腎素血管緊張藥

關(guān)于腎素血管緊張藥12

ACE抑制劑的基本藥理作用、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)；

卡托普利的特點(diǎn)。

血管緊張素II受體拮抗藥的基本藥理作用與應(yīng)用；

AT1受體拮抗藥與ACE抑制劑比較及合用問(wèn)題；第2頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天3第－節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS）

RAS是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng),在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過(guò)程中具有重要作用第3頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天4Aldosterone

第4頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天5

血管緊張素原激肽原腎素激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ緩激肽

⑴

ACE

血管緊張素Ⅱ無(wú)活性物PGE2EDRF

⑵血管平滑肌腎上腺皮質(zhì)血管舒張（分泌醛固酮）

增殖收縮水鈉潴留外周阻力↓外周阻力↑血壓↑血壓↓第5頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天6作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的藥物分類1、ReninAntagonists腎素抑制劑2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists

血管緊張素受體特異性阻斷藥第6頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天7AngiotensinogenAngiotensinⅠ

AngiotensinⅡ

BloodPressure↑Convertingenzyme

ConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡ

receptor

ReninReninantagonistsAngiotensinⅡreceptorantagonists

第7頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天8第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

（ACEI）

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類

1．ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系：

ACE的活性部位有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+的是ACE抑制藥有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。第8頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天9肽鏈的羰基與ACE的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；脯氨酸羧基與ACE的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；巰基與ACE的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。第9頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天10現(xiàn)有的ACE抑制藥與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類：（1）含有巰基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、貝那普利等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。

一般來(lái)說(shuō)，含羧基的ACEI比其他兩類與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強(qiáng)、較久。

第10頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天112．活性藥與前藥

許多ACEI為前藥（prodrug）

如依那普利等含有一COOC2H5，它必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一COOH，成為依那普利酸（enalaprilat），才能與Zn2+

結(jié)合起作用

福辛普利（fosinopril）的一POOR必須轉(zhuǎn)化為含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。

第11頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天12第12頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天13否第13頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天14二、藥理作用與應(yīng)用基本藥理作用【1】阻止AngⅡ

的生成及其作用：

ACEI阻止AngⅡ

的生成，從而取消AngⅡ

收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓與促心血管肥大增生等作用

有利于高血壓、心力衰竭與心血管重構(gòu)的防治。第14頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天15

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)是促進(jìn)心肌間質(zhì)重構(gòu)的最重要因素血管緊張素II和醛固酮可以刺激心肌纖維母細(xì)胞大量合成I、III型膠原，這樣導(dǎo)致膠原合成增多，同時(shí)抑制了間質(zhì)金屬蛋白酶I，該酶是降解膠原的關(guān)鍵酶，使膠原分解減少，大量的膠原沉積在心肌間質(zhì)，使心肌僵硬度變大，順應(yīng)性下降，影響心肌的舒張功能。

第15頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天16【2】保存緩激肽的活性：

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期用ACEI降壓時(shí)，其降壓作用與其血漿AngⅡ水平無(wú)平行關(guān)系。提示ACE抑制藥阻止AngⅡ的生成不是它降壓作用的唯一機(jī)制第16頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天17保存緩激肽的活性：ACEI保存緩激肽激活激肽B2受體激活磷酯酶C（PLC）產(chǎn)生IP3釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活NO合酶產(chǎn)生NO

細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加也激活細(xì)胞膜上的磷酯酶A2（PLA2），誘生PGI2。

NO與PGI2都有舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。

第17頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天18【3】保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：

ACEI有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，

恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用。多種ACEI有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)降低血漿脂質(zhì)過(guò)氧化，提示與抗氧化作用有關(guān)。

【4】抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用：。此心肌保護(hù)作用可能與激肽B2受體、PKC等有關(guān)。第18頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天19【5】對(duì)胰島素敏感性的影響：卡托普利及其他多種ACEI能增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。推測(cè)是由緩激肽介導(dǎo)的。第19頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天20【6】阻止心血管病理性重構(gòu)：

ACEI能防止心肌肥大與血管重構(gòu)，該作用與其降壓作用無(wú)關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明此作用可能和緩激肽B2受體有關(guān)。

第20頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天21臨床應(yīng)用

1.治療高血壓：

ACEI治療高血壓療效好輕中度高血壓病人單用ACEI加用利尿藥增效，比加大ACE抑制藥的劑量更有效。腎性高血壓因其腎素水平高，ACEI特別有效，對(duì)心、腎、腦等器官有保護(hù)作用，且能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。對(duì)伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人ACEI為首選藥。

第21頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天22優(yōu)越性：適于各型高血壓，不伴有反射性心率加快可使血管形態(tài)發(fā)生變化，提高血管順應(yīng)性。長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和代謝障礙第22頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天232.治療充血性心力衰竭與心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長(zhǎng)壽命，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。

第23頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天24

3.治療糖尿病性腎病和其他腎?。?/p>

對(duì)1型和2型糖尿病，均能改善或阻止腎功能的惡化。對(duì)其他原因引起的腎功能障礙如高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等也有一定療效，且能減輕蛋白尿。

第24頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天25

其腎臟保護(hù)作用與降壓作用無(wú)關(guān)，而是它舒張腎出球小動(dòng)脈的結(jié)果。也有緩激肽的參與。

但對(duì)腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACE抑制藥能加重腎功能損傷（詳見(jiàn)不良反應(yīng)）。第25頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天26三、不良反應(yīng)

ACEI的不良反應(yīng)輕微，病人一般耐受良好。除偶有惡心、腹瀉等消化道反應(yīng)或頭昏、頭痛、疲倦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，主要的不良反應(yīng)如下：

1．首劑低血壓

2．咳嗽

無(wú)痰干咳是ACEI較常見(jiàn)的不良反應(yīng)。西方報(bào)道發(fā)生率為6％～12％。東方女性不吸煙者與老年人更高，是被迫停藥的主要原因。

3．高血鉀因減少醛固酮生成第26頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天27

4．低血糖能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，降低血糖在1型與2型糖尿病患者均可有此作用。

5．腎功能損傷

在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，ACEI加重腎功能損傷，第27頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天286．妊娠與哺乳可引起胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死胎。親脂性強(qiáng)的ACEI如雷米普利與福辛普利從乳汁中分泌，故孕婦和哺乳婦忌服。7．血管神經(jīng)性水腫8．含一SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng)：含有一SH基團(tuán)的卡托普利可產(chǎn)生味覺(jué)障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等第28頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天29四、常用ACEI的特點(diǎn)

卡托普利（captopril）是第一個(gè)口服有效的含巰基ACEI?！舅幚碜饔谩?降壓作用起效快，口服后30min開(kāi)始降壓，-1h達(dá)高峰。降壓效果與患者的RAS活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。-含有一SH基團(tuán)，有自由基清除作用，對(duì)與自由基有關(guān)的心血管損傷如心肌缺血再灌注損傷有防治作用。第29頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天30【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收快，生物利用度為75％，食物能影響其吸收，因此宜在進(jìn)餐前服用。血漿蛋白結(jié)合率約為3O％。在體內(nèi)分布較廣，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)及哺乳婦女乳汁中的濃度較低。

T1/2為2h，約40％～50％以原形從腎臟排出，其余部分則以其代謝物形式從腎臟排泄。

第30頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天31【臨床應(yīng)用】

1．高血壓

2．充血性心力衰竭

3．心肌梗死

4．糖尿病性腎病是FDA唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的ACEI。卡托普利禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者。第31頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天32依那普利

enalapril1、在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的依那普利酸；2、抑制ACE比captopril強(qiáng)10倍，維持24h,每日一次3、明顯增加腎血流量4、長(zhǎng)期應(yīng)用逆轉(zhuǎn)心肌肥厚5、用于高血壓、CHF6、不良反應(yīng)較少（<10%）。不含-SH，不引起味覺(jué)、嗅覺(jué)等障礙。雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄禁用第32頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天33賴諾普利lisinopril與enalapril相似苯那普利benazepril1、在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為苯那普利酸后起效2、口服吸收快（1h起效），每日1次3、作用與應(yīng)用與enalapril相似第33頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天34

第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥一、基本藥理作用與應(yīng)用

AT1受體拮抗藥，在受體水平阻斷RAS，對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。具有作用專一的特點(diǎn)有氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsarrall