糖尿病發(fā)病機(jī)理及藥物防治

關(guān)于糖尿病發(fā)病機(jī)理及藥物防治第一節(jié)基本概念第2頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一.定義糖尿病

是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素生物效應(yīng)降低（胰島素抵抗）引起的以高血糖為特征的慢性、全身性代謝性疾病。第3頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二.糖尿病分型-按病因分型1型糖尿病:兩個(gè)亞型（自身免疫性、特發(fā)性）2型糖尿病:胰島素抵抗為主伴胰島素相對(duì)缺乏，或胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗）其它特殊類型糖尿病：八個(gè)亞型妊娠期糖尿病不再應(yīng)用胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亞型第4頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三.糖尿病臨床表現(xiàn)

代謝紊亂癥群:許多無癥狀,體檢發(fā)現(xiàn)(約2/3)

三多一少(多尿、多飲、多食、消瘦)

血糖增高(>160mg/dl)→尿糖陽性→滲透性利尿→多尿、多飲。

糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多→消瘦、多食。第5頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)糖尿病發(fā)病機(jī)理第6頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

一.胰島激素及其主要生理作用胰島含有4種內(nèi)分泌細(xì)胞，分別分泌不同的激素：1.A（α）細(xì)胞:

主要分泌高血糖素,升高血糖。2.B（β）細(xì)胞:

占胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的80%，主要分泌胰島素,降低血糖。3.D（δ）細(xì)胞:

主要分泌生長抑素（

somatostatin，SS）。4.F（PP細(xì)胞）細(xì)胞:

主要分泌胰多肽（

panreaticpolypeptide，PP）。第7頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共73頁，2024年2月25日，星期天血糖血液中的葡萄糖稱血糖。其濃度的正常值一般在80～120mg/mL食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意義血糖的來源肝糖元分解非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化升高血糖第9頁,共73頁，2024年2月25日，星期天氧化分解成二氧化碳和水，并釋放能量血糖的去向合成肝糖元、肌糖元轉(zhuǎn)變成脂肪、非必需氨基酸降低血糖意義血糖平衡對(duì)于保證人體各種組織和器官的能量供應(yīng)，進(jìn)而保持人體健康，有著非常重要的意義。第10頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

1型糖尿病—病因&發(fā)病機(jī)理尚未完全明白,目前認(rèn)為與免疫、遺傳、感染有關(guān)。

二.1型糖尿病病因和發(fā)病機(jī)制

第11頁,共73頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯薩奇）某些食物、化學(xué)制劑胰島B細(xì)胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細(xì)胞進(jìn)行性廣泛破壞達(dá)90%以上至完全喪失1型糖尿病第12頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三.2型糖尿病發(fā)病機(jī)理1.胰島功能缺陷主要表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷：胰島素分泌絕對(duì)量不足胰島素分泌方式異常（分泌的脈沖數(shù)、頻率、振幅變化以及節(jié)律紊亂）合成無生物活性、結(jié)構(gòu)異常的胰島素（基因突變）

第13頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病發(fā)病機(jī)理2.胰島素抵抗（InsulinResistance,IR）是指機(jī)體對(duì)一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象,即對(duì)胰島素不敏感。

第14頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病發(fā)病機(jī)理

IR主要表現(xiàn)為靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，即生理量的胰島素作用于靶細(xì)胞，其效應(yīng)低于正常；或要達(dá)到正常的生理效應(yīng)需要超正常量的胰島素。靶細(xì)胞為：肝臟（抑制肝糖產(chǎn)生和輸出）、骨骼?。ù龠M(jìn)葡萄糖攝取和利用）、脂肪細(xì)胞（刺激脂質(zhì)合成）第15頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動(dòng)年齡(歲)2030405060重點(diǎn)第16頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的病理生理學(xué)改變碳水化合物消化酶葡萄糖β-細(xì)胞分泌缺陷肝糖產(chǎn)生過多存在胰島素抵抗的組織葡萄糖攝取減少脂肪分解過多第17頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1型和2型糖尿病的區(qū)別

1型2型

所占比例5％～10％90％～95％

病因

自身免疫 遺傳＋環(huán)境

發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見多見

家族史 無有臨床癥狀 明顯 不明顯

漏診率低高胰島素分泌明顯減少 減少或相對(duì)增加

胰島素作用 不變 明顯減弱酮癥 常見 少見第18頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)糖尿病并發(fā)癥第19頁,共73頁，2024年2月25日，星期天糖尿病并發(fā)癥的分類

急性慢性

大血管微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變第20頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)糖尿病的藥物

治療進(jìn)展第21頁,共73頁，2024年2月25日，星期天糖尿病治療藥物的分類（1）胰島素（2）口服降糖藥①磺脲類；②雙胍類；③α葡萄糖苷酶抑制劑；④胰島素增效劑.第22頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素制劑研究進(jìn)展第23頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素的來源-1動(dòng)物（豬或牛）胰島素。半合成人胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素B鏈終末的丙氨酸，與人胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。人胰島素：將經(jīng)修飾的前胰島素原“基因”引入酵母菌細(xì)胞或大腸桿菌細(xì)胞中，然后經(jīng)釀造或繁殖，產(chǎn)生大量微小“前胰島素原”經(jīng)吸收、結(jié)晶和離心技術(shù)、洗脫和分離出微小前胰島素原，再經(jīng)過酶的轉(zhuǎn)換、切除C片段、轉(zhuǎn)化為人胰島素。第24頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素的來源-2人胰島素類似物：超速效和超長效胰島素超短效Lispro:B鏈28位脯AA和29位賴AA互換

Aspart:B鏈28位由天門冬AA替代超長效Gargine:A鏈21位由甘AA替代，B鏈

C斷加2個(gè)精AADetemir:在B鏈29位賴AA上結(jié)合一側(cè)鏈第25頁,共73頁，2024年2月25日，星期天人胰島素與動(dòng)物胰島素的區(qū)別免疫原性小過敏反應(yīng)少生物效價(jià)較高副作用少第26頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1910 胰腺制品的分離1912胰腺制品分離獲美國專利1923胰島素制劑首次上市1935 精制結(jié)晶胰島素研制成功1967 單種（豬/牛）胰島素研制成功世界范圍內(nèi)首次半合成人胰島素成功1978基因重組技術(shù)合成人胰島素合成人胰島素類似物L(fēng)yspro1993研制人胰島素類似物（諾和銳）和長效胰島素類似物（HOE901）

糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑第27頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌與血糖的關(guān)系

3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay第28頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素的劑型1、正規(guī)胰島素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持續(xù)6～8h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰時(shí)間14～24h小時(shí)，持續(xù)36h。可與正規(guī)胰島素混合。第29頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3、RI+PZI混合使用：RI與PZI比例為2～3∶1。若為2∶1，則混合后RI約1／3，而NPH為2／3；若為1∶1混合，相當(dāng)NPH。4．中性短效可溶性人胰島素

（如諾和靈R和優(yōu)必林R）：皮下注射起效0.5小時(shí)，最大作用時(shí)間1～3h，持續(xù)時(shí)間8h。亦可通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵持續(xù)皮下輸注。第30頁,共73頁，2024年2月25日，星期天5.低精蛋白鋅人胰島素（NPH）皮下注射起效時(shí)間1.5h，最大作用時(shí)間4～12h，持續(xù)時(shí)間24h。亦可肌肉注射。6.中性預(yù)混型人胰島素（如諾和靈30R）

30％為中性短效可溶性人胰島素，70％為NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用時(shí)間2～8h，持續(xù)時(shí)間24h，亦可肌肉注射。第31頁,共73頁，2024年2月25日，星期天7.中性預(yù)混型人胰島素（諾和靈50R）

50％為可溶性中性短效人胰島素，50％為同種NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用時(shí)間2~8h，持續(xù)時(shí)間24h。8.自行混合人胰島素

臨床可根據(jù)需要將中性人短效胰島素與NPH按一定比例自行混合在皮下注射。第32頁,共73頁，2024年2月25日，星期天9、超速效型胰島素：賴氨酸脯氨酸胰島素（簡(jiǎn)稱Aspart-諾和銳和Lyspro）。皮下注射吸收較快，約30分鐘可達(dá)最大血濃度，1h左右達(dá)最大降血糖作用，持續(xù)作用時(shí)間3.6h左右，尤其較適用于以下患者：①因其吸收快，可在即將進(jìn)餐時(shí)注射，對(duì)不大遵守醫(yī)囑或不按時(shí)用藥者更有利②對(duì)餐后高血糖更有效③其作用時(shí)間短，尤適于在餐間或餐前出現(xiàn)低血糖患者第33頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

人胰島素諾和銳六聚體單聚體諾和銳筆芯中人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸由天門冬氨酸代替，所以可溶性人胰島素中形成六聚體的傾向在門冬胰島素中被降低了。因此，與可溶性人胰島素相比，皮下吸收速度更快。

第34頁,共73頁，2024年2月25日，星期天來得時(shí)(甘精胰島素)緩慢釋放的機(jī)制酸性溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚體緩慢釋放

作用時(shí)間持久澄清溶液pH4pH7.4微顆粒分解毛細(xì)血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單聚體10-3M10-5M10-8M第35頁,共73頁，2024年2月25日，星期天來得時(shí)：平穩(wěn)無峰值的作用曲線第36頁,共73頁，2024年2月25日，星期天常用重組人胰島素制劑及其效應(yīng)時(shí)間

胰島素制劑起效時(shí)間峰效時(shí)間持續(xù)時(shí)間速效

(Lispro,Aspart)5~15分鐘30~90分鐘4~5小時(shí)短效人正規(guī)胰島素30~60分鐘2~3小時(shí)5~8小時(shí)中效含精蛋白：NPH含鋅2~4小時(shí)2~4小時(shí)4~10小時(shí)4~12小時(shí)10~16小時(shí)12~18小時(shí)長效含鋅UltralenteGlargine(Latus)6~10小時(shí)2~4小時(shí)穩(wěn)定10~16小時(shí)無峰18~24小時(shí)20~24小時(shí)第37頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素的給藥途徑1、皮下注射

最常用，可應(yīng)用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。注射部位：臍周3～5cm以外的腹部、股部、臂部及肱三頭肌部等，腹部注射吸收較快，受身體活動(dòng)的影響小。其它部位吸收相對(duì)較慢，但運(yùn)動(dòng)或洗澡后可加速其吸收，易致運(yùn)動(dòng)或洗澡后低血糖，須注意。第38頁,共73頁，2024年2月25日，星期天筆式胰島素或胰島素泵的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)劑量準(zhǔn)確使用和攜帶方便注射無痛可克服患者對(duì)注射器的恐懼患者的依從性好第39頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2、靜脈給藥只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時(shí)。胰島素易與兩價(jià)金屬離子如鈣離子、鎂離子和鋅離子等形成復(fù)合物，因此這些物質(zhì)在輸液瓶中不應(yīng)與胰島素相混合。第40頁,共73頁，2024年2月25日，星期天肌肉

肌肉注射吸收較皮下快，尤易發(fā)生運(yùn)動(dòng)后低血糖，且注射使用不方便、不適感和個(gè)體變異性大，臨床很少使用。鼻腔或口腔

通過鼻或口腔黏膜吸收胰島素可降低餐后血糖，但血濃度不穩(wěn)定，生物利用度低，約為皮下注射的9%，臨床不實(shí)用。肺吸

經(jīng)肺吸入胰島素霧化劑，比較更接近胰島素生理分泌曲線，對(duì)餐后血糖的控制較好，使用比較方便，已在臨床應(yīng)用，但其胰島素的生物利用度明顯低。第41頁,共73頁，2024年2月25日，星期天直腸給藥通過直腸黏膜吸收胰島素，生物利用度差及血藥濃度不穩(wěn)定，使用不方便，未能推廣應(yīng)用?？诜酶鞣N載體如表面活性劑、脂質(zhì)體、酶抑制劑和納米顆粒等減少胃腸道對(duì)胰島素的破壞和降解并促進(jìn)吸收。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床療效有待進(jìn)一步明確。腹腔多用于腎功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰島素泵時(shí)使用，胰島素經(jīng)腹膜吸收進(jìn)入門靜脈，較皮下應(yīng)用更接近生理狀態(tài)。第42頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

1)先用普通胰島素,查明劑量再改中、長效

2)胰島素從小劑量開始逐漸↑,找出維持量

3)任何急癥都必須用普通胰島素

4)皮下注射時(shí)間短:餐前30',3～4次/日中:餐前1h,1～2次/日長:餐前1h,1次/日使用原則第43頁,共73頁，2024年2月25日，星期天口服降糖藥研究進(jìn)展第44頁,共73頁，2024年2月25日，星期天磺脲類雙胍類

-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類口服降血糖藥第45頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

劑量半衰期作用持續(xù)最大劑量代謝產(chǎn)物

(mg)(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))(mg)

第一代

甲磺丁脲

5004-56-103000弱活性氯磺丙脲

100 3624-72500強(qiáng)活性第二代

格列吡嗪

52-416-2430無活性

格列本脲

2.510-1616-2415中度活性格列齊特

8010-1224320無活性格列喹酮

301-28180無活性第三代格列美脲

19168無活性一.磺脲類藥物種類及特點(diǎn)第46頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

1、促進(jìn)胰島?細(xì)胞釋放胰島素；

2、增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)肌肉等周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用；

3、降低血小板的粘附與聚集，增加纖維蛋白的溶解，調(diào)節(jié)脂代謝，改善動(dòng)脈硬化和微血管病變。

藥理作用第47頁,共73頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制（1）

細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的KATP以及電壓依賴性的Ca2+通道?；酋ｋ孱愃幬锱c受體結(jié)合后，阻滯KATP而阻止K+外流，引起細(xì)胞膜去極化，增加Ca2+通道開放，使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，造成胞內(nèi)Ca2+濃度增加，觸發(fā)胞吐作用及增加胰島素的釋放。（2）長期應(yīng)用還可抑制

細(xì)胞分泌胰高血糖素及提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。

第48頁,共73頁，2024年2月25日，星期天依賴鈣離子的鉀通道

胰島素細(xì)胞核葡萄糖代謝ATP細(xì)胞膜電位蛋白質(zhì)合成Ca2+胰島素電壓依賴的鈣通道ATP敏感的鉀通道氫離子通道鈉離子通道磺脲類藥物作用機(jī)制磺脲類藥物Glut-2

細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的KATP以及電壓依賴性的Ca2+通道?；酋ｋ孱愃幬锱c受體結(jié)合后，阻滯KATP而阻止K+外流，引起細(xì)胞膜去極化，增加Ca2+通道開放，使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，造成胞內(nèi)Ca2+濃度增加，觸發(fā)胞吐作用及增加胰島素的釋放。

第49頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

適應(yīng)癥適應(yīng):1)單純飲食治療不能控制的輕、中度糖尿病

2)和胰島素合用,可增加胰島素的療效禁忌:1)急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲昏迷、感染)2)合并嚴(yán)重肝、腎疾病副作用:1)低血糖(持續(xù)時(shí)間長)2)皮膚過敏

3)胃腸道反應(yīng)

4)WBC下降,肝功能損傷,再障第50頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二.非磺脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈(諾和龍、Repaglinide)那格列奈（唐力，Nataglinide）作用機(jī)理:通過與胰島?細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從?細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi),促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。第51頁,共73頁，2024年2月25日，星期天去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP諾和龍結(jié)合位點(diǎn)Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)諾和龍的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47第52頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2.雙胍類(二甲雙胍）作用:1)促進(jìn)組織攝取葡萄糖

2)抑制糖異生

3)抑制或延遲糖在胃腸道吸收(對(duì)正常人無降糖作用)

適應(yīng):1)肥胖2型糖尿病

2)與磺脲類、胰島素合用增加療效

第53頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2.雙胍類(二甲雙胍）禁忌:1)急性并發(fā)癥

2)合并肝腎疾病副作用:1)胃腸道反應(yīng)、口苦

2)過敏反應(yīng)

3)乳酸性酸中毒(肝腎功能不全)常用藥:降糖靈、二甲雙胍、迪化糖腚第54頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3.α糖苷酶抑制劑作用:競(jìng)爭(zhēng)抑制腸道α糖苷酶活性→多糖分解減少→延緩葡萄糖吸收→有效抑制餐后高血糖。適用:1)1、2型糖尿病,特別是餐后高血糖

2)與其它降糖藥、胰島素合用第55頁,共73頁，2024年2月25日，星期天抑制糖的分解延緩糖的吸收競(jìng)爭(zhēng)性抑制

－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋寡糖小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降低第56頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

延緩糖的吸收3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用拜唐蘋后未用拜唐蘋第57頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3.α糖苷酶抑制劑副作用:腹瀉、腹脹應(yīng)用注意事項(xiàng):a.進(jìn)餐前服

b.和其它藥合用時(shí)出現(xiàn)低血糖,必須服葡萄糖。常用藥：阿卡波糖、伏格列波糖

第58頁,共73頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones）為一類新型的胰島素增敏藥。羅格列酮(Rosiglitazone)

吡格列酮(Pioglitazone)

曲格列酮(Troglitazone)

環(huán)格列酮(Ciglitazone)

恩格列酮(Englitazone)4.胰島素增敏劑第59頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4.胰島素增敏劑藥理作用:

（1）改善胰島素抵抗和降低血糖:降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗，明顯降低空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素水平。（2）糾正脂質(zhì)代謝紊亂:顯著降低2型糖尿病人血漿中游離脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。（3）防治2型糖尿病的血管并發(fā)癥:可抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化。還可延緩蛋白尿的發(fā)生，使腎小球的病理改變明顯減輕。

第60頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4.胰島素增敏劑作用機(jī)制:改善胰島素抵抗及降糖的機(jī)制可能與競(jìng)爭(zhēng)性激活過氧化物酶增殖體受體

（PPAR

）調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。PPAR

激活后通過下游途徑控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，改善胰島素抵抗。第61頁,共73頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉleptin和TNF-a

分泌(?)ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌

?第62頁,共73頁，2024年2月25日，星期天胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）第63頁,共73頁，2024年2月25日，星期天PPAR

激活增加胰島素的活性PPAR

RXRPPAR

激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對(duì)胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.第64頁,共73頁，2024年2