脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展

脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第1頁(yè)綱領(lǐng)第一章概述第二章我國(guó)外應(yīng)用第三章脈沖系統(tǒng)機(jī)理第三章脈沖釋藥影響原因第四章研究進(jìn)展第五章展望脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第2頁(yè)脈沖釋藥系統(tǒng)脈沖釋藥系統(tǒng)又稱定時(shí)釋藥系統(tǒng)，是依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)及時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)原理，按生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)設(shè)計(jì)定時(shí)定量脈沖式釋放有效治療量藥品一個(gè)劑型。它不但可依據(jù)病人發(fā)病節(jié)律性提前服藥，使服藥與釋藥間存在一個(gè)與生理周期相匹配時(shí)間差，從而可預(yù)防發(fā)病，降低藥品不良反應(yīng)，降低耐藥性產(chǎn)生，提升病人對(duì)治療順應(yīng)性；并能按照生理和治療需要定時(shí)定量釋藥，到達(dá)最正確療效，是當(dāng)代藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)之一。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第3頁(yè)已上市脈沖給藥制劑賽爾(Searle)企業(yè)與阿爾扎(Alza)企業(yè)滲透泵片新技術(shù)維拉帕米釋藥系統(tǒng)。加拿大釋藥企業(yè)拜維爾（Biovail）企業(yè)TIMERx雙層壓片技術(shù)

1日1次鹽酸地爾硫釋藥控釋制劑，商品名：CardizemXL

信賴制藥（ReliantPharmaceuticals）企業(yè)鹽酸普萘洛爾控釋膠囊，商品名：InnoPranXL脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第4頁(yè)特點(diǎn)高濃度釋放，高吸收，提高生物利用度。避免不良反應(yīng)和耐藥性。減少給藥次數(shù)，提高依從性。提前服藥，預(yù)防發(fā)病目的。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第5頁(yè)我國(guó)外應(yīng)用抗哮喘藥方面我國(guó)用壓制包衣法將茶堿研制成脈沖式雙層控釋片[1],國(guó)外將其制成脈沖控釋微丸。[1]楊正管，朱家壁.茶堿脈沖緩釋片研制[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1998，18（11）：483-485脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第6頁(yè)抗心律失常藥和高血壓治療方面美國(guó)FDA首例擇時(shí)制劑維拉帕米滲透泵片含有很好脈沖釋藥療效，我國(guó)錢樺江等[2]采取流化床工藝制備伊貝沙坦脈沖微丸。[2]錢樺江，吉翔，林德祥，伊貝沙坦冒充微丸制備方法[J].藥學(xué)進(jìn)展，，33（12）：564-566脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第7頁(yè)胃潰瘍藥方面陳燕忠等[3]將法莫替?。‵M）制成脈沖控釋膠囊。[3]陳燕忠，崗艷云.法莫替丁脈沖控釋膠囊劑研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，28（3）：225-227.脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第8頁(yè)抗帕金森病藥方面國(guó)外現(xiàn)已研制成溴隱停甲磺酸鹽脈沖包衣片等。

以上這些藥品不停研制成功和臨床實(shí)際應(yīng)用，促使我國(guó)外更多研究者關(guān)注脈沖制劑。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第9頁(yè)機(jī)理脈沖給藥制劑普通在進(jìn)入體內(nèi)后并不馬上釋放藥品，而是經(jīng)過(guò)一段預(yù)先設(shè)定時(shí)間（時(shí)滯）在溶出。所以，時(shí)滯是脈沖技術(shù)關(guān)鍵，處方設(shè)計(jì)中最常見方法是經(jīng)過(guò)基質(zhì)或外層控釋膜來(lái)到達(dá)時(shí)滯目標(biāo)。在設(shè)計(jì)時(shí)滯系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮制劑在胃腸道滯留。假如制劑在胃腸道不能有效地滯留，在未發(fā)揮作用前就到達(dá)小腸遠(yuǎn)端或被排出體外，則不能到達(dá)預(yù)期目標(biāo)。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第10頁(yè)常見時(shí)滯系統(tǒng)本體溶蝕系統(tǒng)表面溶蝕系統(tǒng)滲透壓系統(tǒng)酶激活系統(tǒng)脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第11頁(yè)本體溶蝕系統(tǒng)將藥品分散于溶蝕性聚合物中，經(jīng)過(guò)外界環(huán)境改變使聚合物溶蝕，逐步釋放出藥品方式成為本體溶蝕，乳酸-羥乙酸共聚物（polylactide-polygly-colide,PLA/PGA）即為一個(gè)理想本體溶蝕型聚合物。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第12頁(yè)表面溶蝕系統(tǒng)表面溶蝕系統(tǒng)是將藥品包裹于聚合物中，當(dāng)外層空白聚合物溶蝕后，內(nèi)層藥品即釋放出來(lái)。時(shí)滯長(zhǎng)短取決于外層聚合物種類及厚度。以二次脈沖表面溶蝕系統(tǒng)為例:當(dāng)接觸胃腸液后，系統(tǒng)外層含藥層逐步溶蝕并放出藥品，外層藥品釋放完全后空白聚合物層開始溶蝕，待空白聚合物溶蝕完全，藥品即從最內(nèi)層開始釋放。兩次釋藥時(shí)間間隔取決于中間空白聚合物種類及厚度。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第13頁(yè)滲透壓系統(tǒng)滲透壓系統(tǒng)原理是將加入致孔劑聚合物包在丸芯或片芯外層，當(dāng)進(jìn)入胃或小腸后，消化液經(jīng)過(guò)外層衣膜微孔滲透膜內(nèi)，產(chǎn)生較強(qiáng)滲透壓促使丸芯或片芯不停地膨脹直至撐破外層衣膜，使藥品快速釋放出來(lái)。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第14頁(yè)酶激活系統(tǒng)酶激活系統(tǒng)是利用體內(nèi)各種酶作用使藥品從骨架中逐步擴(kuò)散出來(lái)或者因膜溶解而釋藥一個(gè)系統(tǒng)[4]。如Kikuchi等[5]將透明質(zhì)酸（HA）與聚乙二醇（PEG）復(fù)合物作為胰島素載體，在體內(nèi)透明質(zhì)酸酶作用下，聚合物中HA逐步被酶解，胰島素便從聚合物骨架中釋放出來(lái)。[4]KibatPG,IgariY,WheatleyMA,etal.EnzymaticallyactivatedmicroencapsuledIiposomecanprovidepulsatiledrugrelease[J].FASEBJ,1990,4(8):2533-2539[5]KikuchiA,OkanoT.Pulsatiledrugreleasecontrolusinghydrogels[J].JControlledRelease,1999,61(1-2):43-50脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第15頁(yè)延長(zhǎng)藥品在胃腸道滯留時(shí)間方法生物粘附釋藥系統(tǒng)胃漂浮系統(tǒng)形狀控制系統(tǒng)脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第16頁(yè)生物粘附釋藥系統(tǒng)利用生物粘附性高分子材料在接觸到胃腸液后產(chǎn)生粘附性能，使制劑粘附在胃及腸壁上，以延遲其胃腸排空，增加在胃及小腸滯留時(shí)間。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第17頁(yè)胃漂浮系統(tǒng)經(jīng)過(guò)調(diào)整聚合物密度使制劑漂浮于胃液中延長(zhǎng)胃排空時(shí)間。如在聚合物中加入蜂蠟、十六醇等密度較小物質(zhì)。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第18頁(yè)形狀控制系統(tǒng)經(jīng)過(guò)改變制劑形狀以延遲其經(jīng)過(guò)幽門時(shí)間，到達(dá)增加胃滯留時(shí)間目標(biāo)。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第19頁(yè)脈沖釋藥影響原因衣膜影響溶脹層和滲透活性物質(zhì)影響脈沖膠塞影響致孔劑影響含藥個(gè)別影響脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第20頁(yè)衣膜對(duì)釋藥影響包衣聚合物黏度和濃度、半透膜機(jī)械強(qiáng)度、半透膜厚度和對(duì)水分滲透性、包膜方式都會(huì)對(duì)釋藥產(chǎn)生影響。Sangalli等[6]評(píng)價(jià)了3種不一樣黏度等級(jí)羥丙基甲基纖維素HPMC，作為包衣膜對(duì)藥品定時(shí)釋放時(shí)滯影響，發(fā)覺3種均可延遲釋藥，而且聚合物HPMC黏度越大，藥品釋放時(shí)滯越長(zhǎng)。[6]SangaliA,MaroniA,Foppolietal.DifferentHPMCviscositygardesascoastingagentsforanoraltimeand/orsitecontrolleddeliverysystem:Astudyonprocessparametersandinvitroperformances[J].EurJPharmSci,22469.脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第21頁(yè)溶脹層和滲透活性物質(zhì)對(duì)釋藥影響溶脹層直接影響藥品釋放時(shí)間，對(duì)溶脹層控制能夠有效地控制釋藥。溶脹層影響原因包含溶脹材料水合能力、介質(zhì)PH值和離子強(qiáng)度。在所研究材料中，溶脹力大小為交聯(lián)甲基纖維素（CMC）>L-HPC>羥乙基淀粉鈉>PVP>HPMC。研究發(fā)覺，在一定時(shí)間后，溶脹能與攝取水量比值為一個(gè)定值，預(yù)示材料溶脹能力和水?dāng)z取能力之間含有線性關(guān)系，水?dāng)z取量越大，在一定形成凝膠結(jié)構(gòu)所觀察到溶脹能越大。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第22頁(yè)溶脹層厚度足夠產(chǎn)生臨界溶脹能，是快速?zèng)_破外層包衣膜所必需，所以溶脹物質(zhì)量增加會(huì)縮短脈沖釋藥時(shí)滯。滲透活性物質(zhì)與溶脹層確保了藥品在預(yù)定時(shí)滯后能快速釋放。經(jīng)過(guò)改變外衣膜厚度能夠得到理想釋藥行為，介質(zhì)PH值和攪拌狀態(tài)均對(duì)脈沖片釋藥行為沒有顯著影響，而介質(zhì)滲透壓改變則可顯著延長(zhǎng)釋藥。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第23頁(yè)脈沖膠囊對(duì)釋藥影響藥品釋放時(shí)滯可經(jīng)過(guò)調(diào)整塞子質(zhì)量、硬度和塞子處方，如HPMC與乳糖百分比、HPMC黏度和骨架與水接觸面積來(lái)控制。時(shí)滯隨塞子重量增加而增加：HPMC黏度增加，釋藥時(shí)滯延長(zhǎng)。假如要延長(zhǎng)時(shí)滯，能夠?qū)⑺z更推向膠囊內(nèi)，或增大水凝膠塞體積。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第24頁(yè)致孔劑對(duì)釋藥影響致孔劑溶解后在包衣膜上形成了多個(gè)小孔道，伴隨致孔劑含量增加，孔道數(shù)量也隨之增加，從而使水向內(nèi)部擴(kuò)散速度加緊，使內(nèi)層水合膨脹到達(dá)將控釋膜脹破時(shí)間縮短，從而縮短了時(shí)滯。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第25頁(yè)含藥個(gè)別對(duì)釋藥影響對(duì)于滲透壓控制釋藥脈沖制劑，藥芯個(gè)別含有致孔劑、崩解劑，是藥芯組成最主要原因，快速溶解藥芯產(chǎn)生足夠能量，促進(jìn)膜破裂。對(duì)此種制劑來(lái)說(shuō)，藥芯是良好脈沖關(guān)鍵。藥品溶解性大小也決定了藥品溶出時(shí)間。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第26頁(yè)脈沖制劑技術(shù)研究進(jìn)展片劑膠囊劑注射劑微丸劑埋植劑透皮制劑眼用制劑微囊劑凝膠劑脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第27頁(yè)片劑片芯由藥品與崩解劑組成,外殼是由水滲透性小復(fù)合材料壓制而成,調(diào)整外殼厚度與水滲透性即可控制其脈沖釋藥時(shí)間。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第28頁(yè)膠囊劑Krogel等研制脈沖膠囊由非滲透性膠囊體及可滲透膠囊塞組成。膠囊塞置于膠囊體開口處,經(jīng)過(guò)膠囊塞溶蝕性能、組成及厚度控制藥品遲滯時(shí)間。膠囊塞溶蝕時(shí)間伴隨塞子中親水性聚合物(如經(jīng)丙基甲基纖維素,聚乙烯氧化物等)相對(duì)分子質(zhì)量增加及賦形劑(乳糖)含量降低而延長(zhǎng)。膠囊內(nèi)容物中應(yīng)加人發(fā)泡劑以促進(jìn)囊內(nèi)藥品快速、完全釋放。膠囊包腸衣后可將藥釋至結(jié)腸,適合用于治療節(jié)段性回腸炎及刺激性腸道疾病。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第29頁(yè)注射劑注射用劑型普通都帶有外用或埋植程序,如智能注射系統(tǒng),一個(gè)程序化輕便注射泵,它含有4個(gè)30ml注射器,每個(gè)注射器都可在計(jì)算機(jī)輔助下按照程序獨(dú)立地以任何速度注射;有還具備計(jì)算機(jī)定時(shí)蠕動(dòng)泵和藥品儲(chǔ)庫(kù)。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第30頁(yè)微丸劑微丸結(jié)構(gòu)從里到外分丸芯、藥品層、膨脹層及水不溶性聚合物外層衣膜。水份經(jīng)過(guò)外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透,接觸膨脹劑,一旦水份經(jīng)過(guò)外層衣膜抗張強(qiáng)度時(shí),膜開始破裂,觸發(fā)藥品釋放,可經(jīng)過(guò)改變外層衣膜厚度來(lái)控制釋放藥品時(shí)間,如胃復(fù)安脈沖控釋微丸。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第31頁(yè)埋植劑Vyas等設(shè)計(jì)胰島素脈沖給藥系統(tǒng)即為埋植劑,外膜由葡萄糖氧化酶和聚丙烯酞胺組成,內(nèi)膜是一個(gè)依賴pH溶蝕共聚物,關(guān)鍵是胰島素。當(dāng)血中葡萄糖升高時(shí),葡萄糖進(jìn)人外膜,被酶氧化為葡萄糖酸,葡萄糖酸促使內(nèi)膜通透性增加,促進(jìn)藥品脈沖釋放。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第32頁(yè)透皮制劑Misra等研制了含兩種皋丸素脈沖式透皮控釋制劑。一是含有案丸素和異丙醇,用時(shí)將溶液噴于皮膚表面形成一層藥薄膜,二是一個(gè)粘著性貼片。藥動(dòng)學(xué)研究表明,兩種處方藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在動(dòng)物模型試驗(yàn)中均實(shí)現(xiàn)了脈沖給藥,但峰值及達(dá)峰值時(shí)間不一樣。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第33頁(yè)眼用制劑Soni等將胰島素制成熱敏脂質(zhì)體,并對(duì)家兔進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn),發(fā)覺胰島素能夠脈沖釋藥并降低血糖。這種給藥路徑簡(jiǎn)便有效,因?yàn)榻悄づc脂質(zhì)體電性吸附,使胰島素作用更持久,外加熱敷條件,如溫度和時(shí)間能夠用來(lái)控制脈沖釋藥。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第34頁(yè)微囊劑經(jīng)過(guò)改變微囊形態(tài)及多元醋降解性,能夠?qū)崿F(xiàn)疫苗制劑脈沖給藥,使之在預(yù)先設(shè)定時(shí)間釋藥。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第35頁(yè)凝膠劑熱敏凝膠及pH敏感凝膠經(jīng)常見于脈沖式控釋制劑研制。Vakkalanka等研制了對(duì)pH值及溫度敏感鏈球菌激酶脈沖控釋系統(tǒng)。系統(tǒng)基質(zhì)為水凝膠,含有NIAAm(N-isopropylaerylamide)、MAA(methaerylieacid)、AA(Aerylicacid)及HEMA(2-hydroxyethylmethacrylate)。含有NIPAAm水凝膠因?yàn)镸-PAAm在不一樣溫度下溶解度而展現(xiàn)不一樣膨脹性,而僅含有MAA及AA水凝膠中只有高pH值環(huán)境下才膨脹。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第36頁(yè)包衣脈沖膠囊脈沖膠囊是將藥品制成微丸后經(jīng)過(guò)包衣，再裝入膠囊中使用脈沖控釋膠囊[7]。其釋放是由兩層對(duì)PH敏感控釋膜（包衣膜）所控制，外層包衣膜能夠抵抗胃部低PH環(huán)境，而在小腸中溶解，如醋酸纖維素鈦酸酯（CAP）和聚丙烯酸衍生物等腸溶包衣材料，都已廣泛應(yīng)用于阻止藥品在胃或小腸頂部釋放。內(nèi)層衣膜為HPMC層，作為隔離層防止外層包衣液與內(nèi)部藥品反應(yīng)。這種脈沖膠囊要求微丸有較快溶出速率，以使藥品釋放在時(shí)滯后有一個(gè)快速釋藥過(guò)程。[7]OtsukaM,MatsudaY.Controlleddrugreleaseofhighlywater-solublepentoxifyllinefromtime-limitdisintegration-typewaxmatrixtablets[J],PharmRev,1994,11(3)351-360脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第37頁(yè)包衣脈沖片包衣片外層半透膜通常選取在胃腸道中不溶解聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在包衣液中加入少許致孔劑。為了防止在胃中溶解，致孔劑選取CAP、聚丙烯酸類等胃不溶性物質(zhì)或疏水性物質(zhì)如硬脂酸鎂等。進(jìn)入小腸一定時(shí)間后，膜上即形成小孔或彎曲小道，使衣膜含有一定通透性。胃腸道中液體經(jīng)過(guò)這些微孔滲透膜內(nèi)，溶解片芯內(nèi)藥品，并在膜內(nèi)外形成較高滲透壓，造成骨架膨脹，同時(shí)形成缺口，藥品釋出。其釋藥過(guò)程類似于滲透壓系統(tǒng)。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第38頁(yè)雙層骨架片雙層骨架片是經(jīng)過(guò)控制上層基質(zhì)溶蝕來(lái)到達(dá)時(shí)滯目標(biāo)。骨架片上層由不含藥品HPMC和填充劑如乳糖等組成，下層含有藥品和其它輔料，骨架片置一上端開口圓柱形聚合物內(nèi)，該聚合物具水不透過(guò)性，普通由聚丙烯酸等組成。時(shí)滯是有上層HPMC塞溶蝕時(shí)間來(lái)決定。HPMC塞組成、厚度、密度都會(huì)對(duì)時(shí)滯時(shí)間產(chǎn)生影響。HPMC塞溶蝕后藥品便開始以脈沖形式釋出。脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展第39頁(yè)滲透泵該系統(tǒng)是利用滲透壓原理制成膜包衣控釋劑型。滲透泵在體內(nèi)釋藥速率經(jīng)過(guò)半透膜上釋藥孔徑控制，故不受胃腸道可變?cè)蛉缛鋭?dòng)、PH、胃排空時(shí)間等原因影響，具均勻恒定特點(diǎn)。脈沖系統(tǒng)只要在這種滲透泵上包上一層腸溶衣，待腸衣溶解后，伴隨這