現(xiàn)代生物技術(shù)與制藥省公開(kāi)課一等獎(jiǎng)全國(guó)示范課微課金獎(jiǎng)?wù)n件

02

當(dāng)代生物技術(shù)與制藥S1

生物技術(shù)發(fā)展階段及特點(diǎn)S2

生物技術(shù)制藥關(guān)鍵技術(shù)S3

生物技術(shù)制藥行業(yè)S4

生物技術(shù)藥品分類(lèi)及特點(diǎn)第1頁(yè)S1生物技術(shù)發(fā)展階段及特點(diǎn)生物技術(shù)概念及內(nèi)容生物技術(shù)發(fā)展階段及特點(diǎn)當(dāng)代生物技術(shù)與制藥第2頁(yè)生物技術(shù)概念生物技術(shù)（biotechnology）

——生物工程（bioengineering）是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用工程學(xué)原理，目標(biāo)地設(shè)計(jì)、構(gòu)建含有預(yù)期性狀新個(gè)體或新型生物制品一個(gè)綜合性技術(shù)體系。第3頁(yè)生物技術(shù)內(nèi)容主要包含：基因工程、發(fā)酵工程、細(xì)胞工程、酶工程；蛋白質(zhì)工程、抗體工程、代謝工程；基因治療、基因芯片技術(shù)；反義藥品、基因疫苗等。還包含：分離純化技術(shù)和分析判定技術(shù)——下游技術(shù)約有70%成本都花費(fèi)在下游工藝第4頁(yè)生物技術(shù)發(fā)展階段及特點(diǎn)1、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段2、近代生物技術(shù)階段3、當(dāng)代生物技術(shù)階段第5頁(yè)傳統(tǒng)生物技術(shù)階段-1930S，以釀造技術(shù)為代表公元前幾千年，釀酒、制醋1680年，顯微鏡微生物——巴斯德1857年，證實(shí)酒精發(fā)酵是活酵母所引發(fā)1897年，酶發(fā)覺(jué)，發(fā)酵本質(zhì)19世紀(jì)末-1930S，工業(yè)發(fā)酵——開(kāi)創(chuàng)了工業(yè)微生物新世紀(jì)第6頁(yè)產(chǎn)品及生產(chǎn)特點(diǎn)產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，屬于微生物初級(jí)代謝產(chǎn)物：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸等生產(chǎn)規(guī)模小，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，多為厭氣發(fā)酵或表面培養(yǎng)[淺盤(pán)培養(yǎng)]生產(chǎn)設(shè)備要求也不高技術(shù)發(fā)展比較遲緩第7頁(yè)近代生物技術(shù)階段1940S-1970S，以微生物發(fā)酵為代表1928年，F(xiàn)leming發(fā)覺(jué)了青霉素，至1941年已經(jīng)掌握了攪拌發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)——給發(fā)酵工業(yè)帶來(lái)了革命性改變隨即，發(fā)酵新技術(shù)誕生（無(wú)菌技術(shù)、控制技術(shù)、補(bǔ)料技術(shù)等），抗生素工業(yè)50年代，氨基酸工業(yè)60年代，酶制劑工業(yè)第8頁(yè)產(chǎn)品及生產(chǎn)特點(diǎn)產(chǎn)品類(lèi)型多：初級(jí)代謝產(chǎn)物、次級(jí)代謝產(chǎn)物（如抗生素）、酶制劑等產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格生產(chǎn)技術(shù)要求高生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模巨大：慣用攪拌通氣罐可達(dá)500立方米技術(shù)發(fā)展速度快第9頁(yè)當(dāng)代生物技術(shù)階段1970S-，以DNA重組技術(shù)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)為主導(dǎo)1953年，Watson&Crick，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型——開(kāi)創(chuàng)了生命科學(xué)新紀(jì)元一系列新發(fā)覺(jué)和新技術(shù)——DNA重組技術(shù)誕生1973年，Boyer&Cohen，首次在試驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因，基因工程誕生1982年，第一個(gè)基因工程產(chǎn)品人胰島素投放市場(chǎng)其它基因工程藥品也陸續(xù)上市第10頁(yè)當(dāng)代生物技術(shù)概念當(dāng)代生物技術(shù)：以DNA重組技術(shù)為關(guān)鍵高新技術(shù)綜合體系，不但與其它許多基礎(chǔ)學(xué)科相互滲透，而且還與信息、智能、生態(tài)等領(lǐng)域親密相關(guān)。（分子生物學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等）第11頁(yè)生物技術(shù)制藥概念采取當(dāng)代生物技術(shù)，借助一些微生物、動(dòng)物或植物來(lái)生產(chǎn)醫(yī)藥品，這些醫(yī)藥產(chǎn)品也就叫作生物技術(shù)藥品，其用途包含預(yù)防、診療和治療三個(gè)方面。第12頁(yè)S2生物技術(shù)制藥關(guān)鍵技術(shù)基因操作技術(shù)*蛋白質(zhì)工程技術(shù)

——04蛋白質(zhì)工程制藥動(dòng)植物生物反應(yīng)器

——07轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物制藥生物信息學(xué)技術(shù)基因芯片技術(shù)

——11基因診療人類(lèi)基因組計(jì)劃*第13頁(yè)基因操作技術(shù)基因克隆技術(shù)基因表示技術(shù)基因測(cè)序技術(shù)基因合成技術(shù)*基因擴(kuò)增技術(shù)*基因轉(zhuǎn)移技術(shù)噬菌體展示庫(kù)技術(shù)*多肽合成與測(cè)序技術(shù)*第14頁(yè)基因合成技術(shù)合成100bp左右長(zhǎng)度基因片段已經(jīng)常規(guī)化采取制備用DNA合成儀可大量合成治療用反義核酸等寡核苷酸藥品基于9-15肽基因庫(kù)技術(shù)也已相當(dāng)成熟第15頁(yè)基因擴(kuò)增技術(shù)（PCR）PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）思緒始于1971年，正式問(wèn)世始于1985年。這是發(fā)展最快、普及最廣、影響最深基因操作技術(shù)可用于普通基因操作、基因克隆、基因診療還用于單個(gè)精子分析、分子考古學(xué)和古DNA、法醫(yī)判定、傳染病診療和流行病學(xué)分析、研制新藥等方面研究第16頁(yè)噬菌體表面展示技術(shù)噬菌體面展示，將外源DNA與特定噬菌體衣殼蛋白基因融合，經(jīng)過(guò)二者融合表示展示于噬菌體表面假如結(jié)合是隨機(jī)肽，則組成噬菌體展示庫(kù)，如抗體庫(kù)等第17頁(yè)多肽合成與測(cè)序技術(shù)人工合成多肽不但可用于各項(xiàng)研究，還可用于多肽藥品、多肽疫苗、診療試劑生產(chǎn)N端15個(gè)氨基酸序列測(cè)定已成為新藥質(zhì)控常規(guī)要求第18頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃（HGP）人類(lèi)基因組計(jì)劃進(jìn)展人類(lèi)基因組計(jì)劃影響對(duì)新藥研究影響第19頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃進(jìn)展1986年，美國(guó)科學(xué)家提出人類(lèi)基因組計(jì)劃（HumanGenomeProject,HGP）1988年，美國(guó)國(guó)會(huì)同意；Watson出任HGP責(zé)任人1990年，在美國(guó)正式開(kāi)啟，隨即英、法、德、日、中五個(gè)國(guó)家也主動(dòng)加入第20頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃進(jìn)展1998，塞萊拉企業(yè)成立年2月16日，完成全部測(cè)序工作，公布更為準(zhǔn)確人類(lèi)基因組圖譜，最少92%序列已組裝得準(zhǔn)確無(wú)誤，預(yù)計(jì)有3-4萬(wàn)個(gè)基因，并發(fā)覺(jué)一大批含有主要價(jià)值基因年6月26日，聯(lián)合宣告人類(lèi)基因組工作框架圖完成第21頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃進(jìn)展年4月4日，正式公布相關(guān)資料13年，27億美元，已經(jīng)完成了99.99%30億堿基對(duì)，5%編碼蛋白質(zhì)，2.5-3萬(wàn)基因，人與人之間99.9%序列相同，變異僅為1/1000第22頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃進(jìn)展進(jìn)入后基因組時(shí)代（post-genomeera），工作重心轉(zhuǎn)入基因功效研究年，人類(lèi)元基因組（metagenome)計(jì)劃預(yù)計(jì)能發(fā)覺(jué)100萬(wàn)個(gè)新基因闡述一些疾病發(fā)生機(jī)制研究新藥品控制藥品毒性等第23頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃影響1、帶來(lái)一系列重大技術(shù)進(jìn)步：如自動(dòng)化測(cè)序、原始序列數(shù)據(jù)快速處理技術(shù)、序列快速組裝技術(shù)、經(jīng)過(guò)ORF快速判定基因2、推進(jìn)其它物種基因組工程：如已完成全基因組測(cè)序有100各種病毒，數(shù)十種微生物，以及模式生物擬南芥、糧食作物水稻第24頁(yè)人類(lèi)基因組計(jì)劃影響3、促進(jìn)各種派生學(xué)科誕生與發(fā)展：如生物信息學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、功效基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、藥品基因組學(xué)、分子病理學(xué)4、促進(jìn)當(dāng)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展：如生物信息產(chǎn)業(yè)、生物芯片產(chǎn)業(yè)、生物技術(shù)制藥業(yè)等第25頁(yè)HGP對(duì)新藥研究影響1、基因診療：基因圖譜最大最直接用途就是醫(yī)療診療，探知病灶——基因芯片技術(shù)2、基因治療：知道病灶之后就能夠經(jīng)過(guò)替換缺點(diǎn)基因、修正錯(cuò)誤基因、反抗異?；蚧蛘{(diào)整基因產(chǎn)物表示方式來(lái)治療遺傳病第26頁(yè)HGP對(duì)新藥研究影響3、藥品基因組學(xué)：這方面研究能夠到達(dá)合理用藥目標(biāo)，降低治療失敗病例4、開(kāi)發(fā)新蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥品：預(yù)計(jì)有5000個(gè)基因與人類(lèi)疾病相關(guān)，每個(gè)含有200-300億以上開(kāi)發(fā)價(jià)值5、提供大量藥品作用新靶點(diǎn)：這些新靶點(diǎn)能夠用于新藥篩選與研究第27頁(yè)S3生物技術(shù)制藥行業(yè)《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報(bào)》生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)第28頁(yè)《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報(bào)》年:全球生物技術(shù)藥品總銷(xiāo)售額約300億美元，占藥品總銷(xiāo)售額8%。年:全球生物技術(shù)藥品銷(xiāo)售總額超出450億美元。歐美銷(xiāo)售額占全球總額93%。年:全球有4000余家生物技術(shù)企業(yè)從事基因工程藥品研發(fā)，歐美企業(yè)占全球總數(shù)76%。上市企業(yè)613家，上市基因工程藥品200種，研制2200種，其中有1700種進(jìn)入臨床研究。第29頁(yè)《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報(bào)》年:全球生物技術(shù)藥品銷(xiāo)售達(dá)540億美元。年:全球銷(xiāo)量超出10億美元生物技術(shù)藥品有12種，其中重組蛋白有9種,銷(xiāo)售額占全球生物技術(shù)藥品市場(chǎng)份額81.2%。年:重組促紅細(xì)胞生成素(EPO)銷(xiāo)售額為119億美元第30頁(yè)《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報(bào)》十幾年來(lái)，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)從無(wú)到有，發(fā)展很快。生物技術(shù)產(chǎn)值從1986年2億元上升到年近200億，年均增加率達(dá)38.9%。其中基因工程藥品產(chǎn)值到達(dá)72億。：我國(guó)有當(dāng)代生物制藥企業(yè)114家，其中疫苗生產(chǎn)企業(yè)28家，能夠生產(chǎn)27種基因工程藥品和26種病毒41種疫苗。當(dāng)前主要有重組人干擾素、重組人紅細(xì)胞生成素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素、重組人生長(zhǎng)激素等——追蹤仿制。第31頁(yè)1、研發(fā)費(fèi)用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報(bào)凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國(guó)際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)5年翻一番美國(guó)：1996年：79-100億美元2025年：預(yù)計(jì)投入成本2萬(wàn)億美元第32頁(yè)1、研發(fā)費(fèi)用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報(bào)凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國(guó)際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)至年2月，F(xiàn)DA已同意上市生物技術(shù)藥品達(dá)76個(gè)（歐美共84個(gè)）全球研制中生物技術(shù)藥品已超出2200種FoodandDrugAdiministration第33頁(yè)1、研發(fā)費(fèi)用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報(bào)凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國(guó)際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)帶動(dòng)了生物信息、基因芯片產(chǎn)業(yè)；年基因芯片產(chǎn)業(yè)達(dá)33億美元第34頁(yè)1、研發(fā)費(fèi)用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報(bào)凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國(guó)際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)一個(gè)生物技術(shù)藥品開(kāi)發(fā)需要投資2.5億美元，花費(fèi)12年（6年臨床期）；成功率僅為5-10%；上市2-3年收回成本年市場(chǎng)資本總額到達(dá)3300億美元；在近300家上市企業(yè)中，過(guò)去贏利僅25家，但僅年就增加25家。第35頁(yè)1、研發(fā)費(fèi)用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報(bào)凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國(guó)際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點(diǎn)產(chǎn)品重點(diǎn)從治療普通疾病轉(zhuǎn)向治療疑難病癥；從治療兒童和成人疾病轉(zhuǎn)向老年疾??；從治療疾病轉(zhuǎn)向提升人生活質(zhì)量；從制造藥品轉(zhuǎn)向防病治病功效性食品。第36頁(yè)市場(chǎng)上銷(xiāo)售情況很好藥品1、單克隆抗體2、疫苗3、反義藥品4、基因治療藥品5、可溶性蛋白質(zhì)類(lèi)藥品主要集中在以下五類(lèi)單克隆抗體藥品已經(jīng)成為生物制藥中最為主要一類(lèi)，年銷(xiāo)售規(guī)模最大7種抗體藥品銷(xiāo)售額到達(dá)了265.4億美元，占整個(gè)生物制藥市場(chǎng)份額靠近40%。第37頁(yè)市場(chǎng)上銷(xiāo)售情況很好藥品1、單克隆抗體2、疫苗3、反義藥品4、基因治療藥品5、可溶性蛋白質(zhì)類(lèi)藥品主要集中在以下五類(lèi)全球疫苗行業(yè)正在快速增加,1999年全球疫苗銷(xiāo)售額是36億美元,到年到達(dá)105億美元左右,增加了快要300%。近年來(lái)非經(jīng)典肺炎和禽流感在全球范圍內(nèi)暴發(fā)和流感、甲肝等在局部地域暴發(fā)都促進(jìn)了疫苗行業(yè)飛速發(fā)展。第38頁(yè)S4生物技術(shù)藥品分類(lèi)及特點(diǎn)生物技術(shù)藥品生物技術(shù)藥品分類(lèi)生物技術(shù)藥品特點(diǎn)第39頁(yè)生物技術(shù)藥品生物藥品：泛指包含生物制品在內(nèi)生物體初級(jí)代謝產(chǎn)物、次級(jí)代謝產(chǎn)物或生物體某一組成部分，甚至整個(gè)生物體也能用作診療和治療疾病醫(yī)藥品?？砂椿瘜W(xué)性質(zhì)和化學(xué)特征分類(lèi)，如氨基酸、維生素等，也可按起源分人、動(dòng)物、植物起源等。生物技術(shù)藥品：是采取當(dāng)代生物技術(shù)（重組DNA技術(shù)為關(guān)鍵及其它生物新技術(shù)），借助一些微生物、動(dòng)物或植物來(lái)生產(chǎn)出來(lái)醫(yī)藥品。能夠是在藥理上含有高度活性，也能夠是在免疫或其它生理系統(tǒng)上含有活性?；蚬こ趟幤罚褐饕侵钢亟M蛋白藥品第40頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)當(dāng)代生物藥品已經(jīng)形成四大類(lèi)型：（1）利用重組DNA技術(shù)制造重組蛋白質(zhì)、重組多肽（2）基因藥品（基因治療劑、基因疫苗、反義藥品等）（3）來(lái)自動(dòng)物、植物和微生物天然生物藥品（4）合成與部分合成生物藥品第41頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)按照功效用途：（1）治療藥品（2）預(yù)防藥品（控制感染性疾病發(fā)生與傳輸，疫苗）（3）診療藥品（用于疾病臨床診療，如單克隆抗體）第42頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)當(dāng)代生物藥品已經(jīng)形成四大類(lèi)型：（1）利用重組DNA技術(shù)制造重組蛋白質(zhì)、重組多肽（2）基因藥品（基因治療劑、基因疫苗、反義藥品等）（3）來(lái)自動(dòng)物、植物和微生物天然生物藥品（4）合成與部分合成生物藥品基因工程藥品第43頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)重組蛋白質(zhì)藥品，核酸藥品重組蛋白質(zhì)藥品1、細(xì)胞因子類(lèi)

干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）各種集落刺激因子（CSF）促紅細(xì)胞生成素（EPO）第44頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)重組蛋白質(zhì)藥品2、可溶性細(xì)胞因子受體類(lèi)IL1受體、TNF受體4、導(dǎo)向毒素類(lèi)細(xì)胞因子導(dǎo)向毒素（如IL2導(dǎo)向毒素）

單克隆抗體導(dǎo)向毒素（如蓖麻毒蛋白）

3、激素類(lèi)胰島素、生長(zhǎng)激素第45頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)重組蛋白質(zhì)藥品5、重組抗體人源化抗體、多價(jià)抗體6、基因工程疫苗第46頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)重組蛋白質(zhì)藥品7、治療心血管及血液病活性蛋白類(lèi)血凝因子溶解血栓類(lèi)促紅細(xì)胞生成素（EPO）8、治療和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)活性蛋白類(lèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NCF）第47頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)核酸藥品1、反義核酸：與mRNA一段序列互補(bǔ)，因而能與之配對(duì)結(jié)合，首先能阻斷mRNA翻譯，另首先可經(jīng)RNaseH水解DNA/RNA雜交雙鏈中RNA鏈，從而阻斷其表示。2、抗基因核酸：能嵌入雙鏈DNA大溝形成DNA三股螺旋，抑制DNA結(jié)合蛋白（如轉(zhuǎn)錄活化因子）和RNA聚合酶結(jié)合，從而抑制DNA復(fù)制，或抑制基因轉(zhuǎn)錄。第48頁(yè)生物技術(shù)藥品分類(lèi)核酸藥品3、基因藥品：將含有治療疾病功效基因與真核表示載體重組，導(dǎo)入人體細(xì)胞，表示出活性蛋白或多肽，產(chǎn)生治療作用。4、DNA疫苗：將含有預(yù)防疾病功效基因與真核表示載體重組，導(dǎo)