類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新篩查指標(biāo)-抗CCP抗體(GICA法)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新篩查指標(biāo)—抗CCP抗體(GICA法)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新篩查指標(biāo)

——抗CCP抗體(GICA法)--2010年7月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）概述RA是一種慢性、彌漫性、自身免疫疾病臨床表現(xiàn)：慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變發(fā)病特點：發(fā)病兩年內(nèi)可出現(xiàn)不可逆骨關(guān)節(jié)破壞,造成關(guān)節(jié)功能喪失，生存質(zhì)量下降治療：發(fā)病早期，可利用免疫抑制劑控制病情,阻止關(guān)節(jié)破壞，一旦錯過治療窗口期，則只能緩解癥狀，很難阻止病情的惡化32024/4/7類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）42024/4/7RA的發(fā)病率及診療重點發(fā)病率：全球發(fā)病率1%，平均年發(fā)病率為67/10萬幼風(fēng)關(guān)（JRA）患病率為0.113%國內(nèi)RA流調(diào)數(shù)據(jù)缺乏，局部抽樣患病率0.3%-0.5%診療重點早期診斷，早期治療52024/4/7RA早期診斷早期治療一定要在骨侵蝕前1020304050607080CCP2(%+ve)<-10±-20治療窗口期首次就診確診RA發(fā)展時間（年）侵蝕程度易患體質(zhì)自身免疫潛伏期臨床疾病起始激發(fā)因素62024/4/7目前診療重點的不足之處我們定量評估了不足之處，特別需要強調(diào)早期診斷對于RA診斷和治療最為迫切低中等高重要程度目前重視程度早期診斷RA更多的疾病控制能力提高生物學(xué)功能證明生物制劑長期安全性RA患者E&P教育提高教育(DECISIONRESOURCES2004)Thiswasastudyconductedwhereby2000USRheumatologistswereaskedabouttheunmetneedsinRA.72024/4/7如何實現(xiàn)早期診斷與治療早期診斷RA，遠離關(guān)節(jié)畸形與功能喪失，我們需要及早、準(zhǔn)確、客觀的提示信息高特異性、高敏感性、可在疾病早期出現(xiàn)的抗體的檢測是首選82024/4/7RA高特異性自身抗體的研究發(fā)展歷程92024/4/7102024/4/7精氨酸到瓜氨酸的轉(zhuǎn)變112024/4/7抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體的檢測2000年,荷蘭學(xué)者Schellekons等首次合成由21個氨基酸殘基組成、含瓜氨酸的環(huán)肽(CCP)為抗原,用ELISA方法檢測RA病人血清的抗CCP抗體并取得令人滿意的結(jié)果122024/4/7 CCP1 CCP2 RF n pos % n pos % n pos %類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 183 124 68 183 143 78 183 149 81健康鮮血員 274 6 2 95 1 1 95 1 1

SLE 60 1 2 59 0 0 59 5 8硬皮病 62 3 5 62 0 0 62 9 15Osteoarthritis 27 0 0 27 0 0 27 1 4反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 40 1 2 40 1 2 40 4 10多肌炎 60 0 0 60 3 5 54 5 9原發(fā)性干燥綜合癥 59 6 10 59 4 6 59 17 29血管炎 30 0 0 30 0 0 30 4 13Psoriasis 29 1 3 29 1 3 19 0 0克隆恩病 40 0 0 40 0 0 40 0 0潰瘍性結(jié)腸炎 40 0 0 40 0 0 40 0 0非RA患者合計 447 12 3 446 9 2 430 45 10抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體與RF特異性比較132024/4/7抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體的敏感性及特異性CCP2(%)IgM-RF(%)平均敏感性7576平均特異性9676與RF相比，Anti-CCP2具有的診斷價值更高VanVenrooijetal.,NethJMed2002,60:383-388Vasishta,AmClinLab2002,21:34-36Pinheiroetal.,AnnInternMed2003,139:234-235Suzukietal.,ScandJRheumatol2003,32:197-204LeeandSchur,AnnRheumDis2003,62:870-874Dubucquoietal,AnnRheumDis2004,63:415-419DeRyckeetal,AnnRheumDis2004,63:1587-93Vallbrachtetal,AnnRheumDis2004,63:1079-84Greineretal,Ann.N.Y.Acad.Sci2005,1050:295-303142024/4/7

n pos % pos %HCV 31 0 0 3 10HCV感染相關(guān)關(guān)節(jié)炎 8 0 0 3 38RA 30 23 77 27 90RA+HCV 10 6 60 5 50Bombardierietal.ArthritisRes&Ther2004,6:R137-R141 CCP2 IgM-RFWeneretal.ArthritisRheum2004,50:7-2305-2308

n pos % pos %HCV 50 0 0 22 44冷球蛋白血癥 29 *2 7 22 76健康鮮血員 20 0 0 0 0 CCP2 IgM-RF*由于冷球蛋白非特異性與ELISA微孔板結(jié)合Anti-CCP可以協(xié)助鑒別有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的HCV感染患者與RA152024/4/7調(diào)整Cut-off73.7%12.8%98.6%98.6%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%Anti-CCP2IgMRF敏感性特異性315例具有風(fēng)濕病征兆的新進發(fā)病患者：118例RA患者（以ACR為診斷標(biāo)準(zhǔn)）146例非RA患者（OA,SLE等）51例未明確診斷患者（從研究中排除）標(biāo)準(zhǔn)Cut-off75.4%78.6%97.3%80.8%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%Anti-CCP2IgMRF敏感性特異性將RF與CCP抗體的臨界值（cutoff）調(diào)節(jié)到特異性相當(dāng)水平RF的敏感性大大降低deRyckeetal.AnnRheumDis2004;63:1587-1593162024/4/7抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在RF陰性的RA中檢出Anti-CCP出現(xiàn)在24-69%的RF陰性的RA患者（血清陰性RA）Anti-CCP陽性，血清學(xué)陰性的RA患者69%60%35%26%24%0%20%40%60%80%715111413研究組Choietal.JKoreanMedSci2005;20:473-8Fernandez-Suarezetal.ClinChemLabMed2005;43(11):1234-39Quinnetal.Rheumatology,2005Vallbrachtetal.AnnRheumDis2004;63:1079-84Suzukietal.ScanJRheumatol2003;32:197-204 172024/4/7一個好的血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)該>>>>>>在疾病早期就出現(xiàn)抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在多數(shù)RA患者初次就診時就可檢出182024/4/7抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在臨床發(fā)作前出現(xiàn)0%10%20%30%40%50%60%70%80%0246810臨床發(fā)作前CCP-2陽性Anti-CCP可在RA首次出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)年出現(xiàn)陽性Rantap?a-Dahlqvistetal.ArthritisRheum2003,48:2741-2749從血站收集到的83例早期RA患者收集出現(xiàn)首次臨床癥狀前的10年血站所保留的血清標(biāo)本檢測Anti-CCP2水平192024/4/7聯(lián)合檢測抗CCP抗體與RF提高RA檢出率Anti-CCP可在RA出現(xiàn)首次臨床癥狀前數(shù)年出現(xiàn)陽性Nielenetal.ArthritisRheum2004:50(2):380-386從血站收集到的78例早期RA患者收集出現(xiàn)首次臨床癥狀前的15年血站所保留的血清標(biāo)本檢測Anti-CCP1和IgM-RF01020304050-15-10-50出現(xiàn)癥狀前數(shù)年陽性患者％CCP和/或IgM-RFCCPIgM-RF49.4%40.5%27.8%202024/4/7抗CCP抗體對RA的早期預(yù)測Pruijnetal2005212024/4/7一個好的血清學(xué)指標(biāo)還應(yīng)該>>>>>>能夠提示疾病預(yù)后抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性提示患者更易發(fā)生不可逆的關(guān)節(jié)損害，預(yù)后不好222024/4/7研究組

Forslindetal(2004)

Kastbometal

(2004)

Berglinetal

(2006)研究對象379例早期RA242例早期RA138例早期RA起始時CCP陽性率%556475隨診時間(年)232Anti-CCP的意義預(yù)示x射線發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)損傷預(yù)示疾病活動性與關(guān)節(jié)損失相關(guān)Anti-CCP出現(xiàn)陽性可以確認(rèn)患者病情發(fā)展更嚴(yán)重232024/4/7抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體臨床意義的應(yīng)用早期篩查不明原因的關(guān)節(jié)晨僵腫脹，中老年群體的體檢與RF聯(lián)合檢測，防止RA漏檢輔助確診未分化、早期及難以確診的RA鑒別診斷RA與其他炎癥性關(guān)節(jié)炎其他形式的多關(guān)節(jié)炎是骨侵蝕破壞的獨立風(fēng)險預(yù)測因子：抗CCP抗體陽性提示患者易出現(xiàn)或已出現(xiàn)骨侵蝕性破壞，且預(yù)后往往較差，建議聯(lián)合用藥備注：即使是已經(jīng)明確診斷的RA患者，和其他自身免疫性疾病患者，檢測抗CCP抗體也是有臨床意義的，它的陽性可能提示患者易發(fā)生或已發(fā)生骨侵蝕破壞，治療時，應(yīng)注重聯(lián)合治療，且預(yù)后往往較差242024/4/7抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體檢測的發(fā)展抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體自2000年被成功檢測以來，從一代發(fā)展到二代。在臨床應(yīng)用中，抗CCP2抗體逐步發(fā)展成為早期診斷RA的首選檢測指標(biāo)2009年10月16~21日，美國費城，第73屆美國風(fēng)濕病學(xué)年會（ACR/ARPH）公布了最新的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，新標(biāo)準(zhǔn)將抗CCP抗體檢測納入其中252024/4/7回顧以往診斷標(biāo)準(zhǔn)以往的標(biāo)準(zhǔn)僅僅是分類標(biāo)準(zhǔn)262024/4/7以往標(biāo)準(zhǔn)的不足均為專家共識，循證水平較低1956年美國標(biāo)準(zhǔn)

1966年紐約標(biāo)準(zhǔn)

1961年羅馬標(biāo)準(zhǔn)

272024/4/71987年的分類標(biāo)準(zhǔn)建立時的臨床實驗262例RA262例對照病例（包括SLE、OA等）選擇的RA患者病程較長（7.7年）對比分析不利于RA的早期診斷ACR標(biāo)準(zhǔn)282024/4/7ACR1987分類標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容晨僵-關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少1小時3個或3個以上的關(guān)節(jié)炎-醫(yī)生所觀察到的14個關(guān)節(jié)區(qū)（雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)）中，至少3個關(guān)節(jié)區(qū)有軟組織腫脹或積液（并非骨性肥厚或增生）手關(guān)節(jié)炎-腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹對稱性關(guān)節(jié)炎-同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)-位于骨突起部位、伸肌表面或關(guān)節(jié)旁的皮下結(jié)節(jié)血清RF陽性-無論何種檢測方法都應(yīng)有對照，并要求在正常對照組中陽性率小于5％（實際陽性率達到：10%-20%）X線改變-前后位手和腕X線有典型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變，必須包括骨侵蝕或肯定的關(guān)節(jié)局限性脫鈣或受累關(guān)節(jié)鄰近有明顯脫鈣上述7條中滿足4條或4條以上可診斷RA,其中第1~4條至少持續(xù)6周292024/4/7ACR1987標(biāo)準(zhǔn)對早期RA診斷價值的比較研究者年份國家例數(shù)病程敏感性(%)特異性(%)Kaarela等1995芬蘭121≤6個月8486Hulsemann等1999德國217<1年9090Saraux等2001法國270<1年6682Liao等2008美國79<6個月2586ACR1987針對癥狀典型患者：敏感性為91％~94％特異性為89％但對早期RA患者：敏感性和特異性較差302024/4/7ACR1987分類標(biāo)準(zhǔn)的局限性1.標(biāo)準(zhǔn)中前四項均要求病程≥6周，易漏診早期RA患者；2.標(biāo)準(zhǔn)中的5-7條多在RA發(fā)病一定的時間出現(xiàn)，對早期RA診斷的敏感性不高；

3.限于當(dāng)時缺乏其他自身抗體的研究，血清學(xué)指標(biāo)中僅列RF；

4.主要針對癥狀典型的RA患者，而早期RA的癥狀不典型。312024/4/7新標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生背景RA患者早期診斷和早期治療已成共識現(xiàn)行的ACR標(biāo)準(zhǔn)不利于RA的早期診斷循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展新分類標(biāo)準(zhǔn)322024/4/7ACR2009新診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立過程

收集反饋意見進一步修改專家評估選出4個最關(guān)鍵因素1.受累關(guān)節(jié)部位及數(shù)量2.血清學(xué)指標(biāo)3.滑膜炎癥狀持續(xù)時間4.急性期反應(yīng)物薈萃分析得到診斷RA的關(guān)鍵性因素Phase1Phase2Phase3332024/4/7ACR2009新診斷標(biāo)準(zhǔn)評分范疇記分說明：患者接受每個評分范疇的最高得分。例如,患者5個小關(guān)節(jié)受累同時四個大關(guān)節(jié)受累，評分為3分（0~5分）（0~3分）（0~1分）受累關(guān)節(jié)數(shù)

血清學(xué)抗體檢測（0~1分）滑膜炎持續(xù)時間急性期反應(yīng)物342024/4/7受累關(guān)節(jié)評分（0~5）受累關(guān)節(jié)：評價時壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌關(guān)節(jié)、第一跖趾關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)大?。褐写箨P(guān)節(jié)指肩、肘、髖、膝、踝關(guān)節(jié)。小關(guān)節(jié)指掌指、近端指間、第一指間、跖趾關(guān)節(jié)2~5、腕關(guān)節(jié)受累關(guān)節(jié) 1個中大關(guān)節(jié) [0分]

2~10個中大關(guān)節(jié) [1分] 1~3個小關(guān)節(jié) [2分]

4~10個小關(guān)節(jié) [3分]

>10個關(guān)節(jié)（至少1個小關(guān)節(jié)）[5分]

352024/4/7血清學(xué)檢測（0~3分）類風(fēng)濕因子（RF）或抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體均陰性RF或抗CCP抗體至少1項低滴度陽性RF或抗CCP抗體至少1項高滴度陽性抗體檢測

0分

2分

3分

362024/4/7臨床滑膜炎持續(xù)時間評分（0~1分）<6周0分滑膜炎評分≥6周1分372024/4/7急性期反應(yīng)物（0~1分）C反應(yīng)蛋白（CRP）或紅細(xì)胞沉降率（ESR）均正常0分急性期反應(yīng)物CRP或ESR增高1分

382024/4/7ACR2009新標(biāo)準(zhǔn)評分法則及應(yīng)用以上4項累計最高評分6分或以上可以診斷RA。受累關(guān)節(jié)數(shù)

血清學(xué)抗體檢測

滑膜炎持續(xù)時間急性期反應(yīng)物

392024/4/7新標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用抗CCP抗體檢測可以及早提示RA發(fā)病RA2009年新診斷標(biāo)準(zhǔn)為其早期診斷提供了金標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)在臨床運用中遇到了困難：ELISA法檢測抗CCP抗體對于標(biāo)本量少，人手緊張，設(shè)備有限的基層醫(yī)院，開展困難而RA患者發(fā)病初期往往會在這些醫(yī)院就診，亟需在第一時間得到確診402024/4/7應(yīng)用中遇到了實際問題有需要早期診斷與鑒別診斷的患者不能實現(xiàn)的檢測如果檢測抗CCP能夠不需要特殊設(shè)備，不花費太長時間，不用繁瑣操作，RA患者早期診斷就能真正實現(xiàn)！412024/4/7金標(biāo)產(chǎn)品應(yīng)運而生2010年5月，上海富莼科芯在原有抗CCP抗體ELISA試劑盒基礎(chǔ)上，研發(fā)并生產(chǎn)了抗CCP抗體金標(biāo)快速檢測試劑盒，該試劑盒采用膠體金免疫層析技術(shù)，以間接法檢測血清中的CCP抗體。同年7月，抗CCP抗體金標(biāo)法檢測試劑盒注冊證獲批。成為目前首家獲準(zhǔn)生產(chǎn)銷售抗CCP抗體金標(biāo)層析法檢測試劑盒的廠家。RA早期診斷就此成為可能422024/4/7上海富莼科芯金標(biāo)法抗CCP抗體檢測試劑盒性能通過對臨床收集的疾病組（323例臨床確診RA）和對照組（400例健康志愿者和100例其他類風(fēng)濕疾?。┭鍢颖具M行檢測，結(jié)果：本試劑盒對RA的敏感性81.1%，特異性97.2%，與富莼ELISA在敏感性與特異性上具有極高的符合性5分鐘內(nèi)出結(jié)果，不耗費任何實驗室耗材，對操作者無任何專業(yè)要求完全能夠滿足對RA的初步篩查，且適合在中小醫(yī)院廣泛開展與使用432024/4/7抗CCP抗體檢測臨床應(yīng)用中結(jié)果的解釋自身免疫性疾?。嚎笴CP抗體與RF聯(lián)合檢測，可根據(jù)新RA診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合評定干燥綜合癥抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞銀屑病關(guān)節(jié)炎抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞幼年類風(fēng)關(guān)抗CCP陽性：提示未來轉(zhuǎn)歸為成人類風(fēng)關(guān)可能性大未分化關(guān)節(jié)炎抗CCP陽性：提示未來轉(zhuǎn)化為RA可能性大病毒感染：HCV感染者RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA冷球蛋白血癥RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA細(xì)小病毒感染者RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA常規(guī)體檢，尤其是中老年人的體檢：建議在原有風(fēng)濕三項中加入抗CCP抗體檢測，以及早篩查與診斷出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，早預(yù)防，早治療，改善預(yù)后442024/4/7為什么強調(diào)體檢452024/4/7回顧總結(jié)RA概況及危害RA需要早期診斷，早期診斷需要標(biāo)記性抗體抗CCP抗體對RA特異性強敏感性高早期診斷提示預(yù)后RA新診斷標(biāo)準(zhǔn)將抗CCP抗體檢測納入其中GICA檢測抗CCP抗體使RA早期篩查的普及成為可能462024/4/7原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）概述原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病,以肝內(nèi)中小膽管非化膿性炎癥為特征,中老年女性多見,男女發(fā)病比約為1：8PBC目前尚無治愈的方法,但早期及時治療能改善生化指標(biāo)及肝臟組織學(xué)病變,從而延緩病情進展,一旦進入晚期,則肝移植為唯一可行的治療手段,因此早診斷早治療至關(guān)重要[1]47ParesA,RodesJ.Naturalhistoryofprimarybiliarycirrhosis.ClinLiverDis2003;7:779-7942024/4/7PBC早期易誤診，診斷與治療必須要早PBC初起時無癥狀或隱匿，對其缺乏認(rèn)識易于誤診。最常見的誤診：慢性肝炎，特別是乙型肝炎某項血清標(biāo)志(如：抗HBc陽性)更易誤診為慢性乙型肝炎。分析上海靜安區(qū)中心醫(yī)院的40例患者。從發(fā)病到確診平均為4.5年。在這期間誤用各種無效的療法。一般費用為2～4萬。最多1例超過20萬人民幣。特別需指出，本病初期往往無癥狀，這是早期診斷，及時治療最佳的時機，千萬不要錯過。482024/4/7PBC自然史分下列四個階段AMA（或M2）陽性，肝功能正常。無癥狀A(yù)MA-M2陽性，肝功異常(特別是ALP)，無癥狀出現(xiàn)慢性淤膽的臨床表現(xiàn)并發(fā)肝硬化的表現(xiàn)一般