硝酸甘油片和注射液快速檢驗方法的建立

硝酸甘油片和注射液快速檢驗方法的建立【摘要】目的：采用近紅外光譜法和拉曼光譜法建立硝酸甘油片和硝酸甘油注射液的快速檢驗方法。方法：1.收集3個廠家生產的共10批次硝酸甘油片,用便攜式近紅外光譜儀掃描6批A公司生產的硝酸甘油片，每批樣品掃描5片，收集光譜圖并從中選擇參考光譜；以二階導數與矢量歸一化處理光譜、平滑點13、CI限度7，建立一致性檢驗模型，并以此模型檢驗另外兩廠家生產的硝酸甘油片。2.收集4個廠家生產的10批硝酸甘油注射液樣品，使用便攜式拉曼光譜儀采集光譜，每批采集6瓶，從中選擇合適的光譜作為參考光譜；采集乙醇對照品和包裝的光譜作為干擾光譜，建立CLS模型。并用此模型檢驗四批樣品。結果：1.一致性模型在所有判定譜段的一致性指數限度均小于7，同廠家的硝酸甘油片均能通過檢驗。另外兩批不同廠家樣品大部分可通過檢驗。2.CLS模型通過了驗證，并用于檢驗四批硝酸甘油注射液樣品，大部分的樣品通過模型的檢驗。結論：建立的一致性模型和CLS模型，可分別用于硝酸甘油片與硝酸甘油注射液的快速檢驗,是一種新的快檢方法?！娟P鍵詞】硝酸甘油制劑；快檢技術；一致性檢驗；近紅外光譜；拉曼光譜DevelopmentandvalidationoffastqualitativeanalysismethodsofNitroglycerintabletsandinjections【Abstract】Intention:EstablishrapidtestingmethodsforanalyzingnitroglycerinpreparationusingNIRspectroscopyandRamanspectroscopy.Methods:1.Collectatotalof10batchesofnitroglycerintablesmanufacturedbythreemanufacturers.Scanning6batchesoftablesmanufacturedbymanufacturerA,scan5tablesperbatch.Selectingreferencespectrumformspectrograms.Mathematicallytreatedassecondderivativeandvectornormalization,13smoothpointsandCIlimitsetto7.Thenestablishconsistencycheckmodel,anduseforanalyzingothertables.2.Collectatotalof10batchesofnitroglycerininjectionmanufacturedby4manufacturers,andcollectingspectrausingaportableRamanspectrometer.Scan6bottlesperbatch,andselectingreferencespectrumformspectrograms.CollectRamanspectraofethanolandbottlesasinterference.ThenselectappropriatecalculationareaandestablishCLSmodel.Usemodelforanalyzingotherinjections.Results:1.Theconsistencymodelhasalimitoflessthan7inalldecisionregions,andtablesproducedbysamemanufacturercanallpasstheinspection.Andmostoftablesproducedbyothertwomanufacturershavepassedtheinspection.2.TheCLSmodelbyRamanspectroscopypassedinspection,andusedforanalyzingfourbatchesofinjection,andmostofinjectionpassedtheinspection.Conclusion:TheestablishedConsistencyCheck-modelandCLSmodelcanbeusedforrapidtestingnitroglycerintablesandinjectionsrespectively,theyarenewrapidtestingmethods.【Keywords】NitroglycerinPreparation；Rapidtesting；ConsistencyCheck；NIRspectroscopy；Ramanspectroscopy

目錄 1前言 12近紅外光譜法建立一致性檢驗模型 32.1儀器與試樣 32.2建模方法與操作 32.2.1近紅外光譜采集 32.2.2一致性模型的建立 42.3使用一致性模型分析樣品 63拉曼光譜法建立CLS模型 73.1儀器與試藥 73.2拉曼光譜的采集 73.2.1拉曼光譜條件 73.2.2干擾光譜的采集 73.2.3樣品的拉曼光譜采集 93.3CLS模型的建立與驗證 113.3.1CLS模型的建立 113.3.2CLS模型的驗證 113.3.3用CLS模型分析樣品 124討論 144.1近紅外光譜法的適用條件和影響因素 144.2一致性檢驗的結果討論 144.3拉曼光譜法的適用條件和影響因素 154.4CLS模型與檢驗結果的分析 165結論 175.1近紅外光譜法實驗結果 175.2拉曼光譜法實驗結果 175.3總結 17參考文獻 18致謝 20附錄A硝酸甘油片樣品光譜 21附錄B硝酸甘油注射液的相關系數 22

1前言硝酸甘油是一種酯類化合物，由丙三醇與硝酸完全酯化形成。其基本作用是在體內先與細胞中的巰基結合，形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化物，進而分解出一氧化氮發(fā)揮松弛血管平滑肌。主要通過擴張外周靜脈，動脈和冠狀動脈發(fā)揮抗心絞痛作用，臨床上作為抗心絞痛藥物使用。硝酸甘油脂溶性高，由胃腸、口腔黏膜和皮膚的吸收良好。但由于首關效應強，口服生物利用度低[1-2]，故常用的劑型為舌下片，氣霧劑，貼劑和注射液（乙醇溶液）。硝酸甘油常用的制劑類型為片劑和注射液，其原料藥均為硝酸甘油的乙醇溶液?！吨袊幍洌?020年版）》收載的定性分析方法為二苯胺顯色法或高效液相色譜法。這兩種方法需要將樣品通過稱量、溶解、濃縮與定容等處理制成供試品，然后再進行顯色或色譜分析。可見這兩種方法在操作上較為復雜，對人員和儀器的要求較高[3]。現擬利用便攜式近紅外光譜儀和拉曼光譜儀建立簡便，快速的鑒別方法。近紅外光譜介于可見光譜和中紅外光譜之間，波長范圍780-2526nm，主要對應分子的合頻、倍頻吸收。由于信號較弱，只有非諧性很高的化學鍵（含有氫原子的化學鍵）才能在圖譜上表達；其吸收在光譜中占主導地位。近紅外光譜法在藥物快速篩查上的應用為一致性檢驗或相關系數法。本文擬采取的方法為一致性檢驗，通過控制每個波長點的吸光度，比較譜圖之間是否具有一致性。數學處理為使用導數化與矢量歸一化法對光譜進行處理，計算參考光譜在波長點吸光度值的平均值和標準偏差，以平均值加減n倍標準偏差作為置信區(qū)間，其中n被稱為CI限度。計算待測光譜在波長點吸光度值與參考光譜平均值之差，并除以標準偏差，就是待測光譜的CI。若CI在限度之內，則認為待測光譜與參考光譜之間具有一致性，進而可推論待測物與參比物之間具有一致性。用于參比的藥品，要求為經法定或者經過驗證的質量標準檢驗合格的；對于特定品種、廠家、規(guī)格的樣品，一般應不少于6批次。拉曼光譜是以散射光強度對拉曼位移作圖得到的光譜。當分子受到激光照射，獲得能量后，會從振動能級的基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)；由于激發(fā)態(tài)很不穩(wěn)定，大部分分子會通過自發(fā)輻射回到基態(tài)，但依然有一定數量的分子沒有回到基態(tài)，而是回到另一個振動激發(fā)態(tài)（高于穩(wěn)定能級）。此時，分子從入射光中獲得了能量，使散射光的頻率（能量）低于入射光，即發(fā)生了拉曼散射，入射光與散射光的頻率差即為拉曼位移。拉曼位移反映了分子的振動特征，可用于進行定性，定量和結構分析。和中紅外光譜類似，譜帶特征性強，可以通過直接對比光譜或解析進行分析。但在液體制劑的分析中，由于包裝與輔料的干擾，需要借助化學計量方法，將光譜中來自包裝，輔料的信號扣除并提取出活性藥物成分（API）的光譜進行分析。拉曼光譜法的參比光譜可來自于API標準品或依法檢定合格的藥品。若采用依法檢定合格的藥品，應不少于3批次，每批次3瓶。早年，基于近紅外光譜法與拉曼光譜法；依托便攜式，車載式儀器的快檢技術，是基層藥監(jiān)部門常用的打假手段[4-6]。雖然現在“快檢車”已經較少使用，但快檢技術的相關研究仍在進行。且藥品市場是處在動態(tài)變化之中，需要及時更新數據庫，以保障檢驗的準確性。國內近年來的相關研究一直在進行中，時常有新的成果產生[7-9];成熟的技術與不斷出現的新成果完善了我國的藥物監(jiān)管與監(jiān)測系統(tǒng)?；诮t外光譜與拉曼光譜開發(fā)的藥品快檢技術，由于其便捷，簡易，成本低廉；在欠發(fā)達國家（地區(qū)）依然廣泛用于藥品流通環(huán)節(jié)的檢驗，例如J.K.Mbinze等開發(fā)了使用近紅外光譜和拉曼光譜鑒別劣質奎寧滴劑的方法[10]。除藥物分析與監(jiān)管領域，近紅外與拉曼光譜技術還被執(zhí)法部門研究用于毒品、違禁精神活性物質等的快速篩查[11-12]。目前，近紅外光譜法與拉曼光譜法在藥物分析領域的應用已經成熟，并擴展到多個領域，未來仍具有較大的發(fā)展空間。本設計擬建立的定性檢驗方法，是基于便攜式近紅外光譜儀和便攜式拉曼光譜儀設計的。這兩種儀器使用簡便，在建立模型并上傳數據庫之后，只需掃描樣品的光譜，并將光譜輸入模型與參考光譜進行對比即可得出結果。根據不同的模型或儀器參數設置，可在數秒到數分鐘內得出結果。相比于藥典中的二苯胺顯色法或色譜法，具有快捷、簡便、無損、無污染、不需預處理或化學處理等特點，同時也能保證一定的準確性，適合藥品監(jiān)管部門基層的工作。

2近紅外光譜法建立一致性檢驗模型鑒別硝酸甘油片劑，采用近紅外光譜法，選取一批依法檢定合格的硝酸甘油片用于建模。掃描甲廠商生產的片劑，從得到的光譜中選擇參考光譜用于建立一致性檢驗模型，并對其他廠家生產的樣品進行分析。定性方法為檢查樣品光譜與參考光譜是否具有一致性。2.1儀器與試樣儀器與軟件Matrix-F近紅外光譜儀（德國BRUKER公司）、銦鎵砷檢測器、OPUS7.0。試樣3個廠家生產的共10批硝酸甘油片，規(guī)格5mg/片，由廣州市藥品檢驗所化學藥品檢驗室提供，來源于監(jiān)督抽樣。表2-1試藥信息廠商批數用途甲6建立模型/檢驗準確性乙3驗證模型專屬性丙12.2建模方法與操作2.2.1近紅外光譜采集采集環(huán)境環(huán)境溫度18℃-25℃，濕度＜70％。光譜采集從甲公司生產的6批硝酸甘油片中，每批隨機選取5片，去除包裝后采取直接接觸測；以儀器內置背景為參照，在12000-4000cm-1區(qū)間進行掃描，分辨率8，每次測量掃描32次，共得30張原始光譜（見圖2-1圖2-1甲廠家生產硝酸甘油片近紅外光譜圖2.2.2一致性模型的建立觀察光譜圖，選擇建模譜段。在11000-9000cm-1的范圍內，幾乎無吸收峰，以基線漂移為主。在4200-4000cm-1的范圍內，吸收峰因為受儀器噪聲影響變得雜亂,同時建模應避開7000cm-1附近的水峰。因此近紅外光譜法建立一致性檢驗模型，通常選擇9000-7500cm-1、6900-5600cm-1和5000-4250cm以2.1.1中得到的光譜隨機選擇20張作為參考光譜用于建立模型，預處理方法為矢量歸一化與二階導，平滑點13，CI（一致性指數）限度設定為7，判別譜段為9000-7500cm-1、6900-5600cm-1和5000-4250cm-1。譜段優(yōu)化后建立一致性模型（見圖圖2-2預處理后的導數光譜圖2-3一致性檢驗模型注：綠色點代表參考光譜，藍色點代表驗證或樣品光譜，后同。將剩余的10張光譜作為驗證光譜，對模型的預測能力進行檢驗，要求全部或大部分的檢驗光譜通過驗證。結果顯示所有檢驗光譜的CI均小于7，可以認為模型具有一定的準確性，如圖2-4所示。圖2-4一致性模型的檢驗2.3使用一致性模型分析樣品另取乙，丙兩廠家生產的硝酸甘油片總共4批，以2.2.1中的條件采集光譜（總光譜見附錄A），并用2.2中建立的模型進行驗證。結果大部分的驗證光譜CI小于7，只有少數驗證光譜的CI大于7，如圖2-5所示。圖2-5乙，丙兩廠家生產硝酸甘油片的一致性檢驗結果3拉曼光譜法建立CLS模型硝酸甘油注射液使用拉曼光譜法進行快速分析，方法為建立CLS（最小二乘法）模型，選取一批依法檢定合格的硝酸甘油注射液用于建模。同時對其余廠家生產的注射液進行分析，定性方法為檢查樣品光譜與參考光譜之間的相關系數是否在限度內。3.1儀器與試藥儀器與軟件OPAL2800便攜式拉曼光譜儀、CCD檢測器、RFDI20152.0.0。試藥4個廠家生產的硝酸甘油注射液共10批，由廣州市藥品檢驗所化學藥品檢驗室提供，來源于監(jiān)督抽樣，規(guī)格1mL:5mg、藥用乙醇。3.2拉曼光譜的采集3.2.1拉曼光譜條件采集環(huán)境溫度18℃-25℃，濕度＜70%。儀器參數自動掃描模式，激光功率400mW，掃描時間100s，起始波數200，結束波數3200。3.2.2干擾光譜的采集干擾光譜指注射液所用溶劑、包裝與輔料等的拉曼光譜。將乙醇照品置于拉曼光譜儀的樣品室中，檢查密閉性確認避光。照3.2.1進行掃描，總共掃描6次，檢查光譜的重復性；總光譜和典型光譜如圖所示。圖3-1乙醇對照品總光譜圖3-2乙醇對照品典型光譜由結果可見，光譜幾乎重疊，表明儀器的重復性良好。從中選擇一張典型光譜作為干擾光譜引入模型。另取任意一瓶樣品，打開后倒出內盛裝的溶液，洗凈晾干。將空瓶置于樣品室中，照3.2.1進行掃描，獲得包裝的拉曼光譜，結果如圖3-3所示。圖3-3包裝的拉曼光譜3.2.3樣品的拉曼光譜采集將硝酸甘油注射液樣品置于拉曼光譜儀的樣品室中，照3.2.1進行掃描，每批樣品選取6瓶進行掃描。按生產廠家進行分類，記錄總光譜。圖3-4A廠商生產硝酸甘油注射液總光譜圖3-5B廠商生產硝酸甘油注射液總光譜圖3-6C廠家生產硝酸甘油注射液總光譜圖3-7D廠商生產硝酸甘油注射液總光譜3.3CLS模型的建立與驗證3.3.1CLS模型的建立觀察樣品的總光譜和溶劑光譜，選定用于建模的光譜和計算區(qū)域。由光譜結果，可觀察到API的響應區(qū)域在大約1177-1977cm-1處；其余區(qū)域以噪音或溶劑信號為主。其中A廠商的樣品在API響應區(qū)域有強而穩(wěn)定的信號；B廠商的樣品雖有較強的響應，但光譜不穩(wěn)定；C，D廠商的樣品在API響應區(qū)域有穩(wěn)定信號但強度不高；綜上從A從A廠商生產注射液的光譜中選擇一張典型光譜，作為API參考光譜。在RFDI中，照3.2.1設置模型參數，引入參考光譜和干擾光譜；預處理方法為一階導，平滑點17，閾值下限0.95，計算譜段1150-2000cm-1，建立CLS3.3.2CLS模型的驗證參考光譜一組中剩余的光譜用于正向驗證。使用3.3.1中建立的模型對剩余的光譜進行分析，驗證模型的準確性與專屬性。結果如表3-1所示：

表3-1專屬性檢驗結果光譜編號相關系數閾值10.9997035780.9520.99998743930.99998549340.99998642850.99998638160.99995308570.99999543180.9999946790.999994195100.999987396110.999992448120.999482699130.999519806140.999647156150.999515657160.999268151用于驗證的光譜，相關系數均大于0.999，說明該模型可以準確識別光譜中來自硝酸甘油的信號。由此，可以認為這個模型具有準確性，可以用于進行下一步的實驗。3.3.3用CLS模型分析樣品將剩余B，C，D三個廠家生產的硝酸甘油注射液的光譜用建立的CLS模型進行分析，以API真?zhèn)巫鳛槲ㄒ坏呐袆e依據。要求進行識別的計算譜段與對照光譜之間的相關系數均不低于閾值下限，方可認定API為真，樣品通過檢驗。結果如表3-2所示（相關系數見附錄B）：表3-2三個不同廠家生產樣品的檢驗結果廠商批數檢查瓶數通過數通過率B3181688.89%C31818100%D166100%可見大部分注射液樣品通過了模型的檢驗，只有少數樣品不通過。

4討論4.1近紅外光譜法的適用條件和影響因素近紅外光譜法適用于常用口服固體制劑（普通片劑，腸溶片，分散片，膠囊）、口服緩釋制劑（緩控釋片，緩控釋膠囊）和注射用無菌粉末等的快速篩查。適用品種主要為化學藥、生化藥和抗生素。主要影響因素有：儀器各項性能的穩(wěn)定性。儀器的各項性能參數與指標，需要保持長期的穩(wěn)定，才能保證結果的準確性和數據的重現性。本實驗所用設備經過校準與長期驗證，性能穩(wěn)定。光譜采集技術規(guī)范和模式。光譜的采集，需要正確和規(guī)范的操作，才能取得準確的光譜，進而得到準確的結果結論。本實驗采取規(guī)范的光譜采集技術與操作。軟件。光譜的分析，模型的建立，需要強大的化學計量軟件。采用的OPUS軟件經過中檢院專家組的評定，快速，準確，可靠。樣品的穩(wěn)定性和代表性。本實驗用的藥品來自于監(jiān)督抽樣，經法定檢驗合格，確保質量達標且穩(wěn)定。實際應用采取一致性檢驗或相關系數法，通常針對特定廠家、特定品種進行建模。這是由于不同的廠家生產的同種藥品，在處方、配方、原輔料、工藝、儲存等條件不同，藥品的理化性質存在差異；在光譜上反映為走勢、吸收強度，圖形等存在差異[8]。4.2一致性檢驗的結果討論對乙，丙兩廠商生產的硝酸甘油片進行一致性檢驗，在20張驗證光譜中，總共18張驗證光譜的CI小于7，只有2張大于7，其中1張的CI約為13。造成這種現象的原因，認為是實驗中的偶然誤差所致，現進行對所有樣品的光譜進行二階導數化處理并分析，處理后的光譜如圖4-1所示。圖4-1硝酸甘油片的導數光譜結果顯示，三家廠商生產硝酸甘油片的原始光譜在經過二階導數化與矢量歸一化處理后，并未呈現出較大差別，吸收峰出現的次數與位置相同。支持一致性檢驗的結論，同時也支持在專屬性檢驗中，出現CI大于7為偶然誤差的結論?？紤]到實驗所用的近紅外光譜法在掃描時未對樣品進行任何處理，采取直接掃描的測量方法；因此獲得的光譜可以反映片劑的處方、輔料、工藝、晶型等信息。結合一致性檢驗的結果與光譜處理的結果，可以認為三個廠家生產的硝酸甘油片在處方、輔料、工藝、晶型等方面一致或差異很小[7]。因此，以甲廠家生產硝酸甘油片的光譜為參考光譜，建立的一致性檢驗模型，可嘗試用于乙，丙廠家生產硝酸甘油片的定性鑒別。4.3拉曼光譜法的適用條件和影響因素拉曼光譜法適用于液體注射劑和靜脈注射液的真?zhèn)舞b別，同時適用于口服液，液體滴劑等液體制劑的鑒別，但要求包裝透明。在樣品適用性上，拉曼光譜是分子光譜，純離子化合物不產生響應，故不適用于純離子化合物的鑒別。不同于一致性檢驗中“一廠一品一?！钡姆椒ǎ庾V通常采取“一品一模”，這是由于原料藥溶于溶劑后，晶型、顆粒度等信息消失，同時溶劑、包裝等亦不具備廠家特征。對于不同廠家使用的輔料差異，CLS算法可以自動識別不同的輔料并從光譜中扣除，只需收集不同廠家的輔料信息并加入算法即可。若某些品種由于廠家配方的差異導致光譜差異較大，可對不同廠家的產品進行建模。但大部分情況下，由于輔料的添加量很少，濃度很低，在幾乎不產生響應；常見可以檢測的輔料有：葡萄糖、乙醇、苯甲醇、丙二醇等。影響拉曼光譜法的因素主要有：參考光譜的質量和穩(wěn)定性。需要使用標準品的光譜進行建模，若無合適標準品，則應當選用依法檢定合格的樣品采集光譜進行建模。光譜儀的狀態(tài)，工作環(huán)境和工作規(guī)范。實驗中采用的光譜儀經過校準，工作狀態(tài)良好，在適宜的環(huán)境下進行光譜采集。光譜分析與化學計量軟件。配套的RFDI由中國食品藥品檢定研究院開發(fā)設計，運算迅速而準確。樣品是否適用。樣品的API濃度應足夠在光譜上產生響應。本實驗按照規(guī)范與要求進行實驗操作與數學運算，結果準確可靠。4.4CLS模型與檢驗結果的分析檢驗的結果顯示，大部分的樣品通過模型的驗證，只有少數不通過。考慮到樣品均為檢定合格的；不通過的原因可能是樣品存放不當導致API分解，或樣品已經超出有效期。也可能是實驗過程中的偶然誤差所致。硝酸甘油注射液的成分為硝酸甘油和無水乙醇，部分廠家的配方中包含枸櫞酸或枸櫞酸鈉，成分較為簡單。經過實驗的考證，無論配方中是否包含枸櫞酸或枸櫞酸鈉，均能通過模型識別，可能是枸櫞酸（枸櫞酸鈉）不產生響應或非常微弱。一般而言，在建立CLS模型之后，需要使用類似結構的同類藥物或者同一API的不同鹽型進行反向驗證[14]。但硝酸甘油注射液采用的溶劑是無水乙醇，類似藥物硝酸異山梨酯注射液的溶劑是注射用水。由于溶劑的不同，模型的反向驗證結果不具有準確性，故未進行反向驗證。5結論5.1近紅外光譜法實驗結果對三個廠家共10批硝酸甘油片樣品采集近紅外光譜；選擇20張甲廠家生產片劑的近紅外光譜用于建立一致性檢驗模型，用剩余10張對模型準確性進行檢驗，結果表明準確性良好。另對乙，丙廠家生產的總計4批樣品的光譜，用建立的模型進行檢驗，大部分光譜通過檢驗，可以認為和與用于參考的，甲廠商生產的硝酸甘油片具有相近的質量。同時可認為該模型并不具備專屬性，不僅可以用于鑒別A廠家生產的硝酸甘油片，也可用于其他廠家生產硝酸甘油片的定性鑒別。5.2拉曼光譜法實驗結果通過掃描硝酸甘油注射液的拉曼光譜，選擇其中質量好，具有代表性的光譜建立CLS模型。由3.3.2和3.3.4的結果，用A廠商生產的相同與不同批次樣品進行驗證，結果均為通過，表明模型的準確性良好。用其他廠家生產的合格樣品進行驗證，結果大部分通過，與依法檢定的結論相符；對合格真品有較好的識別能力，符合預期的結果。5.3總結在本設計中，使用便攜式近紅外光譜儀采集硝酸甘油片的近紅外光譜，并選擇參考光譜建立一致性檢驗模型。使用便攜式拉曼光譜儀采集干擾光譜和，硝酸甘油注射液的拉曼光譜，從中選擇參考光譜建立CLS模型。經過實驗的驗證，建立的一致性檢驗模型和CLS模型準確，可靠，耐用。配合光譜儀與化學計量軟件，可以用于硝酸甘油片和硝酸甘油注射液的快檢，是新的快檢方法。

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