有機(jī)化學(xué)研究前沿-手性合成技術(shù)

有機(jī)化學(xué)研究前沿——手性合成技術(shù)宇宙是非對稱的，如果把構(gòu)成太陽系的全部物體置于一面跟隨著它們的各種運(yùn)動而移動的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實(shí)體重合。……生命由非對稱作用所主宰，我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，究其根源都是宇宙非對稱性的產(chǎn)物。——LouisPasteurPasteur在一百多年前所言極是，自然界的根本現(xiàn)象和定律由手性產(chǎn)生。就此而言，兩個(gè)對映的具有生物活性的化合物在手性環(huán)境中常常有不同的行為。由于這個(gè)原因，也是為了“手性經(jīng)濟(jì)”，許多研究者致力于不對稱合成的研究。具體而言，以分子內(nèi)不對稱誘導(dǎo)為根底的立體選擇性合成已在有機(jī)化學(xué)合成中起著重要的作用并得到充分的理解。相比之下，雖然已做出一些成就，我們對不對稱的分子間傳遞的理解目前仍處在開始階段。手性的開展歷史立體化學(xué)的開展可追溯到19世紀(jì)。在1801年,法國礦物學(xué)家Hauy就注意到，水晶晶體顯示半面現(xiàn)象。這意味著可以認(rèn)為，晶體的某些小平面排列為不可重合的物體，那些物體和實(shí)體與鏡像的關(guān)系是相似的。1809年，法國物理學(xué)家Malus觀察到了由水晶晶體引起的偏光效應(yīng)。1812年，另一位法國物理學(xué)家Biot發(fā)現(xiàn)，沿著與晶體軸垂直的方向切下的水晶片能使偏振光平面旋轉(zhuǎn)某一角度，角度的大小和晶體片的厚度成正比。右型和左型的水晶晶體以不同的方向使偏振光旋轉(zhuǎn)。1815年，Biot將這些觀察延伸到純的有機(jī)物的液體或其溶液。他指出，由水晶晶體引起的旋光和由他研究的有機(jī)化合物溶液引起的旋光之間有些不同：由水晶引起的旋光是整個(gè)晶體的性質(zhì)，而由有機(jī)物質(zhì)引起的旋光那么是單個(gè)分子的性質(zhì)所致。1846年P(guān)asteur察到，右旋的酒石酸晶體有相同取向的半面。他假定，酒石酸鹽的半面結(jié)構(gòu)必定和它的旋光能力有關(guān)系。1848年，Pasteur從外消旋混合物中別離了〔+〕/〔-〕—酒石酸的鈉銨鹽的晶體。通過緩慢蒸發(fā)外消旋酒石酸的水溶液，形成了大顆粒的晶體，并表現(xiàn)出和水晶相似的顯著的半面現(xiàn)象，。借助放大鏡，Pasteur能夠用鑷子把那些不同的晶體分開。隨后他又發(fā)現(xiàn)，這些對應(yīng)形態(tài)的晶體的溶液能旋轉(zhuǎn)偏振光的平面：一種溶液使偏振光向右旋轉(zhuǎn)，而另一中溶液使偏振光向左旋轉(zhuǎn)。Pasteur提出，偏振光的旋轉(zhuǎn)是由非對稱性引起的，這意味著一個(gè)實(shí)物與其鏡像的非等同性?！?〕—酒石酸和〔-〕—酒石酸必定具有實(shí)物與鏡像的關(guān)系。這些酒石酸鹽是非對稱性的，這些化合物在分子水平上表現(xiàn)對映的形態(tài)，正是這種非對稱性造成了旋轉(zhuǎn)偏振光的能力。1874年J.H.Van’tHoff和J.A.LeBel在相隔短短數(shù)月內(nèi)分別獨(dú)立發(fā)表的論文，標(biāo)志著立體化學(xué)的誕生。他們在論文中都提出了原子的三維取向問題：具有四個(gè)鍵的碳原子是四面體的。他們還提出分子的排列與性質(zhì)之間的某些關(guān)聯(lián)。他們指出，碳的四面體模型是分子非對稱性和旋光的起因。LeBel認(rèn)為，物質(zhì)的光學(xué)活性的現(xiàn)象是分子非對稱性的象征。2001年10月10日，瑞典諾貝爾獎(jiǎng)基金委員會將2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予前任美國密蘇里州圣路易斯市孟山都〔Monsanto〕公司的W.S.諾爾斯〔WillianS.Knowles,1917~〕、美國加利福尼亞州圣迭戈市斯克里普斯〔LaJollaScripps〕研究所的K.B.夏普雷斯〔K.BarrySharpless,1941~〕和日本名古屋大學(xué)〔NagoyaUniversity〕的野依良治〔RyojiNoyori1983~〕三位化學(xué)家，以表彰諾爾斯、野依良治在手性催化氫化合成反響和夏普雷斯在手性催化氧化合成反響方面做出的卓越奉獻(xiàn)。他們的研究成果無論是對理論研究，還是對新藥、新材料的開發(fā)都極為重要，而且該成果已經(jīng)轉(zhuǎn)化為技術(shù)，在許多藥物產(chǎn)品和其他具有生物活性物質(zhì)的工業(yè)合成中得到了應(yīng)用。二、手性分子手性分子用Chiralmolecules標(biāo)記，Chiral來自希臘詞，其意是手。人們的左右手不能完全重合，只能互為鏡像。從分子角度來看，手性分子的存在是一種自然界的普遍現(xiàn)象，如大多數(shù)生命分子就屬于手性分子，最普遍的氨基酸—丙氨酸就有兩種存在形式，即：〔S〕-丙氨酸和〔R〕-丙氨酸，如下列圖所示，無論我們?nèi)绾涡D(zhuǎn)也無法能使它們完全重疊，因?yàn)榕c中心碳原子相連的四個(gè)基團(tuán)在空間的排列次序不同，造成它們具有不同的空間結(jié)構(gòu)。在普通條件下，實(shí)驗(yàn)室制備丙氨酸得到的是對映體混合物，即一半是〔S〕-丙氨酸另一半是〔R〕-丙氨酸。如何獲得有益異構(gòu)體，實(shí)現(xiàn)不對稱合成是有機(jī)合成化學(xué)家面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為什么不對稱合成如此重要？讓我們回歸到自然界尋找其答復(fù)吧。手性是自然界的本質(zhì)屬性由對稱合成實(shí)驗(yàn)人們可能會想到自然界手性分子的兩種對映體應(yīng)該等量齊觀，平分秋色。然而，實(shí)際情況并非如此，人們在研究細(xì)胞的組成分子，發(fā)現(xiàn)對自然界生命體有效的物質(zhì)是對映體中的某一種，無論是植物還是動物無一例外。作為生命活動重要根底的生物大分子和許多作用于受體的活性物質(zhì)均具有受性特征。細(xì)胞組成的根底分子氨基酸是如此，肽、酶、蛋白質(zhì)、DNA、RNA也是如此。人體細(xì)胞中的酶是手性分子，在接受外來分子中起重要作用，這意味著酶只能與一對對映體中的一種鍵合，換言之，酶的接受是有嚴(yán)格選擇的，這類似于一把鑰匙開一把鎖。分子結(jié)合的這種鎖—鑰比喻來自1902年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者—德國化學(xué)家E.H.費(fèi)雪〔EmilHermannFischer,1852-1919〕。正是因?yàn)榉肿拥牟粚ΨQ性在生命活動中起重要作用，許多藥物的生理活性是通過與大分子之間的嚴(yán)格手性匹配與分子識別而實(shí)現(xiàn)。對于手性藥物而言，一對對映體間并非具有相同的療效，一個(gè)有效，另一個(gè)無效，甚至有害。因此，就藥物而言，對映體分子的別離和不對稱合成研究工作就顯得非常重要。2、手性合成的意義我們周圍的世界是手性的，構(gòu)成生命體系的生物大分子的大多數(shù)重要的構(gòu)件僅以一種對映形態(tài)存在。生物活性的手性化合物，例如藥物，與它的受體部位以手性的方式相互作用。因此，藥物的兩個(gè)對映體以不同的方式參與作用并導(dǎo)致不同的效果就缺乏為怪了。生物體的酶和細(xì)胞外表受體是手性的，外消旋藥物的兩個(gè)對映體在體內(nèi)以不同的途徑被吸收、活化或降解。這兩種對映體可能有相等藥理活性，或者一種可能是活性的，另一種可能是無活性的甚至有毒的，或者二者可能有不同程度或不同種類的活性。另一種可能是無活性的甚至有毒的，或者兩者可能有不同程度或不同種類的活性。一個(gè)有趣的例子是用于治療帕金森氏病的L-多巴(DOPA)〔1〕活性的藥物是由1通過體內(nèi)脫羧作用形成的無手性化合物多巴胺，由于多巴胺不能跨越“血腦屏障”進(jìn)入作用部位，須服用“前藥”1，再由體內(nèi)酶將1催化脫羧而釋放出藥物的活性形態(tài)多巴胺。然后，多巴脫羧酶是專一性的，是對1的〔-〕-對映體發(fā)生脫羧作用。因此，必須服用純的〔-〕-1，否那么，〔+〕-1可能會危險(xiǎn)的積聚在身體內(nèi)，它不能被人體的酶代謝。現(xiàn)在，通過一系列不對稱合成方法，能以工業(yè)規(guī)模制備L-(-)—多巴。1在生物體系中，立體異構(gòu)識別是極明顯的。一般就手性化合物而言，可能有四種不同的行為：〔1〕只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種沒有顯著的生物活性；〔2〕兩種對映體都有等同的或近乎等同的定性和定量的生物活性；〔3〕兩種對映體具有定量上等同的但定性上不同的活性；〔4〕各對映體具有定量上不同的活性。下列圖是這些現(xiàn)象的說明。例如，它們可能有不同的味道，不同的氣味，最重要的是，各對映體可能表現(xiàn)出極不相同的生理行為。〔R〕-天冬酰胺有甜味，而天然的〔S〕-天冬酰胺那么是苦的；〔S〕-普萘洛爾在化療中用作β-受體阻斷藥，它比其〔R〕-異構(gòu)體的活性高98倍。3、應(yīng)用于化學(xué)“手性”的一些定義不對稱與非對稱〔asymmetric，dissymmetric〕不對稱：完全缺乏對稱性因素，有些不對稱分子不能作為對映體存在，然而有些具有簡單對稱軸的分子確能作為對映體〔鏡像〕存在。非對稱：缺少交錯(cuò)對稱軸，因而通常存在對映體，有些人喜歡將此用“不對稱”〔asymmetric〕表示。D/L和+/-D或L：分子的絕對構(gòu)型，按照與參照化合物D-或L-甘油醛的絕對構(gòu)型的試驗(yàn)化學(xué)關(guān)聯(lián)而指認(rèn)，常用于氨基酸或糖，但最好使用R或S表示。+/-：右旋或左旋，按照試驗(yàn)測定的單色平面偏振光的平面向右或向左旋轉(zhuǎn)而定。非對映體或非對映異構(gòu)體和對映體立體異構(gòu)體：其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，具有相同的連接方式但構(gòu)型不同的化合物。非對映體：〔diastereoisomers〕：具有二個(gè)或多個(gè)非對稱中心，并且其分子互相不為鏡像的立體異構(gòu)體，例如，D-赤蘚糖和D-蘇糖；常簡稱為“非對映體”。對映體〔enantiomers〕：其分子為互相不可重合的鏡像的立體異構(gòu)體。對映體過量和對映選擇性〔enantiomericexcess，enantioselectivity〕對映體過量〔e.e〕：在二個(gè)對映體的混合物中，一個(gè)對映體E1過量的百分?jǐn)?shù)；e.e=[〔E1-E2〕/〔E1+E2〕]×100%對映選擇性；一個(gè)化學(xué)反映產(chǎn)生一種對映體多于產(chǎn)生相對對映體的程度。光學(xué)活性、光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度光學(xué)活性：試驗(yàn)觀察到的一種物質(zhì)將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)。光學(xué)異構(gòu)體：對映體的同義詞，現(xiàn)已不常用，因?yàn)橐恍τ丑w在某些光波下并無光學(xué)活性。光學(xué)純度：根據(jù)實(shí)驗(yàn)測定的旋光度，在兩個(gè)對映異構(gòu)體混合物中一個(gè)對映體所占的百分?jǐn)?shù)；不能用于表達(dá)由其它方法測定的對映體純度。外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化〔racemic，meso，recemization〕外消旋：以外消旋體或兩種對映體的50-50混合物存在；也表示為dl〔不鼓勵(lì)使用〕或〔±〕〔較好〕。外消旋物也稱為外消旋混合物或外消旋體。內(nèi)消旋化合物：分子內(nèi)具有2個(gè)或多個(gè)非對稱中心但又有對稱面，因而不能以對映體存在的化合物；例如內(nèi)消旋酒石酸。內(nèi)消旋化合物用前綴meso表示。外消旋化：一種對映體轉(zhuǎn)化為兩個(gè)對映體的等量混合物。Scalemic：兩個(gè)對映體的混合物，其中有一個(gè)是過量的；用來表示大局部合成或拆分不能產(chǎn)生100%的一個(gè)對映體的事實(shí)。三．不對稱催化合成不對稱催化合成在工業(yè)上大量生產(chǎn)盡可能純的單一對映體是非常重要的，催化劑的應(yīng)用是不對稱合成技術(shù)的關(guān)鍵。在過去的數(shù)十年間，W.S諾爾斯、K.B.夏普雷斯和野依良治為開發(fā)出合成有益對映體的有效合成方法進(jìn)行了堅(jiān)持不懈的努力，通過各種化學(xué)反響，構(gòu)造適宜于手性分子合成的新分子，下面對其作一簡要介紹。諾爾斯的先驅(qū)性工作20世紀(jì)60年代初，人們并不知道催化不對稱氫化反響是否可行，能否通過催化不對稱反響生產(chǎn)出過量的某一對映體？諾爾斯不畏艱難困苦，邁步闖入了這塊尚未開墾，但又充滿機(jī)遇的研究領(lǐng)域。1968年，當(dāng)時(shí)正在美國圣路易斯市孟山都公司工作的諾爾斯，研究不對稱催化合成已有進(jìn)展。他發(fā)現(xiàn)有可能用過渡金屬制成的一種催化劑能夠?qū)崿F(xiàn)不對稱合成。因?yàn)檫@種催化劑能使手性分子轉(zhuǎn)化為非手性分子，再反響得到手性產(chǎn)物。該反響本質(zhì)就是氫化反響，即使H2加成到碳的雙鍵位置。一個(gè)催化劑分子能生成數(shù)百萬個(gè)希望的對映體分子。諾爾斯的實(shí)驗(yàn)是以前些年他人已經(jīng)完成的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)為根底，其一是1966年奧斯本〔Osborn〕和威爾金森〔Wilkinson〕發(fā)表的可溶性過渡金屬配合物(Ph3P)3RhCl〔如圖3A所示〕的先驅(qū)性合成，雖然說該金屬配合物并非手性物質(zhì)，但是諾爾斯意識到這項(xiàng)研究使液相催化氫化成為可能；其二是霍爾〔Horner〕和米斯洛〔Mislow〕的手性膦化物〔如圖3B所示〕合成。諾爾斯分析比照研究前人已有成果之后，提出了自己的假設(shè)，他推測如果奧斯本和威爾金森的金屬配合物〔Ph3P〕3RhCl的三苯基膦被手性膦化物對映體中的一個(gè)異構(gòu)體所取代，有可能會產(chǎn)生一種不對稱氫化催化劑〔如圖3C所示〕。諾爾斯首次使用的膦化物并非純品單一異構(gòu)體，因此反響產(chǎn)物仍然是一種對映體的混合物，只不過有一種異構(gòu)體比另外一種的含量高出15%。雖然這種過量不算高，幾乎毫無實(shí)用價(jià)值，但其結(jié)果已經(jīng)說明，實(shí)際上實(shí)現(xiàn)不對稱氫化催化反響是完全可能的。隨后不久霍納、卡根〔Kagan〕、莫里森〔Morrison〕、博斯尼克〔Bosnich〕的研究也得到類似的結(jié)果[5]。由此我們不難看出，諾爾斯采用了組合創(chuàng)新方法，首次看到了解決手性分子催化氫化劑問題的一線黎明曙光。圖3不對稱氫化催化演示示意圖首次工業(yè)催化不對稱合成科學(xué)研究的最終目的是推動科技進(jìn)步，諾爾斯的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)L-DOPA的工業(yè)化生產(chǎn)。2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獲得者之一A.卡爾森〔A.Carlson，1923-〕發(fā)現(xiàn)，L-DOPA對治療帕金森〔Parkinson〕病有作用。通過對各種不同結(jié)構(gòu)的膦化物對映體進(jìn)行反復(fù)實(shí)驗(yàn)，諾爾斯及其合作者終于制備出能夠生成更多比率有益異構(gòu)體的適用催化劑，如適用于L-DOPA合成的催化劑等。后來在孟山都公司工業(yè)合成L-DOPA時(shí)選用的配位體是DiPAMP，DiPAMP與Rh配合形成Rh〔DiDOPA〕作為催化劑，可以使DOPA對映體混合物的產(chǎn)率到達(dá)100%，產(chǎn)物中含有97.5%的L-DOPA[5]，具體反響如圖4所示。圖4L-DOPA手性催化合成四、手性催化原理在不對稱氫化合成中，手性催化劑分子究竟是如何發(fā)揮作用的？無機(jī)化學(xué)家J.哈爾彭〔J.Halpern〕以及其他化學(xué)家已經(jīng)澄清了其反響機(jī)理，過度金屬Rh配合物中連接著一個(gè)手性膦化合物，該手性催化劑分子具有同時(shí)與H2和反映物結(jié)合的能力。所得復(fù)合體然后起反響，并且使H2加成在反響物雙鍵位置，這是必不可少的氫化階段。當(dāng)手性產(chǎn)物被釋放出后，又會形成新的手性配合物。因此，從一個(gè)不是手性的反響物由手性催化劑轉(zhuǎn)化為具有手性的產(chǎn)物，該產(chǎn)物中含有的對映體一種要比另一種更多一些，這就是不對稱合成。由于在氫化階段發(fā)現(xiàn)對映體過量現(xiàn)象，這說明氫可能以兩種不同的方式發(fā)生加成反響，伴隨著兩種不同的反響速率，才導(dǎo)致兩種對映體的比例有別。這兩種方式利用了不同的過渡配合物，這些配合物并非鏡像，因此他們有不同能量。氫化迅速發(fā)生的反響是過渡配合物具有最低能量的反響，因此產(chǎn)生了過量的對映體之一。這可以用握手來打個(gè)比方，二人右手和右手握手要比右手和左手握手方便得多，手性反響也是如此，手性匹配那么反響易于發(fā)生。在更佳手性氫化催化劑開發(fā)過程中，為了實(shí)現(xiàn)理想異構(gòu)體的有效合成，有意增大過渡配合物之間的能量差至關(guān)重要。為了工業(yè)化生產(chǎn)，必須顧及經(jīng)濟(jì)和環(huán)境雙重效益。日本名古屋大學(xué)的野依良治開發(fā)出手性合成的環(huán)保新型氫化催化劑。五、野依良治氫化催化劑日本化學(xué)家野依良治對手性合成催化劑進(jìn)行了廣泛而深入地研究，并開發(fā)出了更好和更多的氫化催化劑。1980年野依良治等人發(fā)表文章，就關(guān)于二膦配位體BINAP〔見圖5〕對映體的合成進(jìn)行了論述。這些含Rh的催化劑用于催化合成某些氨基酸，可使某種異構(gòu)體的過量到達(dá)100%。20世紀(jì)80年代初以來，日本高砂〔Takasago〕國際株式會社BINAP用于手性芳香物質(zhì)薄荷醇的工業(yè)合成。1983年日本高砂香料公司利用野依良治的研究成果，已成為世界上最大的合成l-薄荷醇生產(chǎn)企業(yè)，年生產(chǎn)l-薄荷醇1000t，可滿足全世界1/3的需求[4]。但是，野依良治也看到由于不對稱合成的廣泛應(yīng)用，需要更多的實(shí)用催化劑。他用Ru〔II〕取代Rh〔I〕獲得成功，制備出新催化劑Ru〔II〕-BINAP，適用于許多具有其他官能團(tuán)的分子發(fā)生氫化反響，這些反響生成的產(chǎn)物中理想異構(gòu)體的比率和產(chǎn)率更高，為工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行放大試驗(yàn)奠定了根底。野依良治Ru-BINAP作為催化劑用于〔R〕1,2丙二醇的生產(chǎn)，為抗生素、levofloxacin的工業(yè)合成提供了方便。圖5給出了選擇性酮復(fù)原的示范例證。野依良治的催化劑已在精細(xì)化學(xué)品、藥物產(chǎn)品和高新材料合成等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。六．夏普利斯的手性催化氧化隨著手性催化氫化反響研究的進(jìn)展，夏普利斯不追蹤熱點(diǎn)，而是別出心裁、另辟蹊徑，成功地研制出手性氧化催化劑。因?yàn)闅浠狗错懳镫p鍵飽和，失去反響活力，而氧化那么會導(dǎo)致增加其功能性，這為建造新的復(fù)雜分子開辟了新途徑。夏普利斯知曉對于不對稱氧化催化劑的需求量之大，他椰油許多如何使之保證得到滿足的設(shè)想，是因?yàn)樗呀?jīng)對手性氧化反響有所發(fā)現(xiàn)，并完成了一些重要實(shí)驗(yàn)。1980夏普利斯成功地進(jìn)行了由烯丙醇通過不對稱氧化，使其轉(zhuǎn)化為手性環(huán)氧化物，該反響利用Ti和手性配位體作為催化劑，獲得高過量異構(gòu)體[10]。對各種類型的合成而言，環(huán)氧化物都是非常有用的中間體。手性催化氧化反響不僅為偉大的結(jié)構(gòu)多樣性學(xué)術(shù)研究開辟了新路，而且在工業(yè)研究領(lǐng)域已有非常廣泛的應(yīng)用。〔R〕-縮水甘油的合成如圖6所示。縮水甘油被用于制藥工業(yè)生產(chǎn)β-阻斷劑，可用作為心臟醫(yī)藥。過去數(shù)十年見，許多科學(xué)家已認(rèn)識到夏普利斯的環(huán)氧化是合成領(lǐng)域內(nèi)最重要的發(fā)現(xiàn)。2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)榮譽(yù)的先鋒性工作，許多應(yīng)用已有討論[2-4]，尤其重要的是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)他們發(fā)現(xiàn)的偉大重要性以及對工業(yè)的改良。新藥物合成是最重要的應(yīng)用，但是也可以應(yīng)用到調(diào)味品、甜味劑、殺蟲劑等生產(chǎn)領(lǐng)域，這是從根底研究到工業(yè)應(yīng)用的典型范例。由于受2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的激發(fā)，全世界有許多研究小組正在忙碌地開發(fā)其他不對稱合成催化反響，因?yàn)?001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)研究成果，已經(jīng)為學(xué)術(shù)和應(yīng)用研究提供了許多可供借鑒的方法，這不僅對化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等都有促進(jìn)作用；并給出了一條接近新分子，研究迄今未發(fā)現(xiàn)并尚未解