胰島素類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用

關(guān)于胰島素類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用在中國，發(fā)病率逐年上升亞洲高發(fā)。發(fā)達(dá)國家第三大非傳染病中國糖尿病患病率變化時間對象標(biāo)準(zhǔn)患病率%備注1980年14省市30萬我國標(biāo)準(zhǔn)

0.671994年19省市21萬（25~64歲）WHO1985DM：2.51IGT：3.21996年11省市4萬（20-75歲）WHO1985DM：3.21IGT：4.76分層抽樣2007-200814省市4.7萬（20歲以上）WHO1999DM：9.7IGT：15.5分層抽樣中國糖尿病的流行病學(xué)第2頁,共32頁,2024年2月25日，星期天IDF數(shù)據(jù)：2011年，全世界糖尿病人口3.66億。2030年將達(dá)到5.52億全球糖尿病的流行病學(xué)第3頁,共32頁,2024年2月25日，星期天糖尿病腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的常見原因在亞太地區(qū)的患病率較高。2001年國內(nèi)住院患者回顧分析顯示2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7%診斷：5期腎損害，UAER糖尿病腎病第4頁,共32頁,2024年2月25日，星期天當(dāng)存在以下情況時應(yīng)考慮非糖尿病腎病糖尿病病程較短；不伴視網(wǎng)膜病變單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿者在短期內(nèi)腎功能迅速惡化者顯著腎小管功能減退者合并明顯的異常管型糖尿病腎病的鑒別第5頁,共32頁,2024年2月25日，星期天慢性腎病患者與非腎病個體相比胰島素的降解和清除發(fā)生變化胰島素敏感性發(fā)生變化胰島素的代謝效應(yīng)降低透析后胰島素敏感性的改變短效和長效胰島素的選擇問題胰島素類似物的使用問題糖尿病腎病患者胰島素的使用第6頁,共32頁,2024年2月25日，星期天胰島素的組織降解其他組織：其他胰島素敏感，如：骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞等，其中骨骼肌細(xì)胞作用最強(qiáng)。細(xì)胞外液和細(xì)胞膜：已被證實(shí)肝臟：內(nèi)源INS50%被首過效應(yīng)降解。外源INS和C肽無首過效應(yīng)。腎臟：外源性INS和首過效應(yīng)后的內(nèi)源性INS，至少50%在腎臟被清除。另外，50%胰島素原和70%的C肽也在腎臟被清除。1%的胰島素以原型從尿中排出。EndocrRev.1998Oct;19(5):608-24第7頁,共32頁,2024年2月25日，星期天胰島素的組織降解降解途徑：受體介導(dǎo)途徑為主，與受體結(jié)合后進(jìn)入胞內(nèi)，降解即開始，多種細(xì)胞器參與，如內(nèi)涵體、溶酶體等胰島素降解酶(IDE)：是主要機(jī)制之一降解產(chǎn)物：A鏈和二硫鍵保持完整，B鏈被剪切。部分降解產(chǎn)物有免疫活性第8頁,共32頁,2024年2月25日，星期天作用類別制劑皮下注射持續(xù)時間（h）起效高峰持續(xù)超短效類似物胰島素類似物<0.50.5~2.53~4.5短效普通胰島素R半慢鋅胰島素混懸液0.51~22~44~66~810~16中效低精蛋白鋅胰島素（NPH）慢鋅胰島素混懸液1~36~1218~26長效精蛋白鋅胰島素PZI特慢胰島素混懸液3~814~2428~36長效類似物甘精胰島素地特胰島素2無24胰島素種類及作用時間第9頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

生理胰島素曲線可溶人胰島素人胰島素30R超短效胰島素類似物可溶性人胰島素30R不能完全滿足胰島素的需要

中效胰島素NPH長效胰島素類似物長效胰島素類似物超短效胰島素各種胰島素制劑作用曲線第10頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ThrAspProArgArgGly

門冬胰島素－門冬氨酸取代人胰島素B鏈28位脯氨酸賴脯胰島素－B鏈28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換甘精胰島素－A鏈21位用甘氨酸取代了天門冬氨酸，B鏈30

位增加了2個精氨酸地特胰島素－14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)連接到B鏈29位的賴氨酸殘基上并去掉B鏈30位的蘇氨酸十四烷酸人工合成的人胰島素及其類似物第11頁,共32頁,2024年2月25日，星期天賴脯胰島素(insulinlispro，優(yōu)泌樂)：B鏈28位的脯氨酸和29位賴氨酸互換，減少了二聚體內(nèi)單體間非極性接觸，使胰島素自我聚合及解聚特性發(fā)生改變，六聚體易于解離成單體。門冬胰島素(insulinaspart，諾和銳)：利用電荷的排斥作用來阻止胰島素單體聚合為二聚體，也可使二聚體自我解聚。超短效胰島素類似物第12頁,共32頁,2024年2月25日，星期天甘精胰島素（Glargine，來得時Lantus）在pH=4的環(huán)境下呈澄清溶液狀態(tài)，注射到皮下（pH為7.4）后形成細(xì)小的胰島素微沉淀，持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體注射以后沒有明顯峰值，是理想的基礎(chǔ)胰島素類似物長效胰島素類似物第13頁,共32頁,2024年2月25日，星期天地特胰島素（Detemir，諾和平levemir）14碳脂肪酸側(cè)鏈增加胰島素六聚體的穩(wěn)定性,減慢胰島素擴(kuò)散和吸收速度；在皮下形成獨(dú)特的雙六聚體,使地特胰島素的作用延遲；14碳脂肪酸側(cè)鏈還可與白蛋白可逆性結(jié)合,進(jìn)一步減慢胰島素吸收速度沒有明顯峰值，是理想的基礎(chǔ)胰島素類似物長效胰島素類似物第14頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatients目的：研究腎病患者中Lispro的藥代學(xué)和藥效學(xué)研究方法：雙盲、自身交叉研究技術(shù)：正常葡萄糖鉗夾技術(shù)對象：12例1型糖尿病腎病個體尿蛋白>0.5g/24h,血Cr>1.5mg/dl年齡20-50歲，HbA1c<10%對照：12例無腎病的1型糖尿病個體第15頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatients第16頁,共32頁,2024年2月25日，星期天A:Plasmafreeinsulinlevelsaftersubcutaneousinjectionof0.2U/kgregularinsulin(□)andinsulinlispro(?)intype1diabeticpatientswithovertdiabeticnephropathy.RaveKetal.DiaCare2001;24:886-890Copyright?2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.腎病腎病非腎病非腎病P=0.078P<0.003第17頁,共32頁,2024年2月25日，星期天腎功能不全時，人胰島素和Lispro的清除率均降低30-40%人胰島素或Lispro的水平升高人胰島素的促代謝效應(yīng)明顯減弱，Lispro的促代謝效應(yīng)降低不顯著為胰島素劑量的選擇和調(diào)整提供參考研究結(jié)論第18頁,共32頁,2024年2月25日，星期天Lispro在血透患者中的藥動學(xué)和藥效學(xué)NephrolDialTransplant,1999,14[Suppl4]:5-6LP=lisproHI=humaninsulin第19頁,共32頁,2024年2月25日，星期天肝腎功能不全不影響Aspart的藥代參數(shù)第20頁,共32頁,2024年2月25日，星期天腎功能不全不影響Aspart的藥代參數(shù)BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.腎功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)第21頁,共32頁,2024年2月25日，星期天腎功能不全不影響Aspart的藥代參數(shù)BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.第22頁,共32頁,2024年2月25日，星期天肝功能不全不影響Aspart的藥代參數(shù)肝功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)第23頁,共32頁,2024年2月25日，星期天肝功能不全不影響Aspart的藥代參數(shù)第24頁,共32頁,2024年2月25日，星期天Detemir說明書：藥代學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）在慢性腎功能不全時沒有改變Glargine

說明書：PK和PD在慢性腎功能不全時是否有改變尚無研究長效胰島素類似物與腎病第25頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency多中心、前瞻性研究比較0.5vs0.25U/kg甘精胰島素＋glulisine的療效107例2型糖尿病患者，GFR<45mL/min，住院但不需透析治療空腹血糖＝180mg/dl觀察期：6天胰島素劑量調(diào)整：根據(jù)血糖監(jiān)測水平第26頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency第27頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency第28頁,共32頁,2024年2月25日，星期天ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency第29頁,共32頁,2024年2月25日，星期天低血糖的發(fā)生率0.5U/Kg組：0.25U/Kg組低血糖發(fā)生率：

30%vs.15.8%(P=0.08)嚴(yán)重低血糖

(50mg/L)：6%vs.1.8%第30頁,共32