc20第第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產(chǎn)產(chǎn)

ESBLESBL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌

等等高產(chǎn)高產(chǎn)

AMPCAMPC

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP對(duì)第三代，及第對(duì)第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對(duì)第三代頭孢菌素及對(duì)第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素第20頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc21ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行1982年英國發(fā)現(xiàn)一株耐頭孢他啶的產(chǎn)酸克雷 伯菌，與TEM-1相比僅有一個(gè)氨基酸的差異1983年德國發(fā)現(xiàn)首例ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，與SHV-1相比，僅有一個(gè)氨基酸的差異1992年法、英、葡醫(yī)院分離出的KP中有14%~16%產(chǎn)ESBL，而在EC中的比例僅為0.1%第21頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc22ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行1992~1996，美國一醫(yī)院的EC和KP的檢出率分別為1%和4%；1996年另兩家醫(yī)院ESBL的檢出率分別是35%和42%ESBL除南極洲外均有發(fā)現(xiàn)。歐洲以TEM-3為主，美國以TEM-10,12,16為主，而SHV-2,5似乎世界內(nèi)流行1997年瑞士發(fā)現(xiàn)SHV亞型韓國報(bào)道存在產(chǎn)SHV-11,2的細(xì)菌90年代以來，已成為全球性問題第22頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc23ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行香港：90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%) 95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%)廣州：95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙東)96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%)

2000年后？第23頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc24

北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22

中國ESBL的主要基因型第24頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc25ESBL基本概念細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對(duì)所有青霉素類、頭孢類和單酰胺類抗生素耐藥，而對(duì)碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感對(duì)酶抑制劑敏感第25頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc26ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生；為絲氨酸蛋白酶衍生物，水解內(nèi)酰胺環(huán)體外試驗(yàn)：對(duì)三代頭孢和氨曲南抑菌環(huán)縮小，但不一定在耐藥范圍加入克拉維酸可使抑菌環(huán)擴(kuò)大臨床對(duì)內(nèi)酰胺類耐藥，對(duì)碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通的內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解氧亞氨基-b-內(nèi)酰胺抗生素，目前已有1百多種，多重耐藥第26頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc27ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南(aztreonam)(ATM)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)第27頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc28ESBLs的代表性菌株大腸埃希菌肺炎克雷伯菌粘質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等第28頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc29廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和窄譜頭孢菌素(一、二代頭孢)，三代頭孢菌素對(duì)其穩(wěn)定

ESBLs能分解三代頭孢(頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松)以及單環(huán)酰胺類的氨曲南，但大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)復(fù)合制劑(如特治星、舒普深)敏感，幾乎所有產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)泰能敏感產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn)第29頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc30

頭孢他啶可以選擇出產(chǎn)生ESBLs的菌株產(chǎn)生ESBL的病人53%曾經(jīng)在前一個(gè)月使用過頭孢他啶在ESBL爆發(fā)流行之前頭孢他啶的用量是以前的六倍頭孢他啶治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的兒科腫瘤病房發(fā)生ESBL爆發(fā)流行

AnnInternMed1993選擇產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素第30頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc31

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型 10第31頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc32產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素 大腸桿菌

克雷伯菌屬

ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-)菌株數(shù) 71 172 44 106泰能 100 100 100 100美唑 88 92 94 86西叮 70 83 86 60他啶 76 95 90 97吡肟 89

94

88

97氨曲南 9 93 21 90噻肟 1 91 0 89曲松 2 93 0 93*數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院ddstmethod第32頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc33產(chǎn)ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）抗生素 Eco.

Kpn

ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-)菌株數(shù) 71 172 44 106

阿米 85 94 82 99舒普深 19 94 42 95派拉 0 35 0 63特治星 56 89 79 91特美叮 7 63 20 83環(huán)丙 20 44 75 86*數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院第33頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc34ESBLs檢測(cè)、判斷和臨床辨認(rèn)第34頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc35ESBLs檢測(cè)的原理和方法ESBLs能水解三代頭孢及氨曲南酶抑制劑能抑制ESBLsESBLs的檢測(cè)方法

雙紙片法、三維試驗(yàn)法、肉湯稀釋法、Vitek-AMS法、E-test法、抑制劑增強(qiáng)的紙片擴(kuò)散法和肉湯稀釋法第35頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc36DefinitionbyNCCLSin2001Diminishedzones,whichshouldbesuspectedofharboringanESBL,around:Ceftazidime ≤22mm，Cefpodoxime ≤22mm,Aztreonam ≤27mmCefotaxime ≤27mm，ceftriaxone ≤25mmThesezonediametershouldincreaseinthepresenceofclavulanicacid第36頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc37查K.Pneumoniae,K.oxytoca&E.coli菌中的ESBLs（初步篩選法)

培養(yǎng)基：CAMHB抗生素濃度： 瓊脂內(nèi)頭孢泊肟 1ug/mlor頭孢他啶 1ug/mlor氨曲南 1ug/mlor頭孢噻肟 1ug/mlor頭孢曲松 1ug/mlor使用2種以上的抗生素可以提高檢測(cè)的敏感性第37頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc38第1級(jí)方法第38頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc39產(chǎn)ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）

進(jìn)一步分析雙紙片協(xié)同法:圓心間距離：20mm25mm30mm距20~30mmCTXAugmentin第39頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc40產(chǎn)ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）

進(jìn)一步分析紙片確證法CAZ，CAZ+ClavCTX，CTX+ClavCTXCTX+Clav兩圈差距>=5mm814第40頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc41第2級(jí)方法第41頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc42產(chǎn)ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）

進(jìn)一步分析MIC確證法加棒酸后MIC降低8倍,16/2＝8

.12.25.512481632ug/ml＝不長(zhǎng)＝長(zhǎng)第42頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc43

Etest法(頭孢噻肟+克拉維酸噻肟)

1：8頭孢噻肟+克拉維酸噻肟MIC=0.5MIC=4.0第43頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc44第3級(jí)方法第44頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc45鑒定大腸桿菌及肺炎克雷伯菌中的beta-內(nèi)酰胺酶的流程

Sanders,AAC，1999，43(6):1393-1400. MIC值(ug/ml)產(chǎn)酶類型 噻肟 噻肟/棒酸 曲松 曲松/棒酸 臨床驗(yàn)證非ESBL <2 22/22OBL非ESBL

>2 <0.5

1/36ESBLESBL >2 降>8倍 36/36

ESBL. >2 >0.5 降>8倍 36/36ESBL

第45頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc46鑒定腸桿菌、枸櫞酸桿菌中的beta-內(nèi)酰胺酶的流程Sanders,AAC，1999，43(6):1393-1400.MIC值(ug/ml) 臨床驗(yàn)證產(chǎn)酶類型 頭孢曲松 曲松/棒酸

其他B-內(nèi)酰胺酶 <=4 14/15非ESBLESBL >8 降>8倍 15/16ESBL 第46頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc47ESBLs的辯認(rèn):耐藥性特點(diǎn)腸桿菌科細(xì)菌，尤其大腸,克雷伯菌對(duì)一個(gè)或多個(gè)三代頭孢敏感性下降常伴有氨基甙,喹諾酮協(xié)同耐藥頭孢呋新耐藥酶抑制劑,頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好第47頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc48ESBLs的治療對(duì)策(1)頭孢菌素：(1) 三代頭孢菌素：CTX和CAZ耐藥率高.(2) 四代頭孢菌素：耐藥率不很高，對(duì)部分ESBLs（如CTX型）穩(wěn)定。

第48頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc49ESBLs的治療對(duì)策(2)頭霉素類和碳?xì)涿瓜╊悾篍SBLs雖然不能水解頭霉素FX，但MIC90值為≥256

g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細(xì)菌外膜孔蛋白的缺失造成的。所有產(chǎn)ESBLs和非產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)IP敏感，證實(shí)了碳?xì)涿瓜╊愂悄壳皩?duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌最穩(wěn)定的內(nèi)酰胺抗菌藥物。第49頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc50ESBLs的治療對(duì)策(3)含酶抑制劑的復(fù)合制劑：耐藥率較低，分別為8%和2%，但中度敏感率較高，分別為22%和28%，可能是這些細(xì)菌同時(shí)產(chǎn)生一定量的TEM-1和SHV-1而造成對(duì)復(fù)合制劑耐藥程度的增加。在用復(fù)合制劑來治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染時(shí)需適當(dāng)增加劑量。近年來對(duì)酶抑制劑耐藥的ESBLs的出現(xiàn)對(duì)復(fù)合制劑構(gòu)成威脅，需開發(fā)新抑制劑。第50頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc51ESBLs的治療對(duì)策(4)喹諾酮類和氨基糖甙類

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)AK的耐藥率達(dá)42%，對(duì)CI的耐藥率更高，達(dá)70%，說明這兩類藥物不適于產(chǎn)ESBLs菌株感染的治療，除非有藥敏資料證實(shí)是敏感的，且只能聯(lián)合用藥。第51頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc52

ESBL(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復(fù)合藥：哌拉西林/三唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦 嚴(yán)重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證明頭孢吡肟臨床療效和細(xì)菌清除率>80%，數(shù)據(jù)2003年NCCLS將修改。三代頭孢菌素、頭霉素類是不安全的，不適于產(chǎn)ESBL菌株感染的治療；阿米卡星和環(huán)丙沙星不適于產(chǎn)ESBLs菌株感染的治療，尤其是環(huán)丙沙星，除非體外藥敏實(shí)驗(yàn)證明是敏感的

第52頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc53ESBL的臨床預(yù)后高死亡率

在一項(xiàng)兒童腫瘤患者的研究中，由產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的感染引起或直接導(dǎo)致了15%的患者死亡。在一次醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行，在可提供治療及預(yù)后資料記錄的患者中的初步死亡率達(dá)53%高比例持續(xù)性定殖

在一群已定殖產(chǎn)ESBL菌株數(shù)月的兒童腫瘤患者中，重新篩選檢查發(fā)現(xiàn)其中60%患者持續(xù)出現(xiàn)無癥狀性細(xì)菌尿第53頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc54

AmpC酶由ampC基因編碼產(chǎn)生，ampC基因表達(dá)同時(shí)受ampD，ampR，ampG等多種基因調(diào)控，是頭孢菌素酶的代表酶，屬于染色體Bush1型酶或AmblerC類酶。常見的易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌：陰溝腸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌 弗勞地枸櫞酸桿菌,摩根摩根菌綠膿桿菌什么是AmpC酶？第54頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc55AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 耐藥頭霉素類 耐藥1,2,3代頭孢菌素類 耐藥 單環(huán)類 耐藥加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐藥可分為誘導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。

什么是AmpC酶？第55頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc56頭孢菌素酶誘導(dǎo)型+

-AmpR激活子ampC激活轉(zhuǎn)錄AmpC-lactamasPBPsAmpG感受器或跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷細(xì)胞壁五肽交聯(lián)橋（肽聚糖片斷）中間產(chǎn)物（配體）AmpD循環(huán)利用內(nèi)膜外膜第56頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc57+

-AmpR激活子ampC激活轉(zhuǎn)錄去阻遏持續(xù)高產(chǎn)或高度誘導(dǎo)型AmpC-lactamasPBPsAmpG阻斷細(xì)胞壁五肽交聯(lián)橋（肽聚糖片斷）中間產(chǎn)物缺陷AmpD蛋白

內(nèi)膜外膜調(diào)節(jié)基因ampD突變頭孢菌素酶結(jié)構(gòu)型第57頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc585種抗生素對(duì)60株耐頭孢他啶的

腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬的活性S%第58頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc596種抗微生物藥對(duì)

109株腸桿菌屬的活性藥名 敏感％ 耐藥％MIC50MIC90

亞胺培南100 0 0.324頭孢吡肟 896 0.38 12頭孢哌酮/舒巴坦69 16 296頭孢他啶64 28 2 512 頭孢曲松5535 2512哌拉西林 51 46 16 512

YingchunXu,MinjunChenetal.DiagnMicrobiolInfectDis1999;35:135-142

第59頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc6014株陰溝腸桿菌耐藥株對(duì)10種抗生素的MIC（g/ml）

菌株 哌拉 哌唑 噻肟 曲松 他啶 曲南 吡肟 亞培 慶大 1 64 16 32 128 128 32 0.25 0.5 0.5

2 512 64 256 256 128 128 4 0.125 0.5

5 128 64 128 128 128 64 4 2

32 6 64 32 64 64 128 64 0.5 0.125 0.5

8 512 64 256 512 256 64 4 0.125 0.5

13 512 64 256 256 256 64 4 0.125 0.5

14 256 32 128 256 128 64 2 0.125 0.5

18 256 64 128 128 128 64 4 0.25 0.25

19 128 16 64 256 128 32 0.5 0.25 4

20 128 32 256 256 128 32 2 0.125 1

23 512 128 128 256 256 64 4 0.25

32 24 128 16 128 256 128 64 0.5 0.25 0.25

25 256 64 128 256 128 64 2 0.25 0.25

27 512 128 256 512 256 128 4 0.25 0.25

ESBLAmpC－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋吳偉元，陳民鈞等。中國臨床藥理學(xué)雜志，2001,70:104-109第60頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc61

90％的基因與陰溝腸桿菌的AmpC同源肺炎克雷伯菌質(zhì)粒介導(dǎo)的MIR－1酶?jìng)鞑ニ猓侯^孢西丁頭孢他啶頭孢噻肟頭孢曲松1988年美國Papanicolaou

質(zhì)粒型AmpC酶第61頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc62第62頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc63如何推測(cè)大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒AmpC酶？頭孢西丁或頭孢美唑 R三代頭孢菌素 R/I/S加酶抑制劑類 R/I/S頭孢吡肟 S碳青霉烯類 S第63頁,共70頁，2024年2月25日，星期天000405chmjampc64ESBL與AmpC的差別

ESBL高產(chǎn)Am