從降尿酸藥選擇認識腫瘤溶解綜合征防治

從降尿酸藥的選擇認識

腫瘤溶解綜合征的防治曹洋Your

textheretoaddyourtext.heretoaddyourtext.heretoaddyourtext.010203腫瘤溶解綜合征TLS病例摘要0102病種簡介預(yù)防和治療03病例摘要

患者，男，72歲主訴：發(fā)現(xiàn)皮膚包塊2年余，加重2個月診斷：非霍奇金淋巴瘤（原發(fā)性皮膚間變大細胞淋巴瘤）治療：在營養(yǎng)心肌、抑酸、止吐及水化、堿化的基礎(chǔ)上給予CDOP方案（C環(huán)磷酰胺0.8gd1、D多柔比星脂質(zhì)體20mgd1~2、O長春新堿1mgd1、P甲潑尼龍40mgd1~5）化療第二日血尿酸及血鉀明顯升高，急予別嘌醇等對癥治療

思考？別嘌醇可增加環(huán)磷酰胺的骨髓抑制是否可以建議換用苯溴馬隆促尿酸排泄？TLS定義大量腫瘤細胞發(fā)生迅速死亡、溶解，釋放出細胞內(nèi)物質(zhì)進入血液導(dǎo)致代謝異常和電解質(zhì)紊亂，而發(fā)生的一組癥候群。少尿性腎衰竭代謝性酸中毒高鉀血癥高磷血癥高尿酸血癥低鈣血癥TLS臨床表現(xiàn)發(fā)病率1.1%-6%死亡率36%發(fā)生TLS的相關(guān)腫瘤成神經(jīng)管細胞瘤胃腸道腺癌乳腺癌小細胞肺癌生殖細胞腫瘤急性淋巴細胞白血病高度惡性淋巴瘤

骨髓瘤TLS的促發(fā)因素最多發(fā)生于細胞毒藥物化療。TLS也可發(fā)生于非細胞毒藥物的治療，如糖皮質(zhì)激素，細胞因子（如干擾素），放射和發(fā)熱等?；熓菍?dǎo)致TLS的首要因素，TLS多發(fā)生于化療后1～7天（尤以48～72h），這時腫瘤細胞溶解達高峰。自發(fā)性腫瘤溶解綜合征TLS的發(fā)病機制大量腫瘤細胞迅速崩解，將細胞內(nèi)陰離子、陽離子、蛋白質(zhì)和核酸代謝產(chǎn)物大量釋放于血液尿酸、血磷、血鉀、尿素濃度的增加超出了機體的自我平衡能力TLS危險因素Table．CharacteristicsofpatientswithTLS12345高鉀血癥血液生化改變高磷酸血癥／低鈣血癥高尿酸血癥代謝性酸中毒

氮質(zhì)血癥和腎功能不全高鉀血癥TLS發(fā)生尿酸性腎病，使鉀排出減少血鉀

腫瘤細胞溶解，大量鉀進入血流TLS發(fā)生的代謝性酸中毒，使細胞外液的H+進入細胞而細胞內(nèi)的K+釋出細胞外血鉀

血鉀

血清鉀的迅速升高可導(dǎo)致心律失常和突然死亡化療后12-48小時高磷酸血癥／低鈣血癥惡性細胞磷含量更高細胞迅速崩解至大量無機鹽釋放繼發(fā)性低血鈣磷酸鈣沉積于腎小管加重腎衰竭幼稚淋巴細胞中磷含量較成熟的淋巴細胞多4倍增高的磷酸根離子與血液中的游離鈣結(jié)合，形成磷酸鈣排出體外高尿酸血癥血尿酸升高與外周血白細胞數(shù)有關(guān)巨大腫塊(＞10cm)化療后腫瘤細胞溶解，使嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸在血中濃度顯著增加血尿酸的濃度取決于尿酸生成速度和腎臟排出之間的平衡01020304WBC數(shù)在15x109/L以上的患者血尿酸與WBC數(shù)在15x109/L以下的患者比較，有顯著性差異(P<0.05)

高尿酸血癥尿尿酸排出增多，尿pH值低尿酸以尿酸結(jié)晶的形式存在大量尿酸結(jié)晶在腎小管、腎盂、腎盞、輸尿管沉淀發(fā)生阻塞，導(dǎo)致急性腎功能衰竭表現(xiàn)為少尿、無尿及迅速發(fā)展為氮質(zhì)血癥氮質(zhì)血癥和腎功能不全腫瘤溶解磷酸鹽沉淀于腎小管腫瘤直接損傷出現(xiàn)少尿或無尿尿酸的結(jié)晶沉淀于腎小管、腎盂及輸尿管尿尿酸排出增多血尿酸顯著增高CAIRO-BISHOP診斷標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防如何識別高危病人？病理生理高白細胞的腫瘤病人大包塊的腫瘤病人(＞10cm)高LDH的腫瘤病人(高于正常兩倍)既往有腎功能不全的病人在化療前血磷和血尿酸水平增高的病人具有強大殺傷功能的藥物可引起TLS：皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、順鉑、甲氨蝶呤、依托泊苷噻嗪類利尿劑、阿司匹林、順鉑、乙醇、腎上腺素、茶堿等藥物因能增加尿酸水平而增加TLS的風(fēng)險藥物影響對TLS的高危人群是否應(yīng)延遲抗腫瘤藥物的治療?小化療預(yù)處理加強水化、堿化尿液治療白血病時，如初診患者白細胞>100×109／L，則須采用白細胞去除術(shù)或給予羥基脲以減少白細胞瘀滯的發(fā)生。預(yù)防—降尿酸別嘌醇預(yù)防性使用重組尿酸氧化酶拉布立酶可催化尿酸氧化成尿囊素，其溶解度為尿酸的5～10倍，易于排泄。降尿酸效果顯著優(yōu)于別嘌醇阻斷尿酸生成化療前1-2天開始應(yīng)用對于即將接受化療的高度惡性腫瘤患者尤其是高度惡性淋巴瘤或急性白血病患者預(yù)防—水化和堿化5％NaHC03使尿pH值維持在6.15-7.15，以防結(jié)晶沉淀不宜將尿pH值提高到7.15以上，會加重腎損輸液量不應(yīng)少于3000ml/m2保持尿液量在100ml/（m2·h）以上以盡快排出尿酸水化堿化堿化尿液能增加尿酸排出但黃嘌呤及次黃嘌呤的溶解度反而下降加上別嘌醇的應(yīng)用，黃嘌呤等代謝產(chǎn)物水平增加堿性化尿液可能導(dǎo)致黃嘌呤結(jié)晶在腎小管沉積從而加重腎臟損害預(yù)防TLS風(fēng)險評估低風(fēng)險患者可以謹(jǐn)慎監(jiān)測，可以考慮別嘌醇中?；颊邞?yīng)進行7天的別嘌醇預(yù)防和水化治療直至TLS風(fēng)險消失高?；颊邞?yīng)接受拉布立酶和水化預(yù)防拉布立酶可防止大多數(shù)TLS發(fā)生，但必須謹(jǐn)慎監(jiān)測，需要的話可進行重復(fù)劑量治療當(dāng)使用拉布立酶預(yù)防TLS時，不需加用別嘌醇，可能會降低拉布立酶的療效在TLS預(yù)防法中不建議進行尿液堿化

緊急處理-監(jiān)護和檢查監(jiān)護檢查必要的心電監(jiān)護監(jiān)測病人的生命體征監(jiān)測出入量血尿素氮、尿酸鈉、鉀、鈣、磷LDH--乳酸脫氫酶LDH可作為腫瘤增殖快、負荷大、對治療敏感的重要指標(biāo)LDH

下降也是腫瘤溶解發(fā)生率下降和好轉(zhuǎn)的一個明顯標(biāo)志緊急處理-水化靜脈水化輸液量和速度低滲或等滲液3L/m2·d，維持每天尿量3L以上開始治療前24-48h應(yīng)用，治療完成后繼續(xù)應(yīng)用48-72h根據(jù)每個病人的心臟功能和尿量進行調(diào)整可給予排鉀利尿劑：呋塞米0.5~1mg/Kg若仍不能保證足夠尿量，可靜脈應(yīng)用甘露醇200~500mg/kg如果仍尿量不夠，適當(dāng)增加劑量但不必持續(xù)應(yīng)用要嚴(yán)格觀察靜脈補液和甘露醇的應(yīng)用避免液體過量，發(fā)生肺水腫和潛在的充血性心力衰竭嚴(yán)格觀察緊急處理-堿化糾正酸中毒

--NaHCO3予碳酸氫鈉(口服或靜滴)，使尿PH值>7.0一旦高尿酸血癥糾正，應(yīng)停止堿化尿液利弊可減少尿酸沉積PH值過高會引起繼發(fā)性黃嘌嶺和磷酸鈣在腎內(nèi)的結(jié)晶，并加重低鈣癥狀緊急處理-糾正高血鉀血鉀≥6mmol/l或鉀濃度從基線增加25%的患者應(yīng)當(dāng)進行心臟監(jiān)測10％葡萄糖酸鈣（100~200mg/kg）抵抗高血鉀對心臟的影響；低鈣不易矯治應(yīng)考慮低血鎂存在,可緩慢靜脈滴注硫酸鎂25~100mg/kg；袢利尿劑，如呋塞米；極化液-10％GS+胰島素（4g

GS：1IU

RI）促進鉀離子進入細胞內(nèi)，15min起效，可維持12h；降鉀樹脂-聚苯乙烯磺酸鈉，可于胃腸道內(nèi)進行鈉鉀交換；

血鉀>6．5mmol／L時行可行血液透析。緊急處理-高磷血癥

通過治療高磷血癥，低鈣血癥可自行校正氫氧化鋁凝膠：50mg/kg.次，q8h復(fù)方氫氧化鋁片：每4~6小時口服1~2g

醋酸鈣：6片/天與磷酸形成磷酸鈣排出體外低磷飲食延緩磷從腸道吸收緊急處理-低鈣血癥10%葡萄糖酸鈣短期治療密切監(jiān)測鈣濃度，磷酸鹽濃度和腎功能利弊控制低鈣癥狀增加鈣磷的沉積不治療無癥狀低鈣血癥

緊急處理-高尿酸血癥在預(yù)防藥的情況下有效除了在缺乏G6PD或?qū)剂⒚高^敏時，不作為確定TLS的選擇藥物利弊阻斷黃嘌呤和次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸預(yù)防和治療高尿酸血癥所致的急性腎功能不全

對已形成的尿酸無效，需2~3天才起效增加黃嘌呤體內(nèi)堆積可能導(dǎo)致黃嘌呤腎病的發(fā)生拉布立酶：0.2mg/kg/d治療持續(xù)時間由臨床緩解決定拉布立酶不會造成尿酸前體黃嘌呤的堆積但該藥費用較高

緊急處理血鉀≥6.5mmol/L血尿素氮21.4~28.6mmol/L或血肌酐442umol/L以上持續(xù)性高尿酸血癥血尿酸≥0.6mmol/L血磷>0.1g/L少尿2天以上難治性的流體潴留以上治療無效符合下列條件之一可進行性血透血液透析血液透析透析持續(xù)至腎功能、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂得到足夠復(fù)原，尿排出量恢復(fù)緊急處理水合流體中不能加入鉀

在TLS治療中不建議進行尿液堿化別嘌醇不作為確定TLS的選擇藥物確定TLS患者應(yīng)當(dāng)接受拉布立酶治療不應(yīng)治療無癥狀低鈣血癥有癥狀低鈣血癥應(yīng)當(dāng)接受葡萄糖酸鈣短期治療，并密切監(jiān)測鈣、磷濃度和腎功能鉀濃度≥6mmol/l或鉀濃度從基線增加25%的患者應(yīng)當(dāng)進行心臟監(jiān)測難治性流體潴留，高鉀血癥，高尿酸血癥，高磷血癥或低鈣血癥是腎透析的適應(yīng)癥TLS治療不建議進行腹膜透析透析應(yīng)當(dāng)持續(xù)至腎功能、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂得到足夠復(fù)原，尿排出量