腸道菌群與人體代謝疾病課件

第五章腸道菌群與代謝疾病概要?jiǎng)P里學(xué)院大健康學(xué)院微生物基因組數(shù)據(jù)挖掘與生物信息學(xué)中心李向陽1可編輯課件PPT人菌共生KristinaHarris,etal.,IstheGutMicrobiotaaNewFactorContributingtoObesityandItsMetabolicDisorders?JournalofObesity,Volume2012,p1-14.2可編輯課件PPT菌群是健康的核心NathalieM.Delzenne,etal.,Targetinggutmicrobiotainobesity:effectsofprebioticsandprobiotics.Nat.Rev.Endocrinol.7,639–646(2011).胃旁路3可編輯課件PPT胃旁路手術(shù)胃旁路手術(shù):一種改變腸道結(jié)構(gòu)、關(guān)閉大部分胃功能的手術(shù)。手術(shù)將患者的胃分成上下兩部分，用于容納食物的只有原來胃部的1/6-1/10，然后在小胃的切口處開一條“岔路”，接上截取的一段小腸，重新排列小腸的位置，改變食物經(jīng)過消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低吸收，從而達(dá)到減肥的目的。原理：改變腸道結(jié)構(gòu)、關(guān)閉大部分胃功能，減少胃的空間和小腸的長度；評(píng)價(jià)：在減重和糖尿病手術(shù)中，胃旁路術(shù)研究較早且較多，對(duì)伴有肥胖的2型糖尿病患者治療效果最好；2004年，美國國立衛(wèi)生研究院將胃旁路手術(shù)納入美國國民醫(yī)療保險(xiǎn)，正式認(rèn)可胃旁路手術(shù)為病態(tài)肥胖癥的最佳療法之一。4可編輯課件PPTⅡ型糖尿病（非胰島素依賴型）

這一類型的糖尿病患者占總數(shù)的80%～90%。多數(shù)發(fā)病在35歲以后，起病緩慢、隱匿，有些病人是在健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的。體重超重或月巴胖者居多。這一類型的糖尿病多發(fā)生于成年，特別是老年發(fā)病，但也可能在兒童期發(fā)病，平時(shí)一般可以不用胰島素治療。l型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型）

這一類型的糖尿病患者占總數(shù)的5%～10%。發(fā)病年齡多在30歲以下，成年人、老年人發(fā)病較少。

l型糖尿病患者需依賴注射胰島素存活，否則會(huì)出現(xiàn)酮癥酸中毒，如不及時(shí)治療則有可能會(huì)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)?？赡茉颍?型糖尿病是一種自身免疫疾病，患者的免疫系統(tǒng)對(duì)體內(nèi)生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞做出攻擊，最終導(dǎo)致體內(nèi)無法生產(chǎn)胰島素。糖尿?。阂愿哐菫樘卣鞯拇x性疾病。由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。危害：糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。腸道菌群與糖尿病5可編輯課件PPT統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2010年全球范圍內(nèi)用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的成本多達(dá)3760億美元，預(yù)計(jì)這一數(shù)字將在2030年超過4900億美元。糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生問題6可編輯課件PPT葡萄糖耐量：指機(jī)體對(duì)血糖濃度的調(diào)節(jié)能力。正常人在進(jìn)食米、面主食或服葡萄糖后，幾乎全被腸道吸收，使血糖升高，刺激胰島素分泌、肝糖元合成增加，分解受抑制，肝糖輸出減少，體內(nèi)組織對(duì)葡萄糖利用增加，因此飯后最高血糖不超過10.0mmol/L，且進(jìn)食或多或少血糖都保持在一個(gè)比較穩(wěn)定的范圍內(nèi)。這說明正常人對(duì)葡萄糖有很強(qiáng)的耐受能力，即葡萄糖耐量正常。耐量受損（IGT）：糖耐量受損者是最重要的糖尿病高危人群，每年有1.5%～10%進(jìn)展為糖尿病。荷蘭一項(xiàng)調(diào)查表明50～75歲IGT者每年有13.8%演變?yōu)樘悄虿?。中國大陸及香港地區(qū)的報(bào)告，中國人IGT者向糖尿病轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)居世界前列，達(dá)8%～11%/年?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量低下患者可以發(fā)展為糖尿病，經(jīng)長時(shí)間隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，10年后10%~50%的糖耐量低下患者成為臨床糖尿病病人。糖耐量低下者可與高血壓、高脂血癥、肥胖同時(shí)存在，并易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。葡萄糖耐量（Glucosetolerance）7可編輯課件PPT胰島素敏感性下降的患者中的血液中存在一種氨基酸--支鏈氨基酸(BCAAs)的水平升高。血液中BCAAs水平升高與腸道菌群組成與功能的一些特異性改變有關(guān)聯(lián)。腸道菌群普氏菌(Prevotellacopri)和普通擬桿菌（Bacteroidesvulgatus）生物合成BCAAs研究人員在3周的時(shí)間內(nèi)喂給小鼠普氏菌。相比于假裝喂養(yǎng)的小鼠，喂給普氏菌的小鼠血液BCAAs水平增高、形成了胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。腸道菌群與Ⅱ型糖尿病關(guān)系Ⅱ型糖尿病患者均有中等程度的腸道微生態(tài)紊亂，且表現(xiàn)出產(chǎn)丁酸細(xì)菌種類的缺乏。8可編輯課件PPT體重將近900磅(約400公斤)的里基(RickyNaputi)現(xiàn)年39歲，是世界最重的男子之一。因?yàn)轶w型過于笨重而難以移動(dòng)，他已經(jīng)在坐落于太平洋關(guān)島的家中躺了五年之久。與肥胖的關(guān)系BMI指數(shù)：（即身體質(zhì)量指數(shù)，簡稱體質(zhì)指數(shù)又稱體重，英文為BodyMassIndex，簡稱BMI），是用體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的數(shù)字，是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。肥胖病一般被定義作為有BMI30以上。9可編輯課件PPT肥胖已經(jīng)成為一個(gè)世界性的難題。據(jù)國際衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有10億人體質(zhì)量超標(biāo)，全球人口的12%都屬于肥胖范疇。研究人員發(fā)現(xiàn)，與瘦志愿者相比：肥胖者腸道內(nèi)擬桿菌門比例降低，放線菌門比例升高。肥胖志愿者75%腸道微生物基因來源于放線菌；而瘦志愿者42%的腸道微生物基因來源于擬桿菌門。與正常個(gè)體比較，肥胖個(gè)體腸道中厚壁菌門比例較高；當(dāng)肥胖個(gè)體體質(zhì)量減輕時(shí)，其腸道微生物中厚壁菌門比例則與正常個(gè)體變得較為相似與肥胖的關(guān)系10可編輯課件PPT無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復(fù)制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌——顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.

11可編輯課件PPT正常小鼠和無菌小鼠同時(shí)給予高脂飲食(1)正常小鼠體重變化明顯，且出現(xiàn)高脂飲食相關(guān)代謝改變無菌小鼠體重?zé)o明顯變化，且無代謝改變將肥胖小鼠的糞菌移植給無菌小鼠，可導(dǎo)致移植后無菌小鼠體重增加，代謝改變糞菌移植后對(duì)代謝的影響與飲食相關(guān)Aron-WisnewskyJ,etal.NatRevNephrol.2015Nov,30.

無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖12可編輯課件PPT羅伊氏乳桿菌和肥胖為了確定腸道菌群的改變和驗(yàn)證人體腸道中的乳桿菌或雙歧桿菌是否與肥胖或消瘦相關(guān)，采用定量PCR和乳桿菌選擇性培養(yǎng)基分析了68位肥胖志愿者和47位對(duì)照的糞便菌群中硬壁菌、擬桿菌、乳酸乳球菌、動(dòng)物雙歧桿菌和若干乳桿菌種的數(shù)量。結(jié)果表明：動(dòng)物雙歧桿菌和史氏甲烷短桿菌與正常體重相關(guān)，而羅伊氏乳桿菌與肥胖相關(guān)。13可編輯課件PPT產(chǎn)甲烷肥胖的人有較高的身體質(zhì)量指數(shù)58人，BMI顯著較高的甲烷陽性者（45.2±2.3公斤/米2）比甲烷陰性（38.5±0.8公斤/米2，P=0.001）。甲烷陽性者也有更大程度的便秘與甲烷相比，陰性者（21.3±6.4比9.5±2.4，P?=.043）。多元回歸分析說明了BMI甲烷之間有顯著的關(guān)系。結(jié)論：這是人類第一次有研究表明，較高濃度的甲烷檢測(cè)呼氣測(cè)試是預(yù)測(cè)顯著更大的肥胖超重者。B.Basseri等，肝臟病雜志胃腸病學(xué)雜志，2012年1月8（1）：22-28美國Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心14可編輯課件PPT腸道菌群導(dǎo)致能量聚集PatriceDCaniandNathalieMDelzenne,Interplaybetweenobesityandassociatedmetabolicdisorders:newinsightsintothegutmicrobiota.CurrentOpinioninPharmacology2009,9:737–743.短鏈脂肪酸受體短鏈脂肪酸饑餓誘導(dǎo)表達(dá)的脂肪因子基因(fastinginducedadiposefactor)脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)15可編輯課件PPT腸道菌群致肥胖原理腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）增加抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依賴機(jī)制引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)增加能量存儲(chǔ)體重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.16可編輯課件PPT腸道菌群:從發(fā)病機(jī)制到治療前景藥物靶點(diǎn)菌群移植飲食運(yùn)動(dòng)代謝手術(shù)BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.17可編輯課件PPT飲食與腸道菌群飲食（Diet）：影響腸道菌群結(jié)構(gòu)以及相關(guān)代謝綜合征表型的主要因素回復(fù)力（Resilience）：高脂飲食造成的小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變可以通過改為普通膳食得到恢復(fù)改變飲食對(duì)高脂飲食大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)以及代謝表型具有改善作用飲食與運(yùn)動(dòng)代謝手術(shù)藥物靶點(diǎn)菌群移植ZhangC,etal.ISMEJ.

2010Feb;4(2):232-41.18可編輯課件PPT苦瓜和山藥促進(jìn)腸道有益菌生長黃連有助于減少有害菌有研究顯示，葛根芩連湯作用于腸道菌群治療糖尿病XuJ,etal.ISMEJ.2015Mar;9(3):552-62.

“Letfoodsbethemedicineandmedicinebethefoods.”19可編輯課件PPT益生元(prebiotics)

益生元（Prebiotics）：一種膳食補(bǔ)充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)種菌落中的細(xì)菌的生長與活性而對(duì)寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝遺傳或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄?研究結(jié)果示，益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善改善腸菌群，控制機(jī)體能量平衡20可編輯課件PPT運(yùn)動(dòng)與腸道菌群運(yùn)動(dòng)員腸道菌群多樣性更明顯運(yùn)動(dòng)員：22門Low-BMI對(duì)照：11門High-BMI對(duì)照：9門NatureReviewsGastroenterology&Hepatologyadvanceonlinepublication24June201421可編輯課件PPT胃旁路手術(shù)對(duì)腸道菌群的改變厚壁菌門擬桿菌門變形菌門放線菌門Graessler,etal.ThePharmacogenomicsJournal(2013)13,514–522胃旁路術(shù)后3月：厚壁菌減少擬桿/厚壁菌比例增加代謝手術(shù)飲食與運(yùn)動(dòng)藥物靶點(diǎn)菌群移植22可編輯課件PPT新型治療：腸道菌群移植“Letfecesbethemedicineandmedicinebethefeces.”菌群移植代謝手術(shù)藥物靶點(diǎn)飲食與運(yùn)動(dòng)腸道菌群移植高效治療艱難梭狀芽胞桿菌結(jié)腸炎安全廉價(jià)23可編輯課件PPT接受有益腸菌移植的小鼠不易肥胖遺傳因素對(duì)于腸道群種類的影響大于環(huán)境因素這個(gè)相對(duì)含量極大程度上受宿主遺傳影響的腸道益生菌家族被命名為“Christensenellaceae”瘦人腸道豐度高于肥胖人群接受這類細(xì)菌移植的小鼠不容易長胖GoodrichJK,etal.Cell.2014

Nov6;159(4):789-99.倫敦大學(xué)國王大學(xué)和康奈爾大學(xué)：416對(duì)雙胞胎的超過1000份糞便測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與僅有一半基因相同的異卵雙胞胎比較，具有完全相同基因的同卵雙胞胎腸道某種特定微生物的相對(duì)含量更相似。24可編輯課件PPT腸道菌群移植：擬桿菌具有入侵性（1肥+1瘦）雙胞胎的腸道菌群移植給無菌小鼠移植了肥者腸菌的成了肥鼠，而移植了瘦者腸菌的還是瘦鼠把這兩種腸菌不同的小鼠關(guān)在一個(gè)籠子里飼養(yǎng)，肥菌不能取代瘦菌，而瘦菌卻能入侵肥菌菌群分析顯示，具有入侵性的瘦菌是擬桿菌RidauraVK,etal.Science.2013Sep6;341(6150):1241214.25可編輯課件PPT糞菌移植

（Fecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT）deVriezeJ.Science.

2013Aug30;341(6149):954-7.糞菌移植成功治療艱難梭狀芽胞桿菌結(jié)腸炎嘗試應(yīng)用于更多疾病領(lǐng)域：炎癥性腸病，糖尿病，慢性疲勞綜合征等有待于進(jìn)一步的研究與證實(shí)26可編輯課件PPT人類對(duì)腸道菌群的了解才剛剛開始……腸道菌群通過其基因、中間產(chǎn)物、代謝活力影響人體的代謝、免疫等方面，如肥胖與糖尿病123腸道菌群的調(diào)控必將成為未來預(yù)防和治療代謝性疾?。òǚ逝峙c糖尿?。┑男掳悬c(diǎn)總結(jié)27可編輯課件PPT腸-肝軸EamonnM.M.Quigley,GutBacteriainHealthandDisease.Gastro&HepatVol9,9,2013,P560-569.1998年馬歇爾提出了“腸-肝軸”的概念對(duì)腸道和肝臟功能關(guān)系的認(rèn)識(shí)提示新的治療理念,為腸道和肝臟疾病的治療探尋新的治療靶點(diǎn)。門靜脈系統(tǒng)28可編輯課件PPT腸-肝軸之間的互動(dòng)腸道菌群失調(diào)，大量G-桿菌繁殖,LPS產(chǎn)生顯著增多腸粘膜屏障功能受損

致病菌和LPS大量移位，經(jīng)門靜脈入肝，損害肝功能。肝功能異常KCs代謝和清除LPS降低，導(dǎo)致腸道功能異常GakuheiSon,etal.,ContributionofGutBacteriatoLiverPathobiology.GastroeResandPrac,Vol2010,ArticleID453563,13pages.29可編輯課件PPT腸肝對(duì)話30可編輯課件PPT腸道菌群致非酒精性脂肪肝ValentinaTremaroli&FredrikB?ckhed,Functionalinteractionsbetweenthegutmicrobiotaandhostmetabolism.NATURE|VOL489|13SEPTEMBER201231可編輯課件PPT腸道菌群導(dǎo)致脂肪肝CarmineFinelliandGiovanniTarantino,NONALCOHOLICFATTYLIVERDISEASE,DIETANDGUTMICROBIOTA.

EXCLIJournal2014;13:461-490膽堿代謝糖尿病肝臟極低密度脂蛋白32可編輯課件PPT肝硬化現(xiàn)狀我國肝病患者眾多，僅慢性乙肝患者就有2千萬，每年因肝病死亡近50萬人。肝硬化在我國發(fā)病率較高，我國有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、藥物性、免疫性肝病等患者逾一億。肝硬化是由急慢性肝損傷所致的進(jìn)行性肝病，包括酗酒、過度肥胖及肝炎病毒感染。腸道微生態(tài)失衡尤其是菌群移位及代謝產(chǎn)物通過腸粘膜屏障與肝硬化進(jìn)展有關(guān)聯(lián)。33可編輯課件PPT相對(duì)于健康被試的腸道菌群，肝硬化病人的腸道菌群發(fā)生變化在屬的水平上，相對(duì)于健康對(duì)照組的腸道菌群，肝硬化病人組腸道菌群主導(dǎo)菌屬擬桿菌屬在肝硬化組含量明顯減少。韋榮球菌屬、鏈球菌屬、梭狀芽孢桿菌屬及普氏菌屬在肝硬化組中含量增多。在種的水平上，肝硬化組含量增加的最多的20種，4個(gè)屬于鏈球菌屬，6個(gè)屬于韋榮球菌屬。有研究表明，腸道微生物的改變?cè)诮K末期肝硬化并發(fā)癥中起重要作用，會(huì)誘導(dǎo)早期肝臟疾病及促進(jìn)肝損傷。34可編輯課件PPT肝硬化患者肝臟合成、代謝功能下降，門脈高壓等導(dǎo)致上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎及肝性腦病等并發(fā)癥，從而誘發(fā)腸道菌群失衡，失衡的腸道菌群同時(shí)又促進(jìn)了自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。腸道菌群與肝臟疾病相互影響，促進(jìn)疾病的發(fā)展。肝硬化病人腸道菌群變化的原因NanQin,

etal.

Alterationsofthehumangutmicrobiomeinlivercirrhosis.

Nature,doi:10.1038/nature1356835可編輯課件PPT濫用抗生素導(dǎo)致的腸道微生物失調(diào)會(huì)提高腸道疾病發(fā)生的幾率。一個(gè)較為經(jīng)典的例子就是因手術(shù)入院治療的病人在服用廣譜抗生素后易患感染性腹瀉，其主要原因?yàn)槟c道微生物失調(diào)而引起的偽膜性結(jié)腸炎。隨著對(duì)腸道微生物功能的不斷挖掘，腸道菌群失調(diào)與腸道疾病發(fā)生之間的機(jī)制逐漸得到闡釋。與腸道疾病的關(guān)系36可編輯課件PPT腸-腦軸/腦-腸軸37可編輯課件PPTGermFree(GF)MiceDisplayIncreasedMotorActivityandReducedAnxiety-LikeBehavior.resultssuggestthatthemicrobialcolonizationprocessinitiatessignalingmechanismsthataffectneuronalcircuitsinvolvedinmotorcontrolandanxietybehavior.38可編輯課件PPT腸-腦軸的概念A(yù)ugustoJ.Montiel-Castro,etal.,Themicrobiota–gut–rainaxis:neurobehavioralcorrelates,healthandsociality.FrontinIntegNeuro.Oct2013|Vol7|Article70|1-16.39可編輯課件PPT腸腦軸/腦腸軸Q.AZIZ,etal.,Gutmicrobiotaandgastrointestinalhealth:currentconceptsandfuturedirections.NeurogastroenterolMotil(2013)25,4–15.40可編輯課件PPT菌群影響神經(jīng)功能EamonnM.M.Quigley.Dopatientswithfunctionalgastrointestinaldisordershaveanalteredgutflora?TherAdvGastroenterol(2009)2(Suppl1)S23–S30.41可編輯課件PPT菌群紊亂致焦慮和抑郁JaneA.FosterandKaren-AnneMcVeyNeufeld,Gut–brainaxis:howthemicrobiomeinfluencesanxietyanddepression.TrendsinNeurosciences,May2013,Vol.36,No.5,P305-31242可編輯課件PPT精神活動(dòng)影響腸道菌群JasonA.Hawrelak&StephenP.Myers,TheCausesofIntestinalDysbiosis:AReview.AlternMedRev2004;9(2):180-197.exposuretopsychologicalstressresultsinasignificantreductionintheproductionofmucinandadecreasedpresenceofacidicmucopolysaccharidesonthemucosalsurface.43可編輯課件PPT應(yīng)激/壓力引起胃腸疾病P.C.KONTUREK,etal.,STRESSANDTHEGUT:PATHOPHYSIOLOGY,CLINICALCONSEQUENCES,DIAGNOSTICAPPROACHANDTREATMENTOPTIONS.JPHYSIO&PHARM2011,62,6,591-599.44可編輯課件PPT腦腸軸紊亂導(dǎo)致潰瘍P.C.KONTUREK,etal.,STRESSANDTHEGUT:PATHOPHYSIOLOGY,CLINICALCONSEQUENCES,DIAGNOSTICAPPROACHANDTREATMENTOPTIONS.JPHYSIO&PHARM2011,62,6,591-599.45可編輯課件PPT慢性疲勞與腸-腦軸46可編輯課件PPT腸道菌群和自閉癥GIbarrierdefectsandmicrobiotaalterationsinthematernalimmuneactivation(MIA)mousemodelthatisknowntodisplayfeaturesofASD.OraltreatmentofMIAoffspringwiththehumancommensalBacteroidesfragiliscorrectsgutpermeability,altersmicrobialcomposition,andamelioratesdefectsincommunicative,stereotypic,anxiety-likeandsensorimotorbehaviors.autism,andlikelyotherbehavioralconditions,arepotentiallydiseasesinvolvingthegutthatultimatelyimpacttheimmune,metabolic,andnervoussystems,andthatmicrobiome-mediatedtherapiesmaybeasafeandeffectivetreatmentfortheseneurodevelopmentaldisorders.thesefindingssupportagut-microbiome-brainconnectioninamousemodelofASDandidentifyapotentialprobiotictherapyforGIandparticularbehavioralsymptomsinhumanneurodevelopmentaldisorders.ElaineY.Hsiao,etal.,MicrobiotaModulateBehavioralandPhysiologicalAbnormalitiesAssociatedwithNeurodevelopmentalDisorders.Cell155,1451–1463,47可編輯課件PPT腸-腦軸和自閉癥CarolineG.M.deTheije,etal.,Pathwaysunderlyingthegut-to-brainconnectioninautismspectrumdisordersasfuturetargetsfordiseasemanagement.EuropeanJournalofPharmacology668(2011)S70–S8048可編輯課件PPT菌群紊亂導(dǎo)致炎癥JuneL.RoundandSarkisK.Mazmanian.Thegutmicrobiotashapesintestinalimmuneresponsesduringhealthanddisease.NATUREREVIEWS|IMMUNOLOGY,VOLUME9|MAY2009|31