腎癌的治療進(jìn)展

關(guān)于腎癌的治療進(jìn)展腎癌的概述2002的統(tǒng)計(jì)資料,全世界大約每年有208,500新發(fā)腎癌病例和102,000人死于腎癌腎癌是腎實(shí)質(zhì)腫瘤中最常見(jiàn)的一種，其發(fā)病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而占第二位，占成人腎惡性腫瘤的80～85％。好發(fā)于50～70歲，20歲以下者很少見(jiàn)，罕見(jiàn)于兒童。男性與女性的比例為２∶１。病灶局限的患者，5年生存率：90.4%局限于腎臟的患者61.7%局部播散的患者

由于缺乏篩查手段，高達(dá)1/3的患者在診斷時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的5年生存率僅9.5%第2頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天病因1、吸煙大量的前瞻性觀察腎癌與吸煙的關(guān)系，吸煙是中等度因素。2、肥胖肥胖與腎癌呈正相關(guān)。大量病例分析明顯說(shuō)明體重增加發(fā)生腎癌的危險(xiǎn)性也上升。3、職業(yè)鎘工業(yè)、鋼鐵、焦碳、石油、印刷、干洗業(yè)工人發(fā)病率高。也有報(bào)道石棉工人易患腎癌。4、飲酒和食物飲酒與腎癌發(fā)病無(wú)關(guān)。而食物中發(fā)現(xiàn)高攝入乳制品、低攝入水果和蔬菜是危險(xiǎn)因素。維生素A攝入不足可能增加人類(lèi)腎癌的危險(xiǎn)性。也有認(rèn)為水中的鋁含量與腎癌有關(guān)。5、激素和藥物雌激素可能與腎皮質(zhì)癌有關(guān)。鈣的攝入可減少腎癌的發(fā)生。濫用止痛藥尤其是含非那西汀的易發(fā)生腎盂癌。目前也了解服用利尿藥者腎癌的危險(xiǎn)性增加。6、其他患糖尿病者易發(fā)生腎癌。因腎功能不全而透析三年以上者易發(fā)生腎癌第3頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎癌的病理分型(1997)透明細(xì)胞癌75-85%易染細(xì)胞癌(乳頭狀細(xì)胞癌)15%嫌色細(xì)胞癌5%腎嗜酸性細(xì)胞瘤2-4%集合管癌1%未分類(lèi)腎細(xì)胞癌2-3%第4頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天2004年WHO腎細(xì)胞癌病理分類(lèi)腎透明細(xì)胞癌多房囊性腎細(xì)胞癌乳頭狀腎細(xì)胞癌Xp11易位性腎癌腎嫌色細(xì)胞癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)性腎細(xì)胞癌Bellini集合管癌腎髓樣癌未分類(lèi)腎細(xì)胞癌粘液性管狀及梭形細(xì)胞癌第5頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎透明細(xì)胞癌的特點(diǎn)最常見(jiàn)的病理類(lèi)型,占75%以上,主要與VHL基因突變有關(guān)預(yù)后與分期及分級(jí)均有關(guān),顆粒樣結(jié)構(gòu)<50%,預(yù)后好局部病變手術(shù)預(yù)后可,出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后,預(yù)后較差靶向治療和免疫治療為主,細(xì)胞因子有效率在15-20%第6頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎乳頭狀細(xì)胞癌的特點(diǎn)第二常見(jiàn)的病理類(lèi)型,占15%,常多灶或雙腎起病主要與C-met癌基因突變有關(guān)病變局限時(shí),手術(shù)切除預(yù)后好出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,免疫治療無(wú)效可嘗試聯(lián)合化療與靶向治療第7頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎嫌色細(xì)胞癌的特點(diǎn)平均發(fā)病年齡60多歲，男女發(fā)病率大致相等，無(wú)特殊的癥狀和體征。影像學(xué)上常表現(xiàn)為大的腫塊，無(wú)壞死和鈣化。死亡率不到10%較透明和乳頭狀預(yù)后好出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,可嘗試靶向治療與免疫治療第8頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎集合管癌的特點(diǎn)年青人好發(fā),侵襲性強(qiáng)往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移免疫治療無(wú)效以傳統(tǒng)化療為主的治療第9頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)1、血尿

發(fā)生率約為40%～60%。血尿的發(fā)生已不是腎癌的早期癥狀，說(shuō)明腫瘤已侵犯腎盂或腎盞黏膜。血尿常為間隙性全程肉眼可見(jiàn)，有時(shí)有條狀血塊。2、疼痛發(fā)生率約為20%。疼痛多發(fā)生在腹部，多為鈍痛。原因除有腫瘤生長(zhǎng)牽拉腎包膜外，還可由于腫瘤侵犯周?chē)K器或腰肌所造成，血尿嚴(yán)重形成血塊導(dǎo)致輸尿管梗阻時(shí)可發(fā)生腎絞痛。第10頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、包塊約占20%。腎臟包塊在瘦長(zhǎng)體型者更易出現(xiàn)，腫塊位于上腹部肋弓下，可隨呼吸運(yùn)動(dòng)而上下移動(dòng)。4、精索靜脈曲張當(dāng)腎癌致精索靜脈曲張,且平臥時(shí)不能消失時(shí),提示腎靜脈內(nèi)有癌栓或左腎腫瘤伸展壓迫左側(cè)腎靜脈,而形成左側(cè)精索靜脈曲張5、腎外表現(xiàn)約占20%。由于腎臟還是一個(gè)內(nèi)分泌器官，由此造成了腎癌多種多樣的腎外全身性癥狀，如血沉增快、發(fā)熱、高血壓、高血鈣等。第11頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位肺75%軟組織36%骨20%肝18%皮下8%中樞神經(jīng)系統(tǒng)8%第12頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷1、病史及體格檢查具有典型的血尿、腰痛、腫塊等癥狀的患者，診斷并不困難，但這類(lèi)腫瘤往往已屬晚期。2、實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿、貧血和血沉升高。3、超聲掃描是目前最簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)的檢查，可以發(fā)現(xiàn)直徑1CM以上的腎內(nèi)腫物。

第13頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、X線檢查

X線檢查是腎癌的主要檢查方法。泌尿系平片可見(jiàn)患側(cè)腎影增大，腫瘤內(nèi)可能見(jiàn)到有鈣化。當(dāng)靜脈尿路造影有禁忌或顯示不清時(shí),可考慮逆行尿路造影。第14頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、CT和MRI

是近代診斷腎癌的重要方法，可以發(fā)現(xiàn)0.5CM以上實(shí)質(zhì)內(nèi)占位病變，對(duì)腎癌診斷有決定性意義。并有助于手術(shù)前分期。磁共振成象對(duì)腎盞的侵犯范圍,腎靜脈和腔靜脈內(nèi)癌栓以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有一定優(yōu)點(diǎn)。第15頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天6、造影檢查腎動(dòng)脈造影可以決定腎癌診斷，還可顯示出癌腫侵犯鄰近器官的范圍，以及區(qū)域淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移。

腎靜脈、下腔靜脈造影：可明確靜脈癌栓的部位、大小和靜脈壁的關(guān)系，有助于手術(shù)方案的制定。

第16頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎癌的分期腎癌分期方法（Robson）分期法：

Ⅰ期腫瘤位于腎包膜內(nèi)

Ⅱ期腫瘤侵入腎周?chē)?，但仍局限于腎周?chē)钅?nèi)

Ⅲ期

Ⅲa期腫瘤侵犯腎靜脈或下腔靜脈搏

Ⅲb期區(qū)域性淋巴結(jié)受累

Ⅲc期同時(shí)累及腎靜脈、下腔靜脈、淋巴結(jié)

Ⅳ期

Ⅳa期腫瘤侵犯除腎上腺外的鄰近器官

Ⅳb期腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

第17頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天TNM分期

T：TX對(duì)原發(fā)腫瘤無(wú)法估計(jì)

T0無(wú)原發(fā)腫瘤

T1腫瘤直徑≤7cm，局限在腎內(nèi)；T1a腫瘤直徑≤4cm，局限在腎內(nèi);T1b腫瘤直徑＞4cm，≤7cm,局限在腎內(nèi);T2腫瘤直徑>7cm，局限在腎內(nèi)；

T3腫瘤侵犯較大的靜脈，或腎上腺和腎周?chē)M織，但局限在腎周筋膜內(nèi)；

T3a腫瘤侵犯腎上腺和腎周?chē)M織，但局限在gerota筋膜內(nèi)；

T3b肉眼可見(jiàn)腫瘤侵犯腎靜脈或橫隔下的腔靜脈；

T3c膈上下腔靜脈瘤栓或侵及腔靜脈壁；

T4腫瘤侵犯到腎周?chē)钅ひ酝猓?/p>

N：NX對(duì)局部淋巴結(jié)無(wú)法做出估計(jì)；

N0沒(méi)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

N1單個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（單側(cè)或雙側(cè)不影響淋巴結(jié)分級(jí)；如果行淋巴結(jié)切除術(shù)，病理學(xué)評(píng)估至少包括8個(gè)淋巴結(jié))N2一個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

M：MX對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法做出估計(jì)；

M0沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；

M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。第18頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天分期組合Ⅰ期T1N0M0Ⅱ期T2N0M0Ⅲ期T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3aN1M0T3bN0M0T3bN1M0T3cN0M0T3cN1M0Ⅳ期T4N0M0T4N1M0任何TN2M0任何T任何NM1第19頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療腎臟切除術(shù)腎動(dòng)脈栓塞放療化療免疫治療：細(xì)胞因子治療：IL-2和IFN靶向治療索坦

sorafenibTemsirolimus坦西莫司（CCI779），Everolimus依維莫司

貝伐單抗第20頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎臟切除術(shù)是治愈腎癌的主要方法手術(shù)原則保留腎單位的手術(shù)可能適用于經(jīng)過(guò)選擇的患者，例如：

多個(gè)原發(fā)灶

孤立腎

腎功能不全

部分較小的單側(cè)腫瘤

淋巴結(jié)清掃術(shù)為可選方式。

在腎上腺未被累及或根據(jù)腫瘤大小和位置判斷為非高危腫瘤的情況下可保留腎上腺。

腫瘤廣泛侵犯下腔靜脈的患者可能需要由特殊醫(yī)療團(tuán)隊(duì)治療。

無(wú)法手術(shù)患者可考慮嚴(yán)密隨訪觀察或新近的能量消融技術(shù)（如冷凍手術(shù)或射頻消融）。

第21頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎動(dòng)脈栓塞對(duì)晚期或巨大腎癌必要時(shí)可腎動(dòng)脈插管注入栓塞劑，或可同時(shí)進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)化療。第22頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天放射治療腎癌對(duì)放療不甚敏感，但這種方法已被應(yīng)用于術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，以及對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌緩解疼痛等癥狀的處理。適應(yīng)證：①惡性程度較高或第Ⅱ、Ⅲ期腫瘤，作為輔助治療；②原發(fā)腫瘤巨大或／和周?chē)?rùn)固定或腫瘤血供豐富靜脈怒張者，術(shù)前放療可使腫瘤縮小，血管萎縮以增加切除率；③骨骼等轉(zhuǎn)移性腎癌引起疼痛時(shí)，放療可緩解癥狀；④不能手術(shù)的晚期病員，放療可緩解血尿、疼痛等癥狀并延長(zhǎng)生命。第23頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)治療對(duì)傳統(tǒng)化療并不敏感總反應(yīng)率只有6%綜合所有報(bào)道,中位生存期只有6個(gè)月隨機(jī)臨床試驗(yàn)沒(méi)能證明其對(duì)患者總生存有益單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是:5-fluorouracil(5-FU)capecitabinevinblastinegemcitabine第24頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫治療免疫治療對(duì)RCC療效一般IFN只能夠達(dá)到15%的客觀反應(yīng)率1,2反應(yīng)很少有完全緩解或長(zhǎng)期持續(xù)的IL-2也只能在IV期患者中達(dá)到15%客觀反應(yīng)率3只有5%完全緩解(持續(xù)時(shí)間80+月)1.KrownSE.

Cancer1987;59:647–51

2.MussHB.SeminOncol1988;15:30–4

3.RosenbergSA,etal.JAMA1994;271:907–13第25頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向生物治療第26頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，索坦在之前的一項(xiàng)研究中被證實(shí)了其活性該項(xiàng)開(kāi)放、單臂，多中心臨床試驗(yàn)，為確認(rèn)索坦作為二線治療腎癌中最主要的類(lèi)型－－腎透明細(xì)胞癌的效果入組時(shí)間為04年2月到11月，共入106例任一細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC隨訪到患者進(jìn)展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為PFS和安全性，治療有效與否由獨(dú)立的第三方影像試驗(yàn)中心和負(fù)責(zé)治療的研究者進(jìn)行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA,2006;295(21):2516-2524第27頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天患者的特征、治療的療效JAMA,2006;295(21):2516-2524表2.治療基線時(shí)患者的特征共106例患者接受了索坦治療，并進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，105人能行療效分析獨(dú)立第三方評(píng)價(jià)結(jié)果36例達(dá)PR，客觀有效率為34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治療的最佳療效第28頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天最常見(jiàn)的治療相關(guān)的毒副作用及實(shí)驗(yàn)室異常JAMA,2006;295(21):2516-2524最常見(jiàn)的副作用是：

疲勞30例（28％）

腹瀉21例（20％）最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常：中性粒細(xì)胞下降45(42%)

血脂升高30(28%)

貧血27(26%)第29頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)論該試驗(yàn)證實(shí)了索坦單藥二線治療細(xì)胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌的療效，及并證實(shí)該治療的毒性能被較好的處理。第30頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時(shí)，索坦較IFN-α在無(wú)進(jìn)展生存方面有優(yōu)勢(shì)（首要終點(diǎn)）該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果

轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN-α組n=375觀察觀察索坦同IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次

第31頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2007;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月，IFN-α組為5月(P<.001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-α組為12%(P<

.001)JClinOncol27:3312-3318.第32頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3312-3318.試驗(yàn)結(jié)束后，IFN組33%的患者接受了索坦治療，32%接受了其他VEGF信號(hào)通路抑制劑的治療中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-α組，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)，pertheprimaryanalysisofunstratifiedlog-ranktest(P=.013perunstratifiedWilcoxontest).Bystratifiedlog-ranktest,theHRwas0.818(95%CI,0.669to0.999;P=.049).第33頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天JClinOncol27:3312-3318.對(duì)已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險(xiǎn)組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益第34頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-α有更長(zhǎng)的總生存、更高的有效率和更長(zhǎng)的至疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）

總生存的提高充分證實(shí)了靶向治療改善了腎癌患者的預(yù)后NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318第35頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療抵抗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼治療進(jìn)展期透明細(xì)胞腎癌的試驗(yàn)

---TARGET

試驗(yàn)III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（19國(guó)117中心）自03年11月到05年3月入組903例8月內(nèi)一線全身治療(細(xì)胞因子)失敗的患者入組的患者持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg，每日兩次直到進(jìn)展主要終點(diǎn)為：總生存，次要終點(diǎn)為PFSNEnglJMed2007;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次第36頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天總生存和無(wú)進(jìn)展生存的Kaplan–Meier曲線NEnglJMed2007;356:125-34到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險(xiǎn)，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），盡管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OSPFS第37頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天第38頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多(心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3％vs<1％，P＝0.01)。第39頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天2009年，JCO更新的TARGET試驗(yàn)最終OS和PFS結(jié)果JClinOncol,200927:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR

0.88;P＝.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時(shí)間censor，則差異具有顯著性。（17.8v14.3月;HR

0.78;P＝.029）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評(píng)分(P<.0001)、MSKCC分級(jí)(P<0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短O(píng)S相關(guān)(P=.0145)，無(wú)論高VEGF組(P<.01)還是低VEGF組(P<0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS

≤131pg/mL基線高VEGF患者的PFS

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131pg/mL第40頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)該II期臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)估VEGF的中和性單克隆抗體－－貝伐單抗，對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者的治療效果自98年10月到01年9月入組116例患者，根據(jù)患者是否接受過(guò)IL-2治療進(jìn)行分層，隨機(jī)分入3組根據(jù)之前的統(tǒng)計(jì)計(jì)算每組需要40個(gè)病例，考慮脫落共計(jì)劃收150例患者主要終點(diǎn)是TTP和ORR，OS為次要終點(diǎn)（因?yàn)榘参縿┙M進(jìn)展后會(huì)交叉到貝伐單抗治療）NEnglJMed2003;349:427-34.轉(zhuǎn)移性腎癌患者116例BV高劑量組n=39Placebo組n=40觀察觀察BV低劑量組n=37觀察第41頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療前患者的特征及毒副作用上表列出了發(fā)生率大于10％的患者的所有毒副作用，括號(hào)中為3度不良反應(yīng)數(shù)，沒(méi)有4度及以上的不良反應(yīng)，所有3度的不良反應(yīng)都已列出可見(jiàn)到輕微的毒性反應(yīng)，如高血壓、無(wú)癥狀性蛋白尿?yàn)橹鳟?dāng)中期分析（interimanalysis）顯示達(dá)到了早期停止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，該試驗(yàn)提前關(guān)閉，未入滿每組50例的原計(jì)劃。NEnglJMed2003;349:427-34.第42頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天116例患者被隨機(jī)到各組（安慰劑組40例，低劑量貝伐組37例，高劑量組39）,同安慰劑組比，高劑量組的TTP有顯著延長(zhǎng)，(HR,2.55;P<0.001)低劑量組同安慰劑組比，TTP的差別要小些，僅達(dá)到臨界顯著性(HR,1.26P=0.053，coxproportional-hazardsmodel)隨機(jī)后4個(gè)月時(shí)，高劑量組、低劑量組及安慰劑組仍保持疾病無(wú)進(jìn)展的患者百分比分別為64％、39％和20％，而8個(gè)月時(shí)的比例分別為30％，14％和5％高低劑量貝伐治療組同安慰劑的TTP比較高劑量貝伐vs

安慰劑貝伐10mg/kgq2wlog-ranktest4.8mvs2.5m低劑量貝伐vs

安慰劑貝伐3mg/kgq2wlog-ranktest3.0mvs2.5mNEnglJMed2003;349:427-34.第43頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天最終的分析中，各組間的總生存沒(méi)有顯著性差別(P>0.20forallcomparisons).三組患者總生存的分析NEnglJMed2003;349:427-34.結(jié)論貝伐單抗能顯著的延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性腎癌患者疾病進(jìn)展時(shí)間。第44頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌IFN-α廣泛用于MRCC，但療效有限并且耐受性較差。Temsirolimus，一種哺乳類(lèi)rapamycin激酶特異性抑制劑，可能會(huì)帶給患者益處本試驗(yàn)?zāi)康臑楸容^Temsirolimus,IFN-α以及聯(lián)合兩者治療對(duì)具有不良預(yù)后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點(diǎn)為總生存，次要終點(diǎn)為PFS，有效率，臨床受益率NEnglJMed2007;356:2271-81.不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者626例Temsirolimus組n=209Temsirolimus+IFN-α組n=210觀察觀察IFN-α組n=207觀察第45頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示NEnglJMed2007;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)，除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長(zhǎng)OSTemsirolimus的作用在年齡小于65歲的比大于等于65歲的強(qiáng)Temsirolimus的作用在LDH高于1.5倍正常值上限的患者中亦強(qiáng)于小于1.5倍正常值的患者第46頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強(qiáng)度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項(xiàng)試驗(yàn)，F(xiàn)DA于07年6月批準(zhǔn)了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。NEnglJMed2007;356:2271-81.第47頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天Everolimus(RAD001)是一種口服的哺乳類(lèi)rapamycin（mTOR）抑制劑該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，入組患者為經(jīng)VEGF靶向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點(diǎn)為PFS(由獨(dú)立的中心進(jìn)行RECIST評(píng)價(jià))，次要終點(diǎn)包括安全性，ORR，OS，生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo組n=138觀察觀察Lancet2008;372:449–56按2：1比例隨機(jī)到接受Everolimus10mg每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療進(jìn)展期腎癌的研究：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)第48頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meier曲線Lancet2008;372:449–56Everolimus組中位PFS4.0月[95%CI3.7–5.5]比安慰劑組1.9月[1.8–1.9]

第49頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨(dú)立的評(píng)價(jià)中心分析結(jié)果）pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog-ranktest對(duì)預(yù)設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級(jí)患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中