腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識要點

最新腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識要點腫瘤化療導致的中性粒細胞減少是化療常見的血液學不良事件和劑量限制性不良反應?；煂е碌闹行粤＜毎麥p少有可能導致化學藥物減量或延遲、粒細胞減少性發(fā)熱和嚴重的感染，從而增加治療費用、降低化療效果、甚至會導致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細胞減少的風險，早期識別粒細胞減少性發(fā)熱和感染并進行合理的預防和治療，對減少化療所致中性粒細胞減少相關并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學治療的療效等方面具有重要意義。基于循證醫(yī)學證據和專家共識，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會制定了《中國腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識(2023版)》,在《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎上進行了更新，旨在為我國腫瘤學醫(yī)師提供關于化療導致的中性粒細胞減少診斷和治療有效的建議與參考?！娟P鍵詞】惡性腫瘤；化療導致的中性粒細胞減少；粒細胞減少性發(fā)熱；重組人粒細胞集落刺激因子；聚乙二醇化；專家共識中性粒細胞減少是應用化療藥物最常見的血液學不良事件和劑量限制性不良反應，中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療藥物的種類、劑量、患者自身因素以及聯(lián)合用藥有關?；煂е碌闹行粤＜毎麥p少(chemotherapy-inducedneutropenia,CIN)和粒細胞減少性發(fā)熱(febrileneutropenia,FN)會增加侵襲性感染的發(fā)生風險，可能會引起治療費用的增加、抗生素的使用、住院時間的延長、化學藥物的減量或延遲，嚴重者可導致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導致患者死亡。因此，正確評估患者發(fā)生中性粒細胞減少的風險，早期識別FN和感染并進行合理地預防和治療，對減少CIN相關并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學治療的療效等方面具有重要意義。中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會經過多次討論及反復修改，在《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少的診治專家共識(2019版)》的基礎上進行了內容的更新，具體更新內容如下：(1)將嚴重的中性粒細胞降低的定義更新為中性粒細胞絕對計數(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但預計在隨后的48h將下降至<0.5×109/L。(2)更新了常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨?。(3)更新了影響FN發(fā)生風險的患者自身因素。(4)新增了預防性使用粒細臨床獲益的支持數據，短效重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(pegylatedrecombinanthuman除途徑及PEG-rhG-CSF的機制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF(5)增加了介紹中國已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。(6)增加了G-CSF不良反應及處理原則。(7)增加了MASCC風險指數的內容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性neutropenia,CISNE)評分系統(tǒng)的內容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。通過結合文獻以及新數據的支持，以期為我國腫瘤醫(yī)師提供有效的臨床建議與參考。一、CIN的診斷及分級CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結果中ANC<2.0×109/L。根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0版將中性粒細胞減少分為4級：1級：ANC(1.5~<2.0)109/L;4級：ANC<0.5×109/L。若對1次血常規(guī)檢測結果存疑時建議多次復查血常規(guī)以避免檢測方法帶來的誤差。CIN的谷值通常出現在化療后第7~14天。1.中性粒細胞發(fā)育成熟的生理過程：骨髓是人體主要的造血器官，造血干細胞是最原始的造血細胞，造血干細胞可進一步分化成各系造血祖細胞。原始粒細胞是目前最早可識別的中性粒細胞，隨后原始粒細胞進一步分化發(fā)育為早幼粒、中幼粒和晚幼粒細胞，最終分化為成熟的中性粒細胞，并釋放至外周血，中性粒細胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細胞發(fā)育分化至成熟中性粒細胞的整個過程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產生6×108個至4×109個成熟中性粒細胞，骨髓中成熟中性粒細胞的儲備量約為2.5×1012個，是外周血成熟中性粒細胞總數目的12~20倍?；熞鸬墓撬枰种瓢毙怨撬枰种坪蜐撛诠撬钃p傷。當化療藥物導致造血祖細胞耗竭時，即出現急性骨髓抑制，此時造血干細胞啟動自我更新并增殖分化成造血祖細胞以維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但當化學藥物引起造血干細胞自我更新能力發(fā)生障礙時，將導致潛在骨髓損傷。中性粒細胞降低的程度與使用化療藥物的種類和劑量有關。當使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類等細胞周期特異性藥物時，外周中性粒細胞的谷值一般出現在化療后7~14d,于14~21d逐漸恢復至正常值以上；當使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細胞周期非特異性藥物時，中性粒細胞減少的谷值通常出現在化療后的10~14d,于21~24d逐漸恢復正常。當患者采用高劑量或密集方案化療時，患者的外周血中性粒細胞更可能出現低于正常范圍的長時間谷值。此外需注意的是，有一些藥物比較特殊，例如卡鉑單藥治療時中性粒細胞減少的谷值出現在化療后21d;若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復；司莫司汀單藥治療時白細胞或血小板減少谷值出現在4~6周，持續(xù)約5~10d,通常用藥后6~8周恢復。FN是指嚴重的中性粒細胞降低合并發(fā)熱。嚴重的中性粒細胞降低指ANC<0.5×109/L(4級)或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級)但預計在隨后的48h將下降至<0.5×109/L;發(fā)熱是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過1h。注意確診中性粒細胞缺乏期間需避免經直腸測溫或進行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進入周圍黏膜及軟組織而引發(fā)感染。2.FN發(fā)生風險評估：FN的發(fā)生風險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關。在第1個周期化療前需要對患者進行FN發(fā)生風險的評估，主要包括：(1)疾病類型；(2)化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標準劑量化療);(3)患者自身因素；(4)治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。并將化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%);(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%);(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。3.化療相關因素：常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨富颊咦陨硪蛩匾彩怯绊慒N發(fā)生風險的重要因素，增加FN發(fā)生風險的患者因素主要包括：(1)年齡>65歲且接受全量化療；(2)既往接受過化療或放療；(3)持續(xù)中性粒細胞減少癥(>10d);(4)腫瘤侵犯骨髓；(5)近期手術和(或)開放性創(chuàng)傷；(6)全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內分泌等基礎疾??；(7)營養(yǎng)狀況差；(8)慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長期免疫抑制等；(9)晚期疾病。臨床上需要根據患者的具體情況進行個體化的判斷和決策。四、預防性使用G-CSF(一)預防性使用G-CSF的臨床獲益有研究表明，預防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進行全劑量強度化療的情況。薈萃分析證實，預防性使用G-CSF可以降低中性粒細胞減少癥的發(fā)生風險和感染概率。一項薈萃分析納入3493例成年實體瘤和淋巴瘤患者，研究結果表明，預防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風險(RRP<0.001),提高了化療的相對劑量強度(P=0.001),并顯著降低了患者感染相關的死亡率(RR=0.55,P=0.018)和化療期間早期死亡率G-CSF的預防可用于FN的一級預防、二級預防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進行G-CSF的支持治療。(二)FN的一級預防一級預防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF,以下情況推薦使用G-CSF進行一級預防：(1)接受FN高?；煼桨傅幕颊?；(2)接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個患者自身風險因素；(3)接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進行；(4)接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫以下情況不推薦使用G-CSF進行一級預防：(1)接受FN中危化療方案且不伴有患者自身風險因素的患者；(2)接受FN低危化療方案的患者；(3)接受姑息性化療患者G-CSF的預防作用尚無定論，需要醫(yī)師和患者雙方評估風險-效益比。如果因患者自身因素導致FN風險增加，可考慮預防性使用G-CSF;如果FN風險增加與化療方案相關，推薦更換為骨髓不良反應更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風險。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6曲拉西利分別在美國和中國獲批上市，廣泛期小細胞肺癌患者在接受含依托泊苷和鉑類方案化療或含拓撲替康方案化療前使用，以降低化療引起的骨髓抑制發(fā)生率。Ⅱ期臨床試驗結果表明，廣泛期小細胞肺癌患者化療前預防性使用曲拉西利顯著降低治療第1個周期嚴重中性粒細胞減少的持續(xù)時間(中位中性粒細胞減少的持續(xù)時間分別為0和4d,P<0.0001)以及嚴重中性粒細胞減少的發(fā)生率(分別為1.9%和49.1%;調整RR=0.038,95%CI:0.008~0.195)。二級預防指患者在第2個周期和后續(xù)每周期化療之前要對患者進行FN風險評估，如果患者前1個周期化療在未預防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，下次化療后預防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細胞減少性事件指嚴重的粒細胞下降達到最低點或粒細胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過程中再次發(fā)生FN的風險為50%~60%,二級預防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風險。二級預防同時還可促進前1個周期化療導致粒細胞下降的恢復過程，保障下個周期化療的劑量以及按時進行。如果患者在前1個周期化療后發(fā)生了嚴重的粒細胞下降或FN,需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當患者是以治愈作為治療目的時，應慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個周期化療在未預防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，本周期不推薦預防性使用G-CSF,下一周期化療之前需重復評估。G-CSF預防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經中性粒細胞介導清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球濾過率，延長半衰期，同時可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達到與短效劑量相似的療效，但應用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預防腫瘤患者化療后引起中性粒細胞減少的安全性和療效的隨機對照臨床研究表明，兩組患者中性粒細胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時間、FN的發(fā)生率、總體不良反應差異均無統(tǒng)計學意義。一項研究對比了PEG-rhG-GSF和rhG-CSF預防乳腺癌患者第1個周期化療后中性粒細胞減少的療效，結果顯示，使用PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防的患者4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但與rhG-CSF相級中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間[PEG-rhG-CSF:(2.22±1.58)d,rhG-CSF:(3.000.017]。作為新一代PEG-rhG-CSF,硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注冊研究結果顯示，硫培非格司亭100μg/kg與6mg固定劑量第1個周期化療后3級及以上中性粒細胞減少持續(xù)時間(主要研究終點)均非劣且優(yōu)效于非格司亭[硫培非格司亭100μg/kg:1.06d(95%CI:0.65~1.26d);硫培非格司亭6mg:1.23d(95%CI:0.84~1.88d);數據的經濟學分析表明，與rhG-CSF相比，乳腺癌患者使用表明，對于FN住院率為16%的高風險患者而言，一級預防是唯一具有成本效益的策略；但對于因FN而住院的發(fā)生率(FN住院率)<5%的用PEG-rhG-GSF預防的療效和便捷，對于高FN風險的患者可優(yōu)先使用PEG-rhG-GSF,有利于提高患者的依從性、用藥安全及化療方案足量足療程的正常實施。短效rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF的具體用法如下。短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計算至最接近的藥瓶劑量),1次/d,化療后次日即開始每天使用，最長使用至化療后3~4d內開始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細胞恢復正?；蚪咏Ｋ?，但對于接受14d化療方案的患者，應該在化療開始后的第7天注射長效，單次劑量為成人6mg,兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg),平均半衰期47h,每周期僅需注射1次；基于已有證據，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細胞下降的預防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時間為12d。(1)同步放化療患者不推薦預防性使用rhG-CSF;(2)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預防；(3)皮下注射是所前1d的中性粒細胞>30×109/L或白細胞計數>50×109/L,則本周期G-CSF用量需減半；(5)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對G-CSF有嚴重過敏反應史的患者和有嚴重肝腎心肺功能障礙的患者，對于有藥物過敏史或過敏體質的患者應慎重給藥；(6)rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；(7)rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時使用，待白細胞和中性粒細胞恢復正常后可考慮恢復口服化療藥的使用。一項來自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭(觀察112個化療周期),有較好的降低中性粒細胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數據。五、中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF治療性使用G-CSF是指針對已經出現中性粒細胞減少的患者進行治療性應用G-CSF。既往研究結果表明，對發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時間、抗生素的使用時間和患者的住院時間。但對于嚴重中性粒細胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對化療后發(fā)生嚴重中性粒細胞減少但無發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對于確診FN的患者，需要分以下情況進行處理：(1)對于本周期化療后曾預防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補充rhG-CSF;(2)對于未預防性使用rhG-CSF的患者，需進行風險評估，如果存在并發(fā)感染風險因素可考慮治療性使用rhG-CSF,如果不伴有并發(fā)感染風險，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L險因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細胞持續(xù)減少時間預計>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過FN。治療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kgd),皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復正?；蛘呓咏Ｋ?。需要說明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類抗炎藥通常可以有效控制癥狀，但由于合并癥、不良反應、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。此外一些患者可能會出現對非甾體抗炎藥無效的骨痛，此時可考慮使用抗組胺類藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來治療G-CSF相關性骨痛。包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過敏反應。3.脾臟破裂：有病例報道顯示，患者在使用G-CSF后出現脾臟破裂，其中一些有致死風險，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實體腫瘤患者和健康的外周血造血干細胞供者中。G-CSF誘導脾臟破裂的確切機制尚如果患者出現腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風險。4.肺不良反應：見于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪),每2周給予1次博來霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應。因此對于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長春花堿+氮芥+長春新堿+博來霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。5.其他潛在不良反應：急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細胞危象等。七、感染預防和治療通常根據FN和嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險的高低將患者分為低危和高危組。低?；颊呤侵割A計嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間≤7d、無共存疾病、無嚴重肝腎功能障礙的患者，這類患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險較低。高?；颊邽轭A計中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴重肝腎功能障礙，無論其中性粒細胞減少持續(xù)多久，均認為是高?；颊?。目前認為大多數因實體瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低?；颊?，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細胞移植受者屬于高危患者。supportivecareincancer,MASCC)風險指數(表4)被證實可以預測FN相關的內科并發(fā)癥風險，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊撸溆酁榈臀；颊撸呶；颊呓ㄗh入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風險以及確定哪些患者需要住院治療。穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細胞減少臨床指數(clinicalindexofstablefebrilene行風險分層。CISNE評分系統(tǒng)包含6個與嚴重并發(fā)癥相關的因素，分別為美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分≥2分(2分)、慢性阻塞性肺病(1分)、慢性心血管疾病(1分)、黏膜炎≥2度(1分)、單核細胞<200/μl(1分)和應激性高血糖(2分),以此將患者分為低危(0分)、中危(1~2分)和高危(≥3分)3個預后等級，它是對發(fā)生FN但表面處于穩(wěn)定狀態(tài)(無器官衰竭、生命體征異常和嚴重感染)的腫瘤患者進行嚴重并發(fā)癥風險預測的有效模型，不適用于FN不穩(wěn)定、嚴重感染、淋巴瘤或血液惡性腫瘤的患者。CISNE<3分的患者可在醫(yī)院觀察4~72h或門診隨訪，CISNE≥3分的患者有發(fā)生嚴重并發(fā)癥的高風險，建議住院。1.無FN患者抗感染的預防：通常使用廣譜抗生素對無發(fā)熱的中性粒細胞減少患者進行抗感染預防以預防最常見的病原體感染，但預防性抗感染治療會增加一些風險包括患者的治療費用、藥物相關不良反應、二重感染(例如艱難梭菌感染)的易感性，以及產生對抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對所有患者常規(guī)預防性應用廣譜抗生素。低風險中性粒細胞減少患者預計嚴重的中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時間≤7d時不推薦常規(guī)使用抗生素預防。高風險中性粒細胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg,1次/d,口服)