腎癌的治療進展

關于腎癌的治療進展腎癌的概述2002的統(tǒng)計資料,全世界大約每年有208,500新發(fā)腎癌病例和102,000人死于腎癌腎癌是腎實質腫瘤中最常見的一種，其發(fā)病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而占第二位，占成人腎惡性腫瘤的80～85％。好發(fā)于50～70歲，20歲以下者很少見，罕見于兒童。男性與女性的比例為２∶１。病灶局限的患者，5年生存率：90.4%局限于腎臟的患者61.7%局部播散的患者

由于缺乏篩查手段，高達1/3的患者在診斷時已有遠處轉移，遠處轉移者的5年生存率僅9.5%第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天病因1、吸煙大量的前瞻性觀察腎癌與吸煙的關系，吸煙是中等度因素。2、肥胖肥胖與腎癌呈正相關。大量病例分析明顯說明體重增加發(fā)生腎癌的危險性也上升。3、職業(yè)鎘工業(yè)、鋼鐵、焦碳、石油、印刷、干洗業(yè)工人發(fā)病率高。也有報道石棉工人易患腎癌。4、飲酒和食物飲酒與腎癌發(fā)病無關。而食物中發(fā)現高攝入乳制品、低攝入水果和蔬菜是危險因素。維生素A攝入不足可能增加人類腎癌的危險性。也有認為水中的鋁含量與腎癌有關。5、激素和藥物雌激素可能與腎皮質癌有關。鈣的攝入可減少腎癌的發(fā)生。濫用止痛藥尤其是含非那西汀的易發(fā)生腎盂癌。目前也了解服用利尿藥者腎癌的危險性增加。6、其他患糖尿病者易發(fā)生腎癌。因腎功能不全而透析三年以上者易發(fā)生腎癌第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎癌的病理分型(1997)透明細胞癌75-85%易染細胞癌(乳頭狀細胞癌)15%嫌色細胞癌5%腎嗜酸性細胞瘤2-4%集合管癌1%未分類腎細胞癌2-3%第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2004年WHO腎細胞癌病理分類腎透明細胞癌多房囊性腎細胞癌乳頭狀腎細胞癌Xp11易位性腎癌腎嫌色細胞癌神經母細胞瘤相關性腎細胞癌Bellini集合管癌腎髓樣癌未分類腎細胞癌粘液性管狀及梭形細胞癌第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎透明細胞癌的特點最常見的病理類型,占75%以上,主要與VHL基因突變有關預后與分期及分級均有關,顆粒樣結構<50%,預后好局部病變手術預后可,出現轉移后,預后較差靶向治療和免疫治療為主,細胞因子有效率在15-20%第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎乳頭狀細胞癌的特點第二常見的病理類型,占15%,常多灶或雙腎起病主要與C-met癌基因突變有關病變局限時,手術切除預后好出現轉移,免疫治療無效可嘗試聯(lián)合化療與靶向治療第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎嫌色細胞癌的特點平均發(fā)病年齡60多歲，男女發(fā)病率大致相等，無特殊的癥狀和體征。影像學上常表現為大的腫塊，無壞死和鈣化。死亡率不到10%較透明和乳頭狀預后好出現轉移,可嘗試靶向治療與免疫治療第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎集合管癌的特點年青人好發(fā),侵襲性強往往發(fā)現時已出現轉移免疫治療無效以傳統(tǒng)化療為主的治療第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天臨床表現1、血尿

發(fā)生率約為40%～60%。血尿的發(fā)生已不是腎癌的早期癥狀，說明腫瘤已侵犯腎盂或腎盞黏膜。血尿常為間隙性全程肉眼可見，有時有條狀血塊。2、疼痛發(fā)生率約為20%。疼痛多發(fā)生在腹部，多為鈍痛。原因除有腫瘤生長牽拉腎包膜外，還可由于腫瘤侵犯周圍臟器或腰肌所造成，血尿嚴重形成血塊導致輸尿管梗阻時可發(fā)生腎絞痛。第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3、包塊約占20%。腎臟包塊在瘦長體型者更易出現，腫塊位于上腹部肋弓下，可隨呼吸運動而上下移動。4、精索靜脈曲張當腎癌致精索靜脈曲張,且平臥時不能消失時,提示腎靜脈內有癌栓或左腎腫瘤伸展壓迫左側腎靜脈,而形成左側精索靜脈曲張5、腎外表現約占20%。由于腎臟還是一個內分泌器官，由此造成了腎癌多種多樣的腎外全身性癥狀，如血沉增快、發(fā)熱、高血壓、高血鈣等。第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎癌常見的轉移部位肺75%軟組織36%骨20%肝18%皮下8%中樞神經系統(tǒng)8%第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天診斷1、病史及體格檢查具有典型的血尿、腰痛、腫塊等癥狀的患者，診斷并不困難，但這類腫瘤往往已屬晚期。2、實驗室檢查包括血尿、貧血和血沉升高。3、超聲掃描是目前最簡便無創(chuàng)的檢查，可以發(fā)現直徑1CM以上的腎內腫物。

第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4、X線檢查

X線檢查是腎癌的主要檢查方法。泌尿系平片可見患側腎影增大，腫瘤內可能見到有鈣化。當靜脈尿路造影有禁忌或顯示不清時,可考慮逆行尿路造影。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天5、CT和MRI

是近代診斷腎癌的重要方法，可以發(fā)現0.5CM以上實質內占位病變，對腎癌診斷有決定性意義。并有助于手術前分期。磁共振成象對腎盞的侵犯范圍,腎靜脈和腔靜脈內癌栓以及淋巴結轉移的診斷有一定優(yōu)點。第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天6、造影檢查腎動脈造影可以決定腎癌診斷，還可顯示出癌腫侵犯鄰近器官的范圍，以及區(qū)域淋巴結是否有轉移。

腎靜脈、下腔靜脈造影：可明確靜脈癌栓的部位、大小和靜脈壁的關系，有助于手術方案的制定。

第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎癌的分期腎癌分期方法（Robson）分期法：

Ⅰ期腫瘤位于腎包膜內

Ⅱ期腫瘤侵入腎周圍脂肪，但仍局限于腎周圍筋膜內

Ⅲ期

Ⅲa期腫瘤侵犯腎靜脈或下腔靜脈搏

Ⅲb期區(qū)域性淋巴結受累

Ⅲc期同時累及腎靜脈、下腔靜脈、淋巴結

Ⅳ期

Ⅳa期腫瘤侵犯除腎上腺外的鄰近器官

Ⅳb期腫瘤遠處轉移。

第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天TNM分期

T：TX對原發(fā)腫瘤無法估計

T0無原發(fā)腫瘤

T1腫瘤直徑≤7cm，局限在腎內；T1a腫瘤直徑≤4cm，局限在腎內;T1b腫瘤直徑＞4cm，≤7cm,局限在腎內;T2腫瘤直徑>7cm，局限在腎內；

T3腫瘤侵犯較大的靜脈，或腎上腺和腎周圍組織，但局限在腎周筋膜內；

T3a腫瘤侵犯腎上腺和腎周圍組織，但局限在gerota筋膜內；

T3b肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或橫隔下的腔靜脈；

T3c膈上下腔靜脈瘤栓或侵及腔靜脈壁；

T4腫瘤侵犯到腎周圍筋膜以外；

N：NX對局部淋巴結無法做出估計；

N0沒有局部淋巴結轉移；

N1單個區(qū)域淋巴結轉移；（單側或雙側不影響淋巴結分級；如果行淋巴結切除術，病理學評估至少包括8個淋巴結)N2一個以上的區(qū)域淋巴結轉移；

M：MX對遠處轉移無法做出估計；

M0沒有遠處轉移；

M1遠處轉移。第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天分期組合Ⅰ期T1N0M0Ⅱ期T2N0M0Ⅲ期T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3aN1M0T3bN0M0T3bN1M0T3cN0M0T3cN1M0Ⅳ期T4N0M0T4N1M0任何TN2M0任何T任何NM1第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天治療腎臟切除術腎動脈栓塞放療化療免疫治療：細胞因子治療：IL-2和IFN靶向治療索坦

sorafenibTemsirolimus坦西莫司（CCI779），Everolimus依維莫司

貝伐單抗第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎臟切除術是治愈腎癌的主要方法手術原則保留腎單位的手術可能適用于經過選擇的患者，例如：

多個原發(fā)灶

孤立腎

腎功能不全

部分較小的單側腫瘤

淋巴結清掃術為可選方式。

在腎上腺未被累及或根據腫瘤大小和位置判斷為非高危腫瘤的情況下可保留腎上腺。

腫瘤廣泛侵犯下腔靜脈的患者可能需要由特殊醫(yī)療團隊治療。

無法手術患者可考慮嚴密隨訪觀察或新近的能量消融技術（如冷凍手術或射頻消融）。

第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎動脈栓塞對晚期或巨大腎癌必要時可腎動脈插管注入栓塞劑，或可同時進行動脈內化療。第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天放射治療腎癌對放療不甚敏感，但這種方法已被應用于術前或術后的輔助治療，以及對轉移性腎癌緩解疼痛等癥狀的處理。適應證：①惡性程度較高或第Ⅱ、Ⅲ期腫瘤，作為輔助治療；②原發(fā)腫瘤巨大或／和周圍浸潤固定或腫瘤血供豐富靜脈怒張者，術前放療可使腫瘤縮小，血管萎縮以增加切除率；③骨骼等轉移性腎癌引起疼痛時，放療可緩解癥狀；④不能手術的晚期病員，放療可緩解血尿、疼痛等癥狀并延長生命。第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天化學治療對傳統(tǒng)化療并不敏感總反應率只有6%綜合所有報道,中位生存期只有6個月隨機臨床試驗沒能證明其對患者總生存有益單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是:5-fluorouracil(5-FU)capecitabinevinblastinegemcitabine第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天免疫治療免疫治療對RCC療效一般IFN只能夠達到15%的客觀反應率1,2反應很少有完全緩解或長期持續(xù)的IL-2也只能在IV期患者中達到15%客觀反應率3只有5%完全緩解(持續(xù)時間80+月)1.KrownSE.

Cancer1987;59:647–51

2.MussHB.SeminOncol1988;15:30–4

3.RosenbergSA,etal.JAMA1994;271:907–13第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天靶向生物治療第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天對于細胞因子治療失敗的轉移性腎癌患者，索坦在之前的一項研究中被證實了其活性該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認索坦作為二線治療腎癌中最主要的類型－－腎透明細胞癌的效果入組時間為04年2月到11月，共入106例任一細胞因子治療失敗的轉移性透明細胞RCC隨訪到患者進展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗的主要終點為PFS和安全性，治療有效與否由獨立的第三方影像試驗中心和負責治療的研究者進行索坦治療轉移性腎癌的研究JAMA,2006;295(21):2516-2524第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天患者的特征、治療的療效JAMA,2006;295(21):2516-2524表2.治療基線時患者的特征共106例患者接受了索坦治療，并進行了安全性評價，105人能行療效分析獨立第三方評價結果36例達PR，客觀有效率為34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治療的最佳療效第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天最常見的治療相關的毒副作用及實驗室異常JAMA,2006;295(21):2516-2524最常見的副作用是：

疲勞30例（28％）

腹瀉21例（20％）最常見的實驗室檢查異常：中性粒細胞下降45(42%)

血脂升高30(28%)

貧血27(26%)第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天結論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉移性透明細胞腎癌的療效，及并證實該治療的毒性能被較好的處理。第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉移性腎癌時，索坦較IFN-α在無進展生存方面有優(yōu)勢（首要終點）該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結果

轉移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN-α組n=375觀察觀察索坦同IFN-α治療轉移性腎癌的比較NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次

第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2007;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結果中位的PFS索坦組為11月，IFN-α組為5月(P<.001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-α組為12%(P<

.001)JClinOncol27:3312-3318.第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3312-3318.試驗結束后，IFN組33%的患者接受了索坦治療，32%接受了其他VEGF信號通路抑制劑的治療中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-α組，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)，pertheprimaryanalysisofunstratifiedlog-ranktest(P=.013perunstratifiedWilcoxontest).Bystratifiedlog-ranktest,theHRwas0.818(95%CI,0.669to0.999;P=.049).第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天JClinOncol27:3312-3318.對已知的預后因子及不同風險組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天結論一線治療轉移性腎癌，索坦較IFN-α有更長的總生存、更高的有效率和更長的至疾病進展時間（PFS）

總生存的提高充分證實了靶向治療改善了腎癌患者的預后NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天對標準治療抵抗的轉移性腎癌患者Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼治療進展期透明細胞腎癌的試驗

---TARGET

試驗III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（19國117中心）自03年11月到05年3月入組903例8月內一線全身治療(細胞因子)失敗的患者入組的患者持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg，每日兩次直到進展主要終點為：總生存，次要終點為PFSNEnglJMed2007;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天總生存和無進展生存的Kaplan–Meier曲線NEnglJMed2007;356:125-34到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風險，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），盡管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未達統(tǒng)計學差異，OSPFS第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應是索拉非尼最常見的不良反應高血壓，心肌缺血為少見的嚴重不良反應，在索拉非尼組較安慰劑組為多(心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3％vs<1％，P＝0.01)。第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結果JClinOncol,200927:3312-3318最終結果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當，分別為17.8和15.2月，HR

0.88;P＝.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時間censor，則差異具有顯著性。（17.8v14.3月;HR

0.78;P＝.029）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評分(P<.0001)、MSKCC分級(P<0.0001)相關，亦同PFS和OS相關，單因素分析(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(P=.0145)，無論高VEGF組(P<.01)還是低VEGF組(P<0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS

≤131pg/mL基線高VEGF患者的PFS

＞

131pg/mL第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗治療轉移性腎癌的隨機對照試驗該II期臨床試驗被設計來評估VEGF的中和性單克隆抗體－－貝伐單抗，對轉移性腎癌患者的治療效果自98年10月到01年9月入組116例患者，根據患者是否接受過IL-2治療進行分層，隨機分入3組根據之前的統(tǒng)計計算每組需要40個病例，考慮脫落共計劃收150例患者主要終點是TTP和ORR，OS為次要終點（因為安慰劑組進展后會交叉到貝伐單抗治療）NEnglJMed2003;349:427-34.轉移性腎癌患者116例BV高劑量組n=39Placebo組n=40觀察觀察BV低劑量組n=37觀察第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天治療前患者的特征及毒副作用上表列出了發(fā)生率大于10％的患者的所有毒副作用，括號中為3度不良反應數，沒有4度及以上的不良反應，所有3度的不良反應都已列出可見到輕微的毒性反應，如高血壓、無癥狀性蛋白尿為主當中期分析（interimanalysis）顯示達到了早期停止試驗的標準時，該試驗提前關閉，未入滿每組50例的原計劃。NEnglJMed2003;349:427-34.第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天116例患者被隨機到各組（安慰劑組40例，低劑量貝伐組37例，高劑量組39）,同安慰劑組比，高劑量組的TTP有顯著延長，(HR,2.55;P<0.001)低劑量組同安慰劑組比，TTP的差別要小些，僅達到臨界顯著性(HR,1.26P=0.053，coxproportional-hazardsmodel)隨機后4個月時，高劑量組、低劑量組及安慰劑組仍保持疾病無進展的患者百分比分別為64％、39％和20％，而8個月時的比例分別為30％，14％和5％高低劑量貝伐治療組同安慰劑的TTP比較高劑量貝伐vs

安慰劑貝伐10mg/kgq2wlog-ranktest4.8mvs2.5m低劑量貝伐vs

安慰劑貝伐3mg/kgq2wlog-ranktest3.0mvs2.5mNEnglJMed2003;349:427-34.第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天最終的分析中，各組間的總生存沒有顯著性差別(P>0.20forallcomparisons).三組患者總生存的分析NEnglJMed2003;349:427-34.結論貝伐單抗能顯著的延長轉移性腎癌患者疾病進展時間。第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療進展期腎細胞癌IFN-α廣泛用于MRCC，但療效有限并且耐受性較差。Temsirolimus，一種哺乳類rapamycin激酶特異性抑制劑，可能會帶給患者益處本試驗目的為比較Temsirolimus,IFN-α以及聯(lián)合兩者治療對具有不良預后因子的轉移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點為總生存，次要終點為PFS，有效率，臨床受益率NEnglJMed2007;356:2271-81.不良預后轉移性腎癌患者626例Temsirolimus組n=209Temsirolimus+IFN-α組n=210觀察觀察IFN-α組n=207觀察第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天患者死亡風險比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示NEnglJMed2007;356:2271-81.圖中可以發(fā)現，除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長OSTemsirolimus的作用在年齡小于65歲的比大于等于65歲的強Temsirolimus的作用在LDH高于1.5倍正常值上限的患者中亦強于小于1.5倍正常值的患者第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天小結同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預后轉移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應數最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項試驗，FDA于07年6月批準了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。NEnglJMed2007;356:2271-81.第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Everolimus(RAD001)是一種口服的哺乳類rapamycin（mTOR）抑制劑該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，入組患者為經VEGF靶向治療進展的轉移性腎癌病人主要研究終點為PFS(由獨立的中心進行RECIST評價)，次要終點包括安全性，ORR，OS，生活質量等轉移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo組n=138觀察觀察Lancet2008;372:449–56按2：1比例隨機到接受Everolimus10mg每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療進展期腎癌的研究：一項隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床試驗第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meier曲線Lancet2008;372:449–56Everolimus組中位PFS4.0月[95%CI3.7–5.5]比安慰劑組1.9月[1.8–1.9]

第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析結果）pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog-ranktest對預設亞組的分析（MSKCC不同分級患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中