ADC藥物市場(chǎng)分析

ADC藥物市場(chǎng)分析一、ADC藥物綜述（一）ADC藥物概念A(yù)DC（Antibody-drugconjugate,ADC）是一類新的治療腫瘤、傳染病和免疫疾病的生物治療用藥，它由三種不同的成分組成：負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的抗體，負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物有效載荷，以及連接抗體和有效載荷的連接子：針對(duì)癌細(xì)胞表面抗原的抗體（Antibody）：可以特異性的靶向特定抗原，該抗原在腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)，而在正常細(xì)胞內(nèi)不表達(dá)或低表達(dá)。而且應(yīng)具有和其他組織細(xì)胞最低的非特異結(jié)合活性。可使細(xì)胞毒素共價(jià)附著在抗體上的連接子（Linker）：作為ADC藥物的橋梁，通過(guò)可切割或不可切割的連接物與抗體連接，需要精妙設(shè)計(jì)，既需要具有穩(wěn)定性，防止生理狀態(tài)下的斷鏈，又要具有在特定的部位，比如腫瘤細(xì)胞釋放的特征。高效的細(xì)胞毒性藥物（小分子，Drug）：應(yīng)具有高細(xì)胞毒性和低免疫原性的特征。而且還需要具有和連接子連接的活性基團(tuán)以及明確的作用機(jī)理。（二）ADC正在引領(lǐng)腫瘤精準(zhǔn)化療新時(shí)代ADC既有抗體的高靶向性又有化療藥物的強(qiáng)殺傷力，因此也被稱之為“生物導(dǎo)彈”。最早的概念可追溯到1910年代，化療之父、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者保羅·埃利希（PaulEhrlich）教授首次提出“魔術(shù)子彈”的概念，即尋找一種化合物能夠選擇性靶向致病有機(jī)體而不產(chǎn)生其他副作用，實(shí)現(xiàn)定向殺傷作用。但是局限于技術(shù)的發(fā)展，直到2000年FDA才批準(zhǔn)了第一款A(yù)DC藥物，用于治療急性粒細(xì)胞白血病。隨著技術(shù)的不斷的改進(jìn)，更多新型的ADC藥物被開發(fā)。2013年批準(zhǔn)了第一款用于治療實(shí)體瘤的ADC藥物。從此ADC藥物進(jìn)入了一個(gè)高速發(fā)展期。對(duì)比傳統(tǒng)療法，ADC具有獨(dú)特的靶向能力、更好的治療效果。2019年起，行業(yè)進(jìn)入爆發(fā)階段，獲批頻率加大。截止2023年3月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了15個(gè)ADC藥物。國(guó)內(nèi)獲批的有7款，包括羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）和Polivy（維泊妥珠單抗）、Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗）、輝瑞的Besponsa（奧加伊妥珠單抗）、榮昌生物的愛(ài)地希（維迪西妥單抗）、吉利德/云頂新耀的Trodelvy（戈沙妥珠單抗）和阿斯利康/第一三共的Enhertu(德曲妥珠單抗)。（三）ADC藥物的作用機(jī)制ADC藥物的適應(yīng)癥主要集中在血液瘤和實(shí)體瘤，這類藥物就像精準(zhǔn)制導(dǎo)的“生物導(dǎo)彈”，能夠精準(zhǔn)摧毀癌細(xì)胞，提高治療窗口，減少脫靶副作用。1.給藥方式一般是靜脈注射：由于ADC藥物的口服生物利用度較差，為了避免消化酶對(duì)蛋白的降解，故采用靜脈注射的方式。之后藥物先被分配至血流豐富的器官，再逐漸進(jìn)入間質(zhì)。在這個(gè)過(guò)程中，需要足夠穩(wěn)定的連接子來(lái)最大限度的減少載藥的釋放和脫靶毒性。2.抗原抗體結(jié)合：ADC抗體部分識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，單抗應(yīng)具備高親和性。3.內(nèi)化：ADC和抗原結(jié)合后的復(fù)合體經(jīng)歷受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。這一步往往因?yàn)榭贵w的靶向抗原水平有限，導(dǎo)致內(nèi)化效率低下，從而使細(xì)胞毒素在細(xì)胞內(nèi)無(wú)法達(dá)到有效閾值濃度。4.釋放：溶酶體與內(nèi)涵體融合并釋放出有效載荷。ADC必須有效釋放出活性形式的細(xì)胞毒分子。其中一部分藥物會(huì)由于與FcRn結(jié)合的過(guò)于緊密，導(dǎo)致被排出胞外，減少有效載藥的釋放量。ADC有效載荷的細(xì)胞毒性應(yīng)該非常高，這樣在ADC分布到實(shí)體腫瘤組織后，有效載荷可以在細(xì)胞中在低濃度時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞。5.靶細(xì)胞凋亡：細(xì)胞毒素分子發(fā)揮作用，有的直接殺死腫瘤細(xì)胞，有的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，將靶細(xì)胞殺死后，毒素分子還能繼續(xù)發(fā)揮作用，殺死相鄰的腫瘤細(xì)胞以及腫瘤的支撐性組織，以增強(qiáng)ADC的功效，此即ADC的旁觀者效應(yīng)。游離藥物通過(guò)細(xì)胞膜從腫瘤細(xì)胞輸出到腫瘤微環(huán)境，具有殺死鄰近腫瘤細(xì)胞的潛在治療益處，包括那些表面上可能沒(méi)有相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞。但并不是所有的ADC藥物都具有旁觀者效應(yīng)，具有旁觀者效應(yīng)的ADC藥物需要同時(shí)具備膜滲透性的有效載荷和可裂解的連接子。ADC還有一種非內(nèi)化機(jī)制:連接子在細(xì)胞外的腫瘤微環(huán)境中斷裂釋放出載荷，不需要細(xì)胞的內(nèi)吞作用，因此可以選擇非內(nèi)化抗原作為靶點(diǎn)。此外，ADC藥物的抗癌活性還可引發(fā)抗腫瘤免疫，包括CDC，ADCC和ADCP效應(yīng)。一些ADC的抗體Fab片段可以結(jié)合病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位，而FC片段結(jié)合殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的FCR，從而介導(dǎo)直接殺傷效果。ADC的抗體成分可以特異性結(jié)合癌細(xì)胞的表位抗原，干擾靶標(biāo)功能，抑制抗原受體的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。ADC與免疫細(xì)胞的相互作用，為ADC和免疫療法的聯(lián)合治療開發(fā)提供了有力的依據(jù)。（四）ADC藥物設(shè)計(jì)的策略藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是ADC藥物成功的關(guān)鍵：理想的ADC藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，準(zhǔn)確地到達(dá)治療靶點(diǎn)，并最終釋放靶點(diǎn)附近的細(xì)胞毒有效載荷。每一個(gè)因素都會(huì)影響ADC的最終療效和安全性，通常ADC的開發(fā)需要考慮所有這些關(guān)鍵成分，包括靶抗原、抗體、細(xì)胞毒有效載荷、接頭以及連接方法的選擇。2023年8月份，AarvikTherapeutics在《mAbs》期刊上發(fā)表了一篇文章《Explorationoftheantibody–drugconjugateclinicallandscape》，就臨床ADC藥物靶點(diǎn)，linker,載藥選擇進(jìn)行了深度的分析：1.靶抗原的選擇：ADC藥物通過(guò)靶向具有足量抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞來(lái)遞呈有效載荷，以達(dá)到擴(kuò)大治療窗的目的。選擇靶抗原時(shí)，應(yīng)在獲得充分的基礎(chǔ)研究信息，并明晰臨床病理機(jī)制的基礎(chǔ)上，精心尋找和選擇靶抗原。主要從以下三方面考慮：1.特異性：靶抗原應(yīng)僅在或主要在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，以降低脫靶效應(yīng)及其毒性。2.非分泌性：選擇的靶抗原應(yīng)該具有胞外域且為非分泌的，即靶抗原應(yīng)該在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。分泌的抗原會(huì)結(jié)合血液循環(huán)中的ADC，這樣會(huì)減少與病灶部位腫瘤結(jié)合的ADC，從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤靶向性降低。3.可有效內(nèi)化：ADC藥物的抗體識(shí)別靶抗原后在受體介導(dǎo)下，經(jīng)細(xì)胞本身的內(nèi)吞作用使ADC-抗原復(fù)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部從而發(fā)揮作用。目前，ADC藥物靶抗原的選擇已逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境中的靶抗原，例如基質(zhì)和脈管系統(tǒng)等。截止到2023年3月，ADC候選藥物已針對(duì)總共106種腫瘤抗原。從靶點(diǎn)分布來(lái)看，包括：HER2（41個(gè)候選物）、Trop2(14個(gè)候選物)、CLDN18.2(11個(gè)候選物)和EGFR(11個(gè)候選物)。不到2%臨床ADC候選藥物靶向選定癌癥抗原的1個(gè)以上表位。2.抗體的選擇:靶向抗原的抗體對(duì)于ADC的特異性結(jié)合至關(guān)重要。理想的抗體應(yīng)與靶抗原的結(jié)合具有高度特異性和高親和力，還可促進(jìn)有效的內(nèi)化，在體內(nèi)表現(xiàn)出低免疫原性且保持一定時(shí)長(zhǎng)的藥物半衰期，同時(shí)也需關(guān)注抗體本身是否具有一定的抗腫瘤活性。此外，較高的親和力可能會(huì)導(dǎo)致更快的內(nèi)化，但是也可能降低抗體對(duì)某些實(shí)體瘤的滲透；同時(shí)抗體的分子量大小也會(huì)影響腫瘤穿透效率。因此，需要根據(jù)擬針對(duì)的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)以及靶向抗原的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在靶細(xì)胞的快速結(jié)合和內(nèi)化效率的平衡中，選擇與抗原表位親和力恰當(dāng)和分子量大小適中的抗體。3.連接子選擇：連接子作為將抗體與細(xì)胞毒性藥物連接起來(lái)的橋梁，對(duì)于ADC的穩(wěn)定性、有效載荷釋放曲線有著顯著影響，從而影響藥物療效和安全性。根據(jù)釋放機(jī)制不同，linker可分為“可裂解”或“不可裂解”兩類?？闪呀獾腖inker利用血流和腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)之間的條件差異，當(dāng)ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)化后，環(huán)境發(fā)生變化觸發(fā)Linker的切割和活性Payload的釋放。對(duì)于可裂解型連接子，需關(guān)注其是否足以識(shí)別循環(huán)系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間的環(huán)境差異，從而準(zhǔn)確地釋放游離的細(xì)胞毒藥物?？汕懈畹腖inker分為三個(gè)主要類別：酸不穩(wěn)定型，例如腙鍵；可還原型，例如二硫化物還原；酶可裂解型，例如肽和葡萄糖苷鍵連接。非裂解型linker的ADC被吞噬到細(xì)胞后，進(jìn)入溶酶體途徑，在各種裂解酶的作用下，待單抗降解完全后，釋放藥物的衍生物，對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷。對(duì)于不可裂解型連接子，其最大優(yōu)勢(shì)在于可以降低脫靶毒性。然而非裂解型linker有很明顯的缺陷，比如：（1）linker在細(xì)胞外不存在降解的條件和因素；（2）ADC胞內(nèi)降解后的藥物衍生物也應(yīng)具有可觀的細(xì)胞毒性，所以該linker的使用對(duì)藥物的要求比較苛刻；（3）藥物釋放速度相對(duì)較慢；（4）一般ADC胞內(nèi)降解后的藥物衍生物水溶性較好，甚至帶有荷電基團(tuán)，具有更低的膜滲透性，較難發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（By-standerkilleffect）。理想的連接子通常能夠與抗體有最佳結(jié)合位點(diǎn)，不誘導(dǎo)ADC聚集，在生理環(huán)境中保持穩(wěn)定不易斷鏈，而到達(dá)腫瘤細(xì)胞中后可以有效釋放。不同類型連接子各有優(yōu)勢(shì)和缺點(diǎn)，在臨床階段的ADC藥物中，最常用的接頭類型是可裂解型，少部分使用了非裂解的接頭。4.Payload選擇：有效載荷是在ADC內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞后發(fā)揮作用的小分子藥物，目前最常使用的是小分子細(xì)胞毒藥物。有效載荷是決定ADC藥物殺傷力大小的關(guān)鍵因素，通常宜選擇毒性效價(jià)高、生理?xiàng)l件下穩(wěn)定和潛在藥物相互作用小的小分子藥物。常用的有效載荷分為三大類：微管抑制劑、DNA損傷劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。除了這些傳統(tǒng)的化療有效載荷類別之外，一小部分ADC還用靶向小分子作為載荷，比如TLR和STING激動(dòng)劑等免疫調(diào)節(jié)劑，只是目前這種非化療有效載荷類別中的候選藥物尚未獲得FDA批準(zhǔn)。ADC按藥物載荷的效力從強(qiáng)到弱依次列出，其中PBD類藥物是最強(qiáng)效的，而SN-38類藥物是最弱效的。鑒于并非所有的腫瘤類型都會(huì)對(duì)某一類有效載荷敏感，因此有效載荷多樣化對(duì)于擴(kuò)展適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。目前臨床上，微管抑制劑是候選藥物用的最多的有效載荷類別，DNA損傷劑構(gòu)成了第二大有效載荷類別，也有此類藥物獲得FDA批準(zhǔn)。5.DAR值的選擇：小分子毒素抗體比DAR（drug-to-antibodyratio）是ADC藥物重要的質(zhì)量屬性，它代表抗體偶聯(lián)小分子毒性藥物的平均數(shù)量，較低的DAR會(huì)降低ADC的效力，但過(guò)高的DAR又會(huì)影響ADC藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性，普遍認(rèn)為DAR在2-4之間是ADC藥物的最優(yōu)選。而偶聯(lián)方式是影響DAR的重要因素，只有選擇合適的偶聯(lián)技術(shù)，才能讓ADC的毒素均一、穩(wěn)定地連接在抗體上。在FDA迄今已批準(zhǔn)的ADC藥物中，將靶點(diǎn)，連接子類型和有效載荷的名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，可以看出，獲批的ADC藥物都是基于半胱氨酸偶聯(lián)（DAR4至8）或隨機(jī)賴氨酸偶聯(lián)（DAR2/3至5）。盡管定點(diǎn)特異性偶聯(lián)在體外和體內(nèi)都顯示出有希望的結(jié)果，但目前為止在臨床上還沒(méi)有成功。此外，大多數(shù)獲批的ADC藥物以及當(dāng)前后期臨床階段的ADC藥物采用可裂解連接子和非極性有效載荷，從而產(chǎn)生旁觀者殺傷效應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，選擇合適的靶抗原、活性連接子、有效載荷、合適的DAR值和合適的腫瘤適應(yīng)癥，正確的組合是ADC藥物成功的關(guān)鍵。（五）ADC藥物的開發(fā)演變藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是ADC藥物成功的關(guān)鍵。ADC藥物抗體的選擇是多元的，但連接子、毒素種類、偶聯(lián)方式是有限的，三者之間不同的搭配組合，均會(huì)影響到ADC藥物的臨床效果?？v觀已上市的ADC藥物，根據(jù)藥物選擇和技術(shù)特點(diǎn)分為三代。第一代ADC主要由常規(guī)化療藥物通過(guò)不可切割的接頭與小鼠來(lái)源的抗體偶聯(lián)而成。這些ADC的效力并不優(yōu)于游離的細(xì)胞毒性藥物，并且具有很大的免疫原性。后來(lái)，更有效的細(xì)胞毒載藥與人源化單抗的組合使用極大地提高了療效和安全性，因此第一代ADCs獲得了市場(chǎng)批準(zhǔn)，包括Gemtuzumabozogamicin和Inotuzumabozogamicin。在這兩種產(chǎn)品中，使用了IgG4同種型的人源化mAb，并通過(guò)酸不穩(wěn)定接頭與有效的細(xì)胞毒性加利車霉素偶聯(lián)。然而，該系統(tǒng)也存在很大的缺陷：1.linker的不穩(wěn)定性：例如身體其他部位可能出現(xiàn)酸性條件，也可以發(fā)現(xiàn)第一代ADC中的接頭在體循環(huán)（pH7.4，37°C）中緩慢水解，導(dǎo)致有毒有效載荷不受控制地釋放和意想不到的脫靶毒性。2.容易聚集：第一代使用的有效載荷是疏水性的，容易引起抗體聚集，導(dǎo)致出現(xiàn)一些缺陷，如半衰期短、清除速度快和免疫原性。3.藥物的異質(zhì)性：第一代ADC的綴合基于通過(guò)賴氨酸和半胱氨酸殘基的隨機(jī)偶聯(lián)，從而產(chǎn)生DAR不同的高度異質(zhì)混合物。因此，第一代ADC表現(xiàn)出次優(yōu)的治療窗口，需要進(jìn)一步改進(jìn)。第二代ADC以Brentuximabvedotin和Ado-trastuzumabemtansine為代表，在優(yōu)化mAb同種型、有效載荷以及l(fā)inker后獲批。二代ADC有以下特點(diǎn)：1.使用IgG1同種型mAb，減少免疫反應(yīng)的發(fā)生。更適合具有小分子有效載荷和高癌細(xì)胞靶向能力的生物偶聯(lián)。2.使用了毒性更高的有效載荷MMAE、MMAF，提高了水溶性和偶聯(lián)效率。可以將更多有效負(fù)載分子加載到每個(gè)mAb上，而不會(huì)誘導(dǎo)抗體聚集。3.linker的改進(jìn)實(shí)現(xiàn)了更好的血漿穩(wěn)定性和均勻的DAR分布。總體而言，所有這三個(gè)要素的改進(jìn)都提高了第二代ADC的臨床療效和安全性。然而二代ADC沒(méi)有改變偶聯(lián)方式，脫靶毒性導(dǎo)致的治療治療窗口也較窄。第三代ADC以DS-8201為代表，不僅給了更好的解決方案，也把ADC的研發(fā)帶入了一個(gè)新的高度。第三代ADC有以下特點(diǎn)：1.均一DAR（2或4），具有一致DAR的ADC顯示出更少的脫靶毒性和更好的藥代動(dòng)力學(xué)效率。2.完全人源化抗體而不是嵌合抗體，降低了免疫原性。此外，正在開發(fā)抗原結(jié)合片段(Fab)以替代許多候選ADC中的完整mAb，因?yàn)镕ab在體循環(huán)中更穩(wěn)定，并且更容易被癌細(xì)胞內(nèi)化。3.更有效的有效載荷：如PBD、微管溶素和具有新機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)劑。盡管第三代中的linker類型沒(méi)有任何更新，但已經(jīng)開發(fā)了一些新實(shí)體用于結(jié)合各種有效負(fù)載。為了避免對(duì)免疫系統(tǒng)的干擾，提高在血液循環(huán)中的保留時(shí)間，在第三代ADC中采用了更多的親水性linker組合，例如PEG化。親水性linker還可以用于平衡某些細(xì)胞毒性有效載荷（如PBD）的高疏水性，具有疏水性有效載荷的ADC通常易于聚集?？偟膩?lái)說(shuō)，目前ADC藥物經(jīng)歷了三代更替，第一代基本已經(jīng)不用了。第二代的代表是T-DM1，第三代的代表是DS-8201。第三代ADC具有更低的毒性和更高的抗癌活性以及更高的穩(wěn)定性，使患者能夠接受更好的抗癌治療。（六）DS-8201為ADC藥物帶來(lái)詩(shī)與遠(yuǎn)方DS-8201(TrastuzumabDeruxtecan，Enhertu)是一款由阿斯利康與第一三共株式會(huì)社共同研發(fā)的ADC藥物，用于治療乳腺癌、胃癌等實(shí)體瘤。早在2010年，第一三共就下注了當(dāng)時(shí)還不那么火熱的ADC技術(shù)，通過(guò)對(duì)上百種抗體、連接子、毒素的篩選，找到了DS-8201這一終極產(chǎn)品。DS-8201通過(guò)一種四肽可裂解連接子，將人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I型抑制劑（DXd）連接在一起。DS-8201結(jié)構(gòu)具備以下特點(diǎn)：高的藥物荷載率，穩(wěn)定的連接子，腫瘤選擇性裂解連接子，膜通透性強(qiáng)，系統(tǒng)半衰期短，具備旁觀者效應(yīng)。DS-8201展現(xiàn)出來(lái)不俗的臨床實(shí)力，在DS-8201與T-DM1進(jìn)行的二線乳腺癌頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)Destiny-Breast03(DB-03)中，主要終點(diǎn)為BICR評(píng)估的PFS，次要終點(diǎn)為OS，ORR和安全性。DS-8201顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），OS也呈現(xiàn)出明顯獲益趨勢(shì)。結(jié)果顯示T-DXd與T-DM1的PFS對(duì)比，DS-8201的mPFS達(dá)28.8個(gè)月，T-DM1為6.8個(gè)月，高出4倍。DS-8201的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）低至0.33，也就是說(shuō)相比T-DM1，其降低患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)67%。關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)總生存期（OS）方面，DS-8201組的24個(gè)月的OS率為77.4%，T-DM1組則為69.9%，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)下降36%。此外DS-8201的客觀緩解率（ORR）高達(dá)79%（vs35%），瀑布圖顯示絕大多數(shù)受試者腫瘤負(fù)荷較基線降低，緩解極深，其中完全緩解率（CR）達(dá)21%（vs10%），是T-DM1組的2倍。除了帶來(lái)卓越療效，DS-8201更大的價(jià)值是重塑了乳腺癌的治療格局。在乳腺癌患者中，約20%患者為HER2陽(yáng)性（IHC3+），50%的患者為HER2低表達(dá)（IHC2+/IHC1+），15-30%的患者HER2極低表達(dá)（0＜IHC＜1+），5-20%的患者為HER2陰性，HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)預(yù)示預(yù)后差。既往抗HER2的靶向治療顯著改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存，但仍然存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥的難題。靶向HER2的ADC藥物在一定程度上突破了HER2陽(yáng)性mBC更長(zhǎng)生存獲益的瓶頸。此外，在2022年ASCO年會(huì)上，DS-8201治療HER2低表達(dá)乳腺癌的3期臨床結(jié)果公布。對(duì)于HER2低表達(dá)患者（IHC2+/IHC1+/ISH-），無(wú)論其HR狀態(tài)如何，都可以從DS-8201中獲益。DS-8201實(shí)現(xiàn)了HER2靶向治療的全面覆蓋，為乳腺癌的治療打開了全新的局面。DS-8201是HER2ADC研發(fā)熱潮的高山和燈塔，阿斯利康不僅在大適應(yīng)癥乳腺癌，胃癌，肺癌進(jìn)行布局，在結(jié)直腸癌、膀胱癌、膽道癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤領(lǐng)域也開始臨床試驗(yàn)布局，探索更多的臨床應(yīng)用場(chǎng)景。然而DS-8201也并非完美,安全性問(wèn)題是其最大的缺陷。DS-8201最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道和血液學(xué)副反應(yīng)。臨床試驗(yàn)Destiny–Breast01研究中治療期間不良事件發(fā)生率＞15%。不良反應(yīng)以輕度為主，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率低，所有等級(jí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心。除了惡心和骨髓抑制外，需要特別關(guān)注的不良性事件還有間質(zhì)性肺炎，有25例患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺?。↖LD）,占13.6%，并且有4例患者死亡。臨床上ILD不良反應(yīng)大于2級(jí)就要停藥，DS-8201的不良反應(yīng)也給其他的追隨者優(yōu)化的空間。DS-8201的安全性問(wèn)題會(huì)限制聯(lián)合用藥的探索，特別是搭配時(shí)下最火的免疫抑制劑PD1，PD1帶來(lái)的免疫相關(guān)性肺炎和DS-8201帶來(lái)的間質(zhì)性肺炎，有可能會(huì)導(dǎo)致毒性譜的重疊、加劇，從而影響到聯(lián)合用藥的臨床進(jìn)展。正是這些弱點(diǎn)，也給后來(lái)者差異化創(chuàng)新的機(jī)會(huì)。DS-8201以一己之力捅破了ADC藥物研發(fā)的天花板，它既是高山也是燈塔，然而并不是終點(diǎn)，而是起點(diǎn)。未來(lái)掌握ADC技術(shù)平臺(tái)所帶來(lái)的想象更為誘惑，通過(guò)ADC研發(fā)平臺(tái)，將毒素和抗體進(jìn)行更換，將會(huì)有無(wú)數(shù)種可能，這便是ADC藥物的詩(shī)與遠(yuǎn)方。（七）ADC藥物臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)雖然Enhertu的出現(xiàn)讓ADC藥物研發(fā)成為熱點(diǎn)，但現(xiàn)實(shí)是只有少數(shù)ADC藥物能夠成功上市，大部分ADC藥物在臨床試驗(yàn)中因?yàn)槎拘蕴蠡虔熜Р蛔愣?，還有一小部分是由于商業(yè)考慮而終止上市。很多被終止的ADC藥物管線中，在最大耐受劑量下抗腫瘤活性不足是主要原因。導(dǎo)致療效不足的因素主要有：1.腫瘤靶抗原密度低或內(nèi)化特性差。2.有效載荷效力不足。3.異質(zhì)DARADC產(chǎn)品導(dǎo)致有效載荷劑量不理想。4.腫瘤外有效載荷腫瘤中藥物釋放或不完全釋放。5.由于PK特性較差而導(dǎo)致ADC快速清除。6.與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比缺乏優(yōu)效性。7.通過(guò)腫瘤中藥物外流轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白升高介導(dǎo)的多藥耐藥性。此外，ADC藥物有復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征，大多數(shù)ADC具有頻繁且甚至危及生命的毒性，ADC相關(guān)毒性依舊是開發(fā)ADC藥物的主要障礙，毒性主要分為以下幾大類：1.脫靶毒性（off-targetofftumor）：毒素脫落；非特異性內(nèi)吞作用；非靶向受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。2.靶向毒性（on-targetofftumour）：健康組織靶點(diǎn)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。3.ADC的各個(gè)組成部分介導(dǎo)的功能毒性：抗體，連接子，毒素在人體內(nèi)均可能導(dǎo)致一定的毒性效應(yīng)。臨床上不同的ADC藥物由于抗體和細(xì)胞毒性藥物不同引發(fā)的不良反應(yīng)也不同。相關(guān)的不良反應(yīng)按照影響器官組織分類為：血液不良反應(yīng)、輸液相關(guān)不良反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝毒性、肺毒性、消化系統(tǒng)疾病、心臟毒性、感染、皮膚和皮下組織疾病、腫瘤溶解綜合征、代謝性毒性、眼部疾病和中樞毒性等，尤其應(yīng)該引起注意的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺炎。ADC藥物同樣有耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，這讓ADC作為單一療法仍然受到限制。ADC藥物主要的耐藥機(jī)制包括：1.ADC藥物與靶點(diǎn)結(jié)合：靶點(diǎn)蛋白表達(dá)下調(diào)、抗原表達(dá)丟失、抗原產(chǎn)生影響靶點(diǎn)識(shí)別的突變。2.受體介導(dǎo)的ADC內(nèi)吞：細(xì)胞表面內(nèi)吞流動(dòng)性降低導(dǎo)致內(nèi)吞不足、內(nèi)吞或者內(nèi)吞流動(dòng)途徑缺陷。3.溶酶體講解ADC:溶酶體功能受損、溶酶體蛋白水解活性降低。4.載藥釋放至細(xì)胞質(zhì)：溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)降低、藥物泵過(guò)表達(dá)。5.腫瘤細(xì)胞凋亡：旁觀者效應(yīng)丟失、載藥耐藥。由于ADC將越來(lái)越多地作為一線藥物或輔助治療，其長(zhǎng)期安全性將越來(lái)越重要，對(duì)不良反應(yīng)及其管理的認(rèn)識(shí)以及減輕毒性的努力將變得至關(guān)重要。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常采取了幾種不同的策略來(lái)預(yù)防或優(yōu)化管理與ADC相關(guān)的毒性和耐受性問(wèn)題。比如通過(guò)優(yōu)化劑量策略，考慮到與ADC相關(guān)的許多毒性的劑量依賴性，人們相當(dāng)關(guān)注劑量和給藥方案的優(yōu)化，試圖提高治療指數(shù)?；蛘咄ㄟ^(guò)優(yōu)化ADC藥物的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)達(dá)到降低毒性或者耐受性的問(wèn)題。在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來(lái)勢(shì)洶洶，而在血液瘤領(lǐng)域的商業(yè)化表現(xiàn)卻顯得平庸。比如輝瑞的Mylotarg和阿斯利康的Lumoxiti，近年來(lái)都并未披露相關(guān)銷量數(shù)據(jù)，銷量并不會(huì)太樂(lè)觀，因此出于商業(yè)考慮，阿斯利康分別在歐盟和美國(guó)提出撤市申請(qǐng)，這為ADC藥物在血液瘤領(lǐng)域的發(fā)展蒙上了一層陰影。（八）ADC藥物研發(fā)的趨勢(shì)ADC作為治療實(shí)體瘤的熱門藥物，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，展示了很大的優(yōu)效性。但是，與大多數(shù)藥物一樣，由于耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，ADC作為單一療法產(chǎn)生的客觀反應(yīng)或臨床益處的持續(xù)時(shí)間仍然受到限制，未來(lái)ADC藥物的研發(fā)有以下幾個(gè)趨勢(shì)：1.聯(lián)合用藥為了獲得更佳療效和克服耐藥性，聯(lián)合治療已成為抗腫瘤治療的重要策略和研發(fā)方向。合理的聯(lián)合治療可以有效增加ADC藥物的抗腫瘤活性，和傳統(tǒng)化療藥物一樣，ADC也可以有多種組合療法。與ADC藥物組合最有吸引力的藥物是那些對(duì)腫瘤細(xì)胞或其微環(huán)境具有加成或協(xié)同作用而沒(méi)有不可接受的重疊毒性的聯(lián)合藥物，包括抗血管生成藥物、HER2靶向藥物、TKI抑制劑、DNA損傷應(yīng)答劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）等。在ADC的相關(guān)聯(lián)合療法中，尤被看好的是ADC藥物和免疫療法的聯(lián)用，特別是在實(shí)體瘤中。約有36項(xiàng)試驗(yàn)與20例單獨(dú)的ADC結(jié)合免疫腫瘤學(xué)(IO)治療正在進(jìn)行中，其中大多數(shù)是檢查點(diǎn)抑制劑。臨床前證據(jù)表明，ADC可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，改變腫瘤組織的炎癥環(huán)境，當(dāng)與免疫治療聯(lián)合同使用，可以起到協(xié)同抗腫瘤活性。一直以來(lái)，PD-1/L1單抗聯(lián)合化療被默認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，也被獲批于大量一二線用藥方案，隨著ADC“精準(zhǔn)化療”時(shí)代的到來(lái)，PD-1/L1單抗聯(lián)合ADC正被各大藥企逐漸青睞，有望帶來(lái)更大的臨床商業(yè)價(jià)值。另一種比較熱門的臨床研究是與抗血管生成藥物聯(lián)合，抗血管生成藥物可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管正?；瘉?lái)改善ADC向腫瘤組織的輸送，提高ADC的細(xì)胞毒性作用。ADC為聯(lián)合策略提供了多種機(jī)會(huì)，目的是實(shí)現(xiàn)加性或協(xié)同抗腫瘤活性。然而，這些組合還存在增加方案毒性的風(fēng)險(xiǎn)，這可能是由于重疊的不良反應(yīng)或意外的協(xié)同作用。2.擴(kuò)大適應(yīng)癥和治療線ADC技術(shù)的進(jìn)步預(yù)期將使?jié)撛诘姆肿影悬c(diǎn)和適應(yīng)癥范圍擴(kuò)大，包括自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領(lǐng)域。ADC亦預(yù)期能進(jìn)入更早的治療線，擴(kuò)大到早期階段癌癥治療，用于更多的患者群體。3.開辟萬(wàn)物偶聯(lián)的新時(shí)代ADC通過(guò)靶向配體將治療介質(zhì)選擇性地遞送到疾病灶點(diǎn)處發(fā)揮治療效果，此設(shè)計(jì)概念進(jìn)一步拓展，發(fā)展出多種偶聯(lián)形式與技術(shù)，呈現(xiàn)出“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”的態(tài)勢(shì)。雙特異性抗體ADC相較于單抗ADC，雙抗ADC藥物可更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，克服耐藥性，并減少副作用。另一方面，通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，可以提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率，進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，達(dá)到更好的治療效果。但目前的雙抗大都是通過(guò)活性篩選獲得的，其內(nèi)吞功能不一定滿足ADC研發(fā)的需求。另外能夠用于雙抗構(gòu)建的抗體骨架分子較少，且靶點(diǎn)非常集中，僅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等幾個(gè)靶點(diǎn)上有較好的可選抗體分子。無(wú)論是ADC藥物還是雙抗藥物本身的生產(chǎn)工藝就存在很大的難度，雙抗ADC進(jìn)一步增加了難度和挑戰(zhàn)。所以該方向的研究尚處驗(yàn)證階段，臨床的在研產(chǎn)品也不多。目前沒(méi)有上市的雙抗ADC，整體來(lái)看，進(jìn)度最快的也在二期臨床試驗(yàn)。雙載藥ADC基于ADC藥物的臨床成功，雙載荷ADC藥物的構(gòu)建也在不斷取得進(jìn)步。雙載荷ADC通過(guò)不同的構(gòu)建方法對(duì)其藥抗比(Drug-AntibodyRatio,DAR)進(jìn)行靈活調(diào)整，可以根據(jù)疾病類型及治療目的微調(diào)ADC的理化特性、功效和毒性特征，充分利用ADC雙藥遞送的優(yōu)勢(shì)，提高ADC活性；同時(shí)，在原子經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度上可以減少所需試劑的摩爾用量構(gòu)建具有高度同質(zhì)性的雙載荷ADC藥物，在提高療效的同時(shí)降低生產(chǎn)成本。放射性核藥RDC核藥在腫瘤治療和診斷領(lǐng)域有重要作用，是除了手術(shù)介入和化學(xué)藥物治療之外的主要治療手段之一。但是核藥存在的缺陷也很明顯：傳統(tǒng)核藥的靶向性差，對(duì)正常人體細(xì)胞也有殺傷作用，引起嚴(yán)重的毒副作用。此外，傳統(tǒng)核素只有一個(gè)原子大小，進(jìn)入體內(nèi)可以“隨意穿梭”，這就導(dǎo)致核藥的體內(nèi)穩(wěn)定性很差，由此帶來(lái)新藥上市最為致命的“不可控性”。在追求腫瘤精準(zhǔn)診療一體化的時(shí)代，核藥自然成為了腫瘤治療的熱門賽道之一。放射性核素偶聯(lián)藥物（RadionuclideDrugConjugates,RDC）是在傳統(tǒng)核素的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，是目前臨床實(shí)操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的核藥。RDC的最終起效成分是核素，連接上具有腫瘤靶向的配體后，RDC藥物可以將核素精確“制導(dǎo)”至病灶部位，由于腫瘤深層位置相較于外圍缺少血管，而RDC的配體可以是小分子或者多肽，體積比ADC小很多，更容易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部組織，發(fā)揮殺傷作用。與ADC中起效成分payload需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效不同，放射性核素?zé)o需進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，只要靠近腫瘤細(xì)胞就可以發(fā)揮殺傷作用，因此一個(gè)核素可以同時(shí)對(duì)多個(gè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷作用。自2016年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了近10款RDC產(chǎn)品，其中8為診斷藥物，2款為治療藥物，均來(lái)自于諾華。2018年，諾華首款RDC藥物L(fēng)utathera（靶點(diǎn)為SSTR）獲FDA批準(zhǔn)，2022年，諾華又宣布另一RDC產(chǎn)品Pluvicto（靶點(diǎn)為PSMA）上市，兩者均為多肽-核素偶聯(lián)物，且核素均為L(zhǎng)u-177。由此RDC領(lǐng)域開始被投資者押注，成為明星賽道，追隨者眾，不過(guò)目前還有較長(zhǎng)的路要走。4.對(duì)端到端能力的需求增加ADC藥物是一類系統(tǒng)集成性很高的產(chǎn)品，研發(fā)工作需要廣泛的生物學(xué)、化學(xué)和生產(chǎn)方面的專有技術(shù)及能力，涉及領(lǐng)域跨越生物制劑、小分子以及生物加工。未來(lái)幾年對(duì)ADC的開發(fā)和生產(chǎn)需要日益增加，將惠及具備全面端到端實(shí)力的醫(yī)藥公司，他們有實(shí)力快速推進(jìn)ADC候選藥物的研發(fā)進(jìn)展。對(duì)于一些Biotech公司則需要有供應(yīng)鏈整合能力。從這個(gè)角度來(lái)看，中國(guó)有跨區(qū)域的供應(yīng)鏈、技術(shù)集成、人才梯隊(duì)的整合，成本控制的優(yōu)勢(shì)，整個(gè)賽道都存在著一定的機(jī)會(huì)和優(yōu)勢(shì)。二、ADC行業(yè)的市場(chǎng)展望（一）醫(yī)藥政策端的支持力度在加大抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–DrugConjugates,ADC）目前是抗腫瘤新藥研發(fā)熱點(diǎn)之一，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，ADC的藥物研發(fā)持續(xù)增長(zhǎng)。為了對(duì)ADC類藥物的研發(fā)中，需要特殊關(guān)注的問(wèn)題提出建議，并指導(dǎo)企業(yè)更為科學(xué)地進(jìn)行ADC的臨床研發(fā)，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）近兩年發(fā)布了諸多ADC藥物開發(fā)指導(dǎo)原則，對(duì)ADC藥物的研發(fā)從臨床前，到臨床，CMC生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)提出有針對(duì)性的指導(dǎo)意見(jiàn)：2022年7月6日，為了更好指導(dǎo)和促進(jìn)ADC藥物的研究和開發(fā)，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心組織起草了《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)通知；2023年4月6日，為了對(duì)ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中，需要特殊關(guān)注的問(wèn)題提出建議，并指導(dǎo)企業(yè)更為科學(xué)地進(jìn)行ADC的臨床研發(fā)，藥審中心組織制定了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》；2023年6月21日，針對(duì)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)ADC產(chǎn)品針對(duì)CMC部分的指導(dǎo)原則，為規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的研發(fā)和申報(bào)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在結(jié)合既往國(guó)內(nèi)已申報(bào)ADC產(chǎn)品審評(píng)技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，通過(guò)前期調(diào)研、文件撰寫、專家咨詢以及部門討論，形成了《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。2023年9月27日，為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的非臨床研究與評(píng)價(jià)，提高企業(yè)研發(fā)效率，藥審中心發(fā)布了《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。目前國(guó)內(nèi)公司的ADC產(chǎn)品，多數(shù)處于臨床前或早期臨床研究階段。如此研發(fā)背景下，CDE多次發(fā)布關(guān)于抗體偶聯(lián)藥物早期或臨床研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則，這有助于業(yè)界對(duì)ADC研發(fā)提前做好全面規(guī)劃，幫助研發(fā)者將研究設(shè)計(jì)的遺漏點(diǎn)補(bǔ)上。推動(dòng)和規(guī)范我國(guó)ADC藥物的發(fā)展。在支付端，2022年的醫(yī)保談判中，共有4款抗體偶聯(lián)藥物(ADC)參與申報(bào)，包括1款目錄內(nèi)的榮昌生物維迪西妥單抗，以及3款目錄外的跨國(guó)藥企產(chǎn)品：羅氏恩美曲妥珠單抗、輝瑞奧加伊妥珠單抗和武田維布妥昔單抗。此外，吉利德戈沙妥珠單抗因獲批上市時(shí)間晚于2022年6月30日無(wú)資格參與本次醫(yī)保談判。根據(jù)國(guó)家醫(yī)保局和人力資源社會(huì)保障部于2023年1月18日印發(fā)的《2022年藥品目錄》，恩美曲妥珠單抗、維布妥昔單抗和維迪西妥單抗共三款藥物被納入目錄，自2023年3月1日起正式執(zhí)行。2022年醫(yī)保目錄總體對(duì)創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)較為溫和，一些產(chǎn)品降幅相對(duì)合理，在一定程度上保證了藥企創(chuàng)新積極性。（二）癌癥藥物的市場(chǎng)在迅速擴(kuò)大癌癥是全世界的一個(gè)主要死因。受到全球癌癥患病率的增加以及前沿癌癥治療方法興起的共同推動(dòng)，腫瘤藥物市場(chǎng)在不斷的增大。癌癥治療周期長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，癌癥治療負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng)，給個(gè)人、家庭、社區(qū)和衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)巨大壓力。WHO官網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，2020年到2040年，全球腫瘤負(fù)擔(dān)仍舊會(huì)處于快速增加的階段，特別是亞洲地區(qū)的新增腫瘤患者形勢(shì)非常嚴(yán)峻。龐大的市場(chǎng)帶動(dòng)腫瘤藥物研發(fā)和創(chuàng)新活動(dòng)，過(guò)去5年，全球的腫瘤管線有非常明顯的增加趨勢(shì)。在新型癌癥治療藥物中，細(xì)胞療法和基因編輯技術(shù)、雙特異性抗體和抗體歐聯(lián)藥物(ADC)備受關(guān)注，成為迅速發(fā)展的領(lǐng)域。Biomedtracker的數(shù)據(jù)顯示，從2018年到2023年9月五年時(shí)間內(nèi)，ADC的成交數(shù)量與金額是這組藥物中增長(zhǎng)最快的。美國(guó)作為醫(yī)藥行業(yè)的最大市場(chǎng)，活躍的腫瘤臨床管線和獲批藥物排在首位，2022年占據(jù)全球份額的42%。中國(guó)的研發(fā)實(shí)力快速崛起，2022年的腫瘤研發(fā)管線占全球的23%，遠(yuǎn)高于五年前的10%，增長(zhǎng)超1倍，并首次超過(guò)了歐洲。預(yù)示著未來(lái)中國(guó)的研發(fā)勢(shì)力將在全球腫瘤新產(chǎn)品的開發(fā)中發(fā)揮重要作用。腫瘤新藥研發(fā)的投入引領(lǐng)著腫瘤上市新藥的增加。在過(guò)去五年中，全球共有115種新活性物質(zhì)上市，自2003年以來(lái)共計(jì)237種。得益于中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的監(jiān)管加速機(jī)制，最近五年里，有75款腫瘤新藥在中國(guó)上市，而2003-2017年期間僅為46個(gè)，增加迅速。腫瘤新藥上市數(shù)量的增加，為腫瘤患者帶來(lái)了新的治療方法。全球接受治療的癌癥患者數(shù)量也在不斷的增加，在過(guò)去五年中平均增長(zhǎng)了5%，并且隨著新型藥物的使用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，預(yù)計(jì)在未來(lái)五年會(huì)繼續(xù)加速增長(zhǎng)。接受治療的腫瘤病人增加，導(dǎo)致腫瘤藥物的支出在迅速擴(kuò)大，市場(chǎng)空間進(jìn)一步擴(kuò)大。2022年全球腫瘤藥物支出達(dá)到1960億美元，預(yù)計(jì)在2027年將達(dá)到3750億美元。美國(guó)仍然是全球最大的市場(chǎng)，2022年的腫瘤醫(yī)療支出是880億美元，占世界總支出的45%左右，所有發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)（美國(guó)，歐盟，英國(guó)和日本）的占比是75%。過(guò)去五年里，中國(guó)在腫瘤領(lǐng)域的支出增長(zhǎng)了68億美元，這主要是由于創(chuàng)新藥上市數(shù)量的增加導(dǎo)致，藥品控費(fèi)對(duì)醫(yī)藥支出的影響依舊在持續(xù)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，中國(guó)的腫瘤流行病學(xué)表明，腫瘤發(fā)病率和年齡呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。癌癥發(fā)病率和死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而增加，并分別在80-84歲和85歲以上年齡組達(dá)到高峰。60-64歲和50-54歲年齡組的癌癥病例最多，60-64歲和75-79歲年齡組的男性和女性癌癥死亡人數(shù)最多。總體而言，男性的發(fā)病率和死亡率高于女性，但20-49歲年齡組中女性的發(fā)病率高于男性。長(zhǎng)期來(lái)看，中國(guó)的老齡化加劇，腫瘤治療市場(chǎng)存在較大未被滿足的臨床需求。隨著腫瘤治療方法的改進(jìn)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我們可以預(yù)見(jiàn)中國(guó)腫瘤藥物的市場(chǎng)會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，腫瘤藥物在整體醫(yī)藥市場(chǎng)中的占比也會(huì)持續(xù)上升。（三）ADC藥物的市場(chǎng)潛力大全球已上市ADC藥物銷售總額呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，從2017年的16億到2022年的79億美元。2023年上半年銷售規(guī)模已接近50億美元，全年銷售額有望突破百億元大關(guān)。其中阿斯利康Enhertu的商業(yè)化取得巨大成功，2023年的銷售額增速明顯，有望超越羅氏的Kadcyla,成為ADC藥王。其他ADC藥物Polivy、Adcetris、Trodelvy、Tivdak和Padcev也有很明顯的增速。隨著全球市場(chǎng)的持續(xù)滲透及適應(yīng)癥的不斷拓展，未來(lái)ADC藥物更將釋放出巨大的市場(chǎng)空間。2017-2022年的復(fù)合增長(zhǎng)率是34.8%，我們預(yù)測(cè)2023-2030年整個(gè)市場(chǎng)仍將以29.8%的復(fù)合增長(zhǎng)率高速發(fā)展。中國(guó)由于老齡化及腫瘤患者數(shù)量增加，加上癌癥治療方法的進(jìn)展，腫瘤藥物市場(chǎng)未來(lái)幾年將處于上升態(tài)勢(shì)。2020年中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1975億元，預(yù)計(jì)中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)在2025年將會(huì)達(dá)到4162億元，2020年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為16.1%，到2030年相關(guān)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到6831億元。與全球醫(yī)藥市場(chǎng)格局不同，中國(guó)腫瘤藥物市場(chǎng)中靶向治療和免疫治療的起步相對(duì)較晚，其在整體醫(yī)藥市場(chǎng)中的占比低于全球水平。在中國(guó)，化療藥物仍是臨床治療大多數(shù)腫瘤的重要選擇，ADC藥物逐漸替代同系列的傳統(tǒng)化療是趨勢(shì)所在。我們預(yù)期ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模在2023年突破20億，到2030年超過(guò)660億元，ADC賽道增速高于整體醫(yī)藥市場(chǎng)。（四）ADC藥物的研發(fā)和融資情況ADC被看作是“治療癌癥的未來(lái)”。目前全球至少有1400項(xiàng)ADC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在過(guò)去兩年里，87款新ADC藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，46款來(lái)自亞洲，32款來(lái)自美國(guó)，9款來(lái)自歐洲。同期，截至2023年5月12日，在ADC領(lǐng)域的授權(quán)合作超過(guò)20起，包括百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、BioNTech和安進(jìn)等大藥企和大型生物技術(shù)公司。中國(guó)在這大潮中也表現(xiàn)突出，進(jìn)入臨床階段的管線數(shù)量占據(jù)全球近半比例。截止到2023年4月，總共有306個(gè)ADC藥物在臨床試驗(yàn)階段，國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)的有72個(gè)，布局企業(yè)超過(guò)50家。并且多家中國(guó)醫(yī)藥公司開發(fā)的候選ADC療法完成海外授權(quán)。雖然研發(fā)管線布局豐富且數(shù)量眾多，儼然比肩前些年大熱的IO療法，然而ADC藥物的臨床成功率遠(yuǎn)低于IO療法，我們認(rèn)為經(jīng)過(guò)概念驗(yàn)證的臨床后期管線具備更大的確定性。ADC藥物巨大的市場(chǎng)潛力掀起了資本市場(chǎng)的追逐熱潮。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，近十年來(lái)全球ADC一級(jí)市場(chǎng)融資事件數(shù)達(dá)到280項(xiàng)，融資金額合計(jì)527億美元，其中2020年ADC領(lǐng)域異?；鸨?，融資額達(dá)到340億美元。中國(guó)ADC藥物融資在2017年之前，不論是融資數(shù)量還是融資金額，都處于緩慢發(fā)展階段，融資額總計(jì)不超過(guò)5億美元，融資事件數(shù)合計(jì)共23起。在2018年發(fā)生拐點(diǎn)，融資額大幅上漲，達(dá)到了21.1億美元，2019年再度消沉。以2020年為分水嶺，中國(guó)ADC藥物邁入了快車道，融資額達(dá)48.4億美元，融資事件數(shù)量近三年持續(xù)穩(wěn)定在高位。全球市場(chǎng)來(lái)看，跨國(guó)醫(yī)藥公司面臨專利懸崖，紛紛開始重金押注ADC賽道，為公司尋求新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)驅(qū)動(dòng)。ADC領(lǐng)域交易的活躍度很高，交易的金額也屢破紀(jì)錄。2020年9月吉利德科學(xué)以210億美元高價(jià)收購(gòu)ADC公司Immunomedics，創(chuàng)下當(dāng)年醫(yī)藥行業(yè)最大并購(gòu)交易。2023年3月，輝瑞宣布擬以430億美元收購(gòu)ADC藥物(抗體偶聯(lián)藥物)行業(yè)龍頭Seagen，再次刷新ADC領(lǐng)域最高收購(gòu)金額的紀(jì)錄。默沙東也是活躍的買家，出手闊，其交易的總金額已經(jīng)超過(guò)。2021年8月，榮昌生物就維迪西妥單抗與Seagen達(dá)成潛在總額高達(dá)26億美元的授權(quán)交易，成為國(guó)內(nèi)ADC賽道發(fā)展的重要里程碑，拉開了國(guó)產(chǎn)ADC的出海序幕。國(guó)產(chǎn)ADC藥物的靶點(diǎn)豐富度和在研藥物的絕對(duì)數(shù)量都促成了出海事件的不斷高漲，從2021年至2023年10月，國(guó)產(chǎn)ADC出海交易金額已超200億美元。跨國(guó)大藥企都在爭(zhēng)相布局ADC管線，相關(guān)的BD頻頻傳出。這也成為中國(guó)一些生物技術(shù)公司邁向新高度的機(jī)遇。不斷創(chuàng)新高的交易金額也會(huì)促進(jìn)未來(lái)更多高效、低毒的ADC藥物獲批上市。三、競(jìng)爭(zhēng)力分析抗體偶連體藥物屬于生物大分子藥物，其研發(fā)生產(chǎn)流程包含藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床申報(bào)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)申報(bào)和規(guī)?；a(chǎn)等多個(gè)流程，具有周期長(zhǎng)，投入大等特點(diǎn)。ADC行業(yè)是一個(gè)高度協(xié)同的產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)業(yè)鏈上游包括原材料和設(shè)備供應(yīng)商，技術(shù)開發(fā)服務(wù)等，中游主要是ADC藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，下游主要涉及醫(yī)藥銷售外包，以及對(duì)上市產(chǎn)品有需求的腫瘤患者。從ADC的布局來(lái)看，中國(guó)走在前端，我們主要對(duì)相關(guān)的研發(fā)和生產(chǎn)公司進(jìn)行研究。對(duì)于研發(fā)企業(yè)通過(guò)分析ADC平臺(tái)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，管線臨床布局和潛力，臨床的差異化設(shè)計(jì)表現(xiàn)，關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)的讀出及研發(fā)進(jìn)度，與現(xiàn)有的產(chǎn)品能否形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，公司CMC和商業(yè)化的能力等維度進(jìn)行衡量標(biāo)的。ADC的研發(fā)和生產(chǎn)一直受到技術(shù)難度和高昂成本的限制。國(guó)內(nèi)大多數(shù)Biotech公司缺乏全流程研發(fā)和生產(chǎn)能力，這為相關(guān)的CRO企業(yè)帶來(lái)了機(jī)遇。傳統(tǒng)的ADC研發(fā)、生產(chǎn)模式是采用多個(gè)供應(yīng)商，創(chuàng)新藥公司需要分別與抗體、有效載荷、連接子、生物偶聯(lián)物和制劑服務(wù)供應(yīng)商進(jìn)行單獨(dú)的CDMO合作，還要由不同的供應(yīng)商來(lái)完成DMPK或毒性等臨床前檢測(cè)，以及專門的CRO進(jìn)行藥效分析或關(guān)鍵的生物安全測(cè)試。管理研發(fā)工作和供應(yīng)鏈需要大量的時(shí)間、人力，不僅增加了時(shí)間和金錢成本，也增加了知識(shí)產(chǎn)權(quán)流失的風(fēng)險(xiǎn)，這就是創(chuàng)新藥企業(yè)巨大的痛點(diǎn)。因此我們通過(guò)對(duì)相關(guān)CRO的技術(shù)平臺(tái)，生產(chǎn)產(chǎn)能及一體化管理流程等維度進(jìn)行分析，篩選出能夠解決ADC研發(fā)企業(yè)痛點(diǎn)的標(biāo)的。（一）榮昌生物：差異化臨床布局拔得頭籌榮昌生物的維迪西妥單抗是中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)ADC藥物，是我國(guó)首個(gè)獲得美國(guó)FDA、中國(guó)藥監(jiān)局突破性療法雙重認(rèn)定的ADC藥物，其用于治療胃癌、尿路上皮癌的新藥，分別于2021年6月、2021年12月在中國(guó)獲附條件批準(zhǔn)上市。2022年1月其胃癌適應(yīng)癥被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。維迪西妥單抗的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：1.結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)：結(jié)構(gòu)決定臨床價(jià)值，就抗體性質(zhì)而言，維迪西妥單抗的臨床前數(shù)據(jù)顯示其比曲妥珠單抗更高的HER2親和力。在細(xì)胞毒性藥物方面，選用了較為成熟的單甲基奧利司他汀E（MMAE）毒素，具備出色的膜通透性，因此當(dāng)MMAE在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部釋放后，可以穿透細(xì)胞膜進(jìn)入相鄰細(xì)胞從而產(chǎn)生旁殺傷效應(yīng)。在linker方面，榮昌生物采用的纈氨酸-瓜氨酸連接子具有較高穩(wěn)定性，只有當(dāng)藥物被胞吞入溶酶體時(shí)，才能被組織蛋白酶裂解，從而釋放有效載荷（MMAE）殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)提高ADC藥物的血液穩(wěn)定性和安全性。在DAR值方面，經(jīng)過(guò)不斷優(yōu)化確定藥物－抗體比率為4，不僅能夠發(fā)揮到強(qiáng)大的癌細(xì)胞殺滅作用，并且還有更高的安全性。2.生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)：ADC藥物的研發(fā)和生產(chǎn)涉及抗體大分子藥物、高效化學(xué)藥物、偶聯(lián)方法等一系列關(guān)鍵技術(shù)，技術(shù)難度大、工藝要求高。榮昌生物通過(guò)自主研發(fā)，目前已突破了維迪西妥單抗從抗體制備、連接子和細(xì)胞毒素結(jié)合、偶聯(lián)工藝及制劑優(yōu)化、藥理研究、質(zhì)量評(píng)價(jià)到規(guī)模化生產(chǎn)等環(huán)節(jié)的技術(shù)瓶頸，積累了ADC藥物從研發(fā)源頭直到商業(yè)化生產(chǎn)的全部關(guān)鍵技術(shù)。目前ADC藥物生產(chǎn)能力完全滿足臨床試驗(yàn)用藥及當(dāng)前產(chǎn)業(yè)化的需求，形成了較高的技術(shù)壁壘。3.臨床前及臨床療效優(yōu)勢(shì)：基于優(yōu)化后的靶點(diǎn)親和力及對(duì)腫瘤組織的“旁殺效應(yīng)”，維迪西妥單抗可選擇性抑制HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡，并已經(jīng)在臨床前及臨床試驗(yàn)中展示了良好的療效及安全性。這款藥物也獲得了Seagen的認(rèn)可。2021年8月，Seagen以高達(dá)26億美元（包括2億美元首付款和最高可達(dá)24億美元的里程碑付款），從高個(gè)位數(shù)到百分之十五以上的梯度銷售提成獲得了維迪西妥單抗的全球（亞太區(qū)除外）獨(dú)家許可協(xié)議，交易額一度刷新中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)的最高紀(jì)錄。榮昌生物正在積極開展維迪西妥單抗用于治療HER2表達(dá)乳腺癌、膽道癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤的臨床研究。（二）恒瑞醫(yī)藥：站在巨人DS-8201的肩膀上十年前，恒瑞通過(guò)仿造T-DM1，開發(fā)了第一款A(yù)DC藥物SHR-A1201，并在2016年就已推進(jìn)至臨床階段。不過(guò)，SHR-A1201在國(guó)內(nèi)HER2-ADC的角逐賽中逐漸落后，成為被廢棄的管線。然而恒瑞已經(jīng)建立了新一代模塊化ADC平臺(tái)HRMAP（HengruiModularADCPlatform），能夠快速合成各類ADC分子進(jìn)行篩選。該HRMAP中包含多種靶向抗體、多種機(jī)制的毒素、多種連接子和定點(diǎn)連接技術(shù)。包括：1.基于替康類毒素ADC平臺(tái)已經(jīng)有多個(gè)分子進(jìn)入臨床前合臨床開發(fā)。2.開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，以提高ADC的均一性。3.開發(fā)具有不同作用機(jī)制的新型細(xì)胞毒載荷（Payloads）及新linker，拓展新的治療領(lǐng)域和適應(yīng)癥，實(shí)現(xiàn)更多樣的ADC產(chǎn)品布局。4.開展新型雙抗體ADC項(xiàng)目。5.新偶聯(lián)技術(shù)運(yùn)用于抗體-光敏劑偶聯(lián)物（APC）和抗體-放射性核素偶聯(lián)物（ARC）領(lǐng)域。這個(gè)平臺(tái)已產(chǎn)生了8款新型、具有差異化的ADC藥物，已經(jīng)獲批臨床，覆蓋多個(gè)靶點(diǎn)及疾病領(lǐng)域。其中SHR-A1811分別于2023年2月和3月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入突破性治療品種名單，適應(yīng)癥分別為：人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（受理號(hào)：CXSL2000087），治療既往含鉑化療失敗的HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（受理號(hào)：CXSL2000087）。2023年9月5日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，擬將恒瑞注射用納入突破性療法，用于治療HER2陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌（受理號(hào)：CXSL2000087）。SHR-A1811（瑞康曲妥珠單抗）是恒瑞在研一款HER2ADC，由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷SHR9265組成，DAR值為5.7。與DS-8201相比，通過(guò)改進(jìn)分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化毒素選擇，降低毒性并增加血清穩(wěn)定性，提高旁觀者殺傷效應(yīng)，降低游離毒素的釋放，通過(guò)優(yōu)化的藥物抗體比（DAR值），獲得更好的療效和安全性參數(shù)。SHR-A1811首次臨床申請(qǐng)始于2020年5月，次月就啟動(dòng)首個(gè)臨床試驗(yàn)，當(dāng)前已經(jīng)針對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌開展了19項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在乳腺癌領(lǐng)域，SHR-A1811已處于三期臨床階段，正在開展分別針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌（于2022年6月啟動(dòng)，登記號(hào)：NCT05424835/CTR20221474），HER2低表達(dá)乳腺癌（于2023年4月啟動(dòng)，登記號(hào)：NCT05814354/CTR20231028）。在不同HER2表達(dá)狀態(tài)的乳腺癌中SHR-A1811也在探索作為新輔助治療方案。除單藥外，還在探索與吡咯替尼、阿得貝利單抗、達(dá)爾西利等聯(lián)合療法，充分搭配了恒瑞的自研管線。2023美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，恒瑞披露了SHR-A1811的積極數(shù)據(jù)。在針對(duì)實(shí)體瘤的FIH研究中，HER2陽(yáng)性乳腺癌ORR為81.5%（88/108，95%CI72.9-88.3），HER2低表達(dá)乳腺癌ORR為55.8%（43/77，95%CI55.3-67.7）。安全性方面，一期數(shù)據(jù)顯示SHR-A1811具有更低的肺毒性，在接受SHR-A1811治療的既往多線進(jìn)展的實(shí)體瘤患者中，ILD的發(fā)生率僅為3%，低于DS-8201。此外，與其他采用MMAE、MMAF為毒素的HER2-ADC相比，臨床劑量可以提高，避免了由MMAE/MMAF引起的眼毒性和周圍神經(jīng)毒性。SHR-A1811在AACR上的亮眼數(shù)據(jù)無(wú)疑是恒瑞創(chuàng)新藥優(yōu)異成績(jī)的一個(gè)縮影。相較于其他在2013-2015年就進(jìn)入臨床開發(fā)的同領(lǐng)域參與者，恒瑞啟程并不早，然而推進(jìn)速度和執(zhí)行力無(wú)疑是最突出的。SHR-A1811的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也初步展現(xiàn)出其具備BIC潛力。（三）科倫博泰生物：與默沙東的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)科倫博泰生物專注于生物技術(shù)藥物及創(chuàng)新小分子藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化及國(guó)際合作。公司圍繞全球和中國(guó)未滿足的臨床需求，重點(diǎn)布局腫瘤、自身免疫、炎癥和代謝等重大疾病領(lǐng)域，在生物技術(shù)藥物領(lǐng)域，包括ADC、單抗、雙抗、新靶點(diǎn)創(chuàng)新小分子藥物的熱點(diǎn)技術(shù)等，均已取得重大進(jìn)展。公司擁有33個(gè)用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝等重大疾病的創(chuàng)新項(xiàng)目，14個(gè)項(xiàng)目正在推進(jìn)臨床研究，其中多個(gè)臨床試驗(yàn)為全球多中心研究，在包括中國(guó)和歐美等多個(gè)國(guó)家同步開展?？苽惒┨┥镆殉晒?gòu)建享譽(yù)國(guó)際的ADC研發(fā)平臺(tái)OptiDC，已有4款A(yù)DC處于臨床研究階段（其中2個(gè)ADC項(xiàng)目分別處于注冊(cè)性III期或NDA階段），多款處于臨床前研究階段，公司在ADC工藝、制造和質(zhì)量控制方面都處于較領(lǐng)先的地位。從2022年5月到12月，科倫博泰生物與默沙東共達(dá)成3筆合作交易，覆蓋9款A(yù)DC新藥，總預(yù)付款2.57億美元，總交易金額高達(dá)118億美元，成為2022年全球最大的生物制藥合作，也是首家將內(nèi)部發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的ADC候選藥物出海給前十大生物制藥跨國(guó)公司的中國(guó)公司。1.潛力BIC產(chǎn)品SKB264SKB264是中國(guó)首款Trop2靶點(diǎn)ADC。Trop2即人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2，是一種跨膜糖蛋白，在不少惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等各種人類上皮癌。據(jù)《Nature》上的一篇研究指出，在乳腺癌中Trop2高表達(dá)率達(dá)83%。SKB264抗體部分為賽妥珠單抗，毒素KL610023是一種新型貝洛替康衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，具有中等的細(xì)胞毒性，通過(guò)新型碳酸鹽linker偶聯(lián)，DAR=7.4，利用酸性腫瘤微環(huán)境選擇性地向腫瘤組織釋放細(xì)胞毒性載荷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)有效載荷的內(nèi)化以及后續(xù)的細(xì)胞內(nèi)腫瘤殺傷，并有旁殺效應(yīng)。2022年7月7日，SKB264被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)納入“突破性治療品種(BTD)”名單，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）。2023年1月29日，基于Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)，SKB264獲得藥品審評(píng)中心(CDE)突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。2023年6月30日，SKB264（MK-2870)獲得藥品審評(píng)中心(CDE)突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性(HR+)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)的乳腺癌患者。短短一年的時(shí)間，SKB264先后在乳腺癌和肺癌獲得三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，顯示出其廣譜抗腫瘤作用和在多種適應(yīng)癥廣泛應(yīng)用的潛力，未來(lái)可期。SKB264三線治療三陰性乳腺癌的適應(yīng)癥有望于2023年底提交NDA申請(qǐng)，在BTD助力之下，可能成為中國(guó)首款國(guó)產(chǎn)TROP2ADC。截止2023年10月，只有吉列德的Trodelvy（戈沙妥珠單抗）獲FDA和NMPA批準(zhǔn)上市，銷售數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼，自上市不到8個(gè)月的時(shí)間，Trodelvy就實(shí)現(xiàn)了1.37億美元銷售額。2022年，其銷售額達(dá)到6.8億美元。除了科倫博泰生物的SKB264在臨床三期之外，還有阿斯利康的DS-1062處于臨床三期。DS-1062選擇了與DS-8201相同的DXd毒素，通過(guò)四肽連接子，以可裂解的連接方式與靶向Trop2的IgG1單克隆抗體相連。DS-1062的DAR為4，較低的DAR使其具有更好的安全性?？苽惒┨┥镎诜e極推進(jìn)一項(xiàng)多策略臨床開發(fā)計(jì)劃，以探索SKB264作為單藥療法和聯(lián)合療法治療各種實(shí)體瘤（包括BC、NSCLC及其他主要癌癥）的潛力。鑒于Trop2靶點(diǎn)在多種腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)，這意味著Trop2ADC未來(lái)具有廣泛的開發(fā)前景。盡管目前僅有一款Trop2ADC獲批上市，但隨著越來(lái)越多的玩家加入，殘酷的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)鋪開。醫(yī)藥公司的臨床執(zhí)行力和商業(yè)化能力將決定誰(shuí)將勝出。2.治療HER2+BC的差異化HER2ADC：A166A166是第三代靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，通過(guò)蛋白酶可裂解linker將新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制劑，引入疊氮基與苯胺增加毒性)定點(diǎn)偶聯(lián)至HER2抗體(曲妥珠單抗)，DAR值為2。2023年5月11日，科倫藥業(yè)發(fā)布公告，稱其注射用A166（HER2-ADC）上市申請(qǐng)獲NMPA受理，用于既往經(jīng)二線及以上、抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這是科倫博泰生物首個(gè)提交上市許可申請(qǐng)的ADC藥物，也是德曲妥珠單抗中國(guó)獲批后，首個(gè)提交上市申請(qǐng)的HER2ADC藥物。對(duì)于A166來(lái)說(shuō)，是挑戰(zhàn)，也是機(jī)會(huì)。從臨床應(yīng)用場(chǎng)景考慮，盡管德曲妥珠單抗獲批用于HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者的二線及以上治療，而A166擬適用于三線及以上HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，但在相同的治療線級(jí)下（三線及以上），A166數(shù)據(jù)比著德曲妥珠單抗并不算差。德曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的DESTINY-Breast01研究中，ORR約為61%，mPFS為16.4個(gè)月；根據(jù)2022ASCO公布的數(shù)據(jù)中，A166針對(duì)后線HER2+乳腺癌患者，4.8mg/kg劑量與6.0mg/kg劑量的ORR分別為73.9%與68.6%，mPFS分別為12.3個(gè)月與9.4個(gè)月，療效也較好。（非頭對(duì)頭試驗(yàn)數(shù)據(jù)）。從商業(yè)化角度考慮，A166也許能更勝一籌。阿斯利康是全球定價(jià)，在尋求納入醫(yī)保的積極性可能比不上A166,在中國(guó)市場(chǎng)定價(jià)策略也不占優(yōu)勢(shì)。從藥物可及性上考慮，A166有望獲得成功。3.其他ADC資產(chǎn)–SKB315和SKB410SKB315是一款靶向晚期實(shí)體瘤的新型CLDN18.2ADC，采用了一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TOPO1)抑制劑毒素，其DAR值為7.8；藥物具有差異性有效載荷－連接符設(shè)計(jì)，目前處于Ⅰa期臨床階段。在多個(gè)存在異質(zhì)性CLDN18.2表達(dá)的臨床前體內(nèi)腫瘤模型中，SKB315表現(xiàn)出良好的療效及安全性，具備良好的治療潛力。在頭對(duì)頭的臨床前研究中，與zolbetuximab（藥物代碼為IMAB362）相比，SKB315表現(xiàn)出相當(dāng)CLDN18.2結(jié)合特異性和相當(dāng)或更高的CLDN18.2結(jié)合親和力。SKB315在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的療效，突出表現(xiàn)為其在CLDN18.2+GCPDX模型以及CLDN18.2－低GCPDX模型中的抗腫瘤活性。SKB410是一種靶向Nectin-4的ADC，Nectin-4是一種細(xì)胞黏附蛋白，在正常細(xì)胞上表達(dá)量較低，但在尿路上皮癌等腫瘤細(xì)胞上有高表達(dá)。Seagen開發(fā)的Nectin-4ADC維恩妥尤單抗（Enfortumabvedotin）在2019年獲FDA批準(zhǔn)用于mUC的后線治療，并且在2023年獲批與K藥聯(lián)用一線治療mUC的適應(yīng)癥。目前SKB410已邁入臨床?？苽惒┨┥锝⒘巳嬉惑w化ADC平臺(tái)OptiDC，具有多樣化的ADC核心元件庫(kù)，已經(jīng)對(duì)超過(guò)800名患者進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。未來(lái)的研發(fā)方向包括：1.進(jìn)一步優(yōu)化有效載荷和連接器技術(shù)。2.開發(fā)雙特異性ADC，以提高臨床療效。3.開發(fā)其他新型ADC設(shè)計(jì)，如免疫刺激ADC(iADC)、放射性核素藥物偶聯(lián)物(RDC)、雙效ADC。4.開發(fā)非細(xì)胞毒性有效載荷的ADC以靶向非腫瘤疾病。（四）樂(lè)普生物：擁有豐富的武器庫(kù)樂(lè)普生物擁有完全一體化的ADC技術(shù)平臺(tái)，涵蓋ADC的研究、開發(fā)和制造的全過(guò)程。樂(lè)普生物的ADC平臺(tái)的主要功能包括(i)抗體、鏈接體及有效載荷的工藝開發(fā)；(ii)先進(jìn)的偶聯(lián)技術(shù)；(iii)實(shí)現(xiàn)對(duì)DAR進(jìn)行精確控制的優(yōu)化技術(shù)；(iv)抗體、鏈接體及有效載荷的優(yōu)質(zhì)分析及評(píng)估；及(v)符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的ADCDS及DP制造及質(zhì)量控制。在優(yōu)勢(shì)平臺(tái)的協(xié)同下，樂(lè)普生物已將5款A(yù)DC創(chuàng)新藥推進(jìn)至臨床階段，整體進(jìn)度在國(guó)內(nèi)處于第一梯隊(duì)。從其管線來(lái)看，布局有一定的差異化，不僅有最火的HER2-ADC，還用于探索新的靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向EGFR的MRG003和靶向TF的MRG004A，靶向CLDN18.2的CMG901也是全球首創(chuàng)新藥。其中MRG003及MRG002已在臨床研究中顯示出良好的療效及安全性。MRG003是國(guó)內(nèi)首款EGFRADC，由EGFR單抗與MMAE毒素通過(guò)vc可裂解linker偶聯(lián)而成，具有高親和力，能特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，并快速內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后釋放強(qiáng)效載荷，從而精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤細(xì)胞死亡。眾所周知，耐藥性是一直EGFR小分子抑制劑邁不去的坎，ADC技術(shù)具有精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的臨床優(yōu)勢(shì)，靶向EGFR的ADC藥物也被認(rèn)為有潛力攻克突變導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。總體來(lái)說(shuō)，EGFRADC賽道并不擁擠，日本樂(lè)天醫(yī)藥研發(fā)的Akalux是全球唯一獲批上市的EGFR-ADC，用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。與MRG003齊頭并進(jìn)的ADC還有靶向HER2的MRG002。HER2ADC面臨的挑戰(zhàn)并不輕松，尤其是無(wú)法回避德曲妥珠單抗構(gòu)筑的壁壘。目前在BC、GC和UC等多個(gè)適應(yīng)癥上積累的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，MRG002療效明顯且安全性良好，同類競(jìng)品臨床上常見(jiàn)的眼部和嚴(yán)重肺部毒性，MRG002較為少見(jiàn)。MRG004A也是國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向TF的ADC新藥，目前基本做到中美同步推進(jìn)。除了實(shí)體瘤，樂(lè)普生物還布局了血液腫瘤CD20靶向ADC新藥MRG001，劍指對(duì)利妥昔單抗原發(fā)性耐藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療后獲得性耐藥的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。未來(lái)ADC和IO聯(lián)合療法一定是實(shí)體瘤一線治療的主流用藥方式，樂(lè)普生物已將進(jìn)度最快的兩款A(yù)DC產(chǎn)品MRG003、MRG002分別與PD-1普特利單抗聯(lián)用，全面探索ADC+免疫治療新機(jī)遇。（五）石藥集團(tuán)：老牌藥企擁有不可忽視的創(chuàng)新能力石藥的ADC平臺(tái)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，采用酶法定點(diǎn)偶聯(lián)的技術(shù)，最大的特點(diǎn)是穩(wěn)定均一DAR值的ADC。憑借其高效的偶聯(lián)技術(shù)，石藥SYS6002和SYSA1801分別以750萬(wàn)和2700萬(wàn)美元首付款授權(quán)給CorbusPharmaceuticals和ElevationOncology。DP303C靶向HER2的新型ADC，由人源化抗HER2抗體（DP001）、可裂解linker和兩種微管蛋白聚合抑制劑（MMAE）組成。采用特異性位點(diǎn)第三代酶法定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，適應(yīng)癥包括卵巢癌，胃癌，乳腺癌等，具有穩(wěn)定性好、均一性高