溶出度研究及標準制定

溶出度研究及標準制訂

服務社會營造健康溶出度研究及標準制定第1頁服務社會營造健康2溶出度1234基本概念及溶出參數(shù)選擇溶出曲線及f2因子驗證及標準制訂

新醫(yī)藥政策

溶出度研究及標準制定第2頁服務社會營造健康31.1基本概念概念平衡解度檢測方法溶出介質溶出度（Dissolutionrate）也稱溶出速率，是指在要求溶劑和條件下，藥品從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出速度和程度。釋放度系指藥品從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在要求條件下釋放速率和程度。該試驗不但含有為建立體內外相關性而設置宗旨，且還已成為證實藥品體內釋放特征一個簡單、廉價而不失嚴謹試驗室檢測方法。同時，在評定不一樣起源同一制劑內在品質差異性方面發(fā)揮出主要作用。溶出度研究及標準制定第3頁服務社會營造健康4消化道Tablet頭部抵達作用部位心臟崩解溶液溶出進入血液循環(huán)溶出度研究及標準制定第4頁服務社會營造健康51.2溶出參數(shù)選擇參數(shù)藥品pKa值、放寬參數(shù)900ml≈人體消化道內體液總體積UVorHPLC槳法/50轉、轉籃法/100轉1.原料藥影響5.檢測方法2.溶出方法3.溶出體積4.轉速選擇溶出度研究及標準制定第5頁1）對于原料藥和輔料相關性質研究參數(shù)原料藥直接做溶出度試驗（考查以上各參數(shù)）

2原料藥在各pH值溶出介質中溶解度1345pKa值或其它常數(shù)測定，以及藥品成鹽形式

粒徑分布及比表面積對溶出度影響

（應注意是“粒徑并非越小越好”?。?/p>

多晶型藥品（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性

溶出度研究及標準制定第6頁平衡溶解度參數(shù)預示作用概念其它情況原料pH1～8，37℃恒溫過夜，使溶液到達過飽和狀態(tài)；HPLC含量方法檢測，對照品采取適當溶劑使之溶解完全，性質穩(wěn)定。當出現(xiàn)主成份在某pH值介質中極不穩(wěn)定、溶解后即快速分解，無法測定情況，則該介質溶解度可不測定，其溶出曲線亦可免做。pH值溶解度幾近一致，由此可預測多條溶出曲線應重合；如曲線上有陡峭改變、甚至是有數(shù)量級差異，則可預測揭示多條溶出曲線必會有所差異，最低那條曲線一定是溶解度最低pH值介質。溶出度研究及標準制定第7頁漏槽條件是指藥品所處釋放介質濃度遠小于其飽和濃度，生理學解釋為藥品在體內被快速吸收，制劑體外包含釋放度等測定需要模仿體內生理條件，滿足藥品溶解-吸收過程，漏槽條件起到了修正作用，普通釋放介質體積為藥品飽和溶液所需介質體積3～7倍。漏槽條件即做溶出最正確條件。最正確漏槽條件參數(shù)溶出度研究及標準制定第8頁在該介質中最終溶出量應達85%以上，且最能反應工藝改變、偏差那個介質（用于處方變更、生產場地變更、工藝中關鍵參數(shù)控）。依據體內吸收部位pH值環(huán)境藥品溶解度對pH值敏感性

藥品穩(wěn)定性來選擇介質pH值pH值選擇依據選擇目標溶出介質選擇參數(shù)溶出度研究及標準制定第9頁2）溶出方法選擇參數(shù)各國藥典中都有收載這2種裝置，其原理是基于攪拌或旋轉強制介質產生對流，使得藥品在介質中溶出。藥典收錄測定方法中國轉籃法、槳法、小杯法（100～250ml）美國轉籃法、槳法、流池法、往復筒法、圓筒法、槳碟法、往復架法英國

歐洲轉籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉籃法、槳法、流池法溶出度研究及標準制定第10頁轉籃法參數(shù)優(yōu)點應用廣泛裝置簡單、成熟缺點制劑在籃中位置對測定有影響籃下流體力學死區(qū)逸出氣體對測定有影響粘性物質易堵塞網孔自動化比較困難溶出度研究及標準制定第11頁槳法參數(shù)優(yōu)點應用廣泛，適用性強易于自動化缺點制劑在杯中位置對測定有影響流體動力學復雜，制劑在

杯中位置（下沉或漂浮）

影響藥品溶出槳底易形成“錐形堆積”漂浮制劑不適用對攪拌槳和溶出杯幾何尺寸精度要求較高，攪拌軸方向微小改變會引發(fā)溶出結果顯著偏離溶出度研究及標準制定第12頁3）溶出體積選擇參數(shù)900mlor1000ml01溶出杯大小為1000ml,，加900ml溶出介質，與人體消化道內體液總體積較為靠近。1000ml為方便計算。500ml02

可能考慮小規(guī)格制劑或方便計算，加入介質體積往往決定制劑溶出樣品供試濃度。溶出度研究及標準制定第13頁4）溶出轉速選擇參數(shù)TEXTTEXTTEXT區(qū)分力

蠕動強度對于片劑，提議采取槳板法/50轉；對于膠囊劑、提議采取轉籃法/100轉（如采取槳板法、提議采取沉降藍），系因人們通常認為這二者機械強度相當，并與中老年人體內蠕動強度基本一致。除非特指或特殊制劑，不提議采取更慢轉速。不能隨意采取高于50轉速，因為這將極大地弱化對不一樣制劑/處方溶出行為區(qū)分力。機械參數(shù)選擇一定要含有區(qū)分力。如設定得寬松（如槳板法/100轉、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑），則于體內評價可能就會失去意義，建立不起體內外相關性，也無法評價生物等效性了！溶出度研究及標準制定第14頁準則在介質中結束時間點溶出量仍達不到普通制劑90%、緩控釋制劑85%時，則可酌情放寬溶出度試驗參數(shù)。程度

首先采取添加表面活性劑方式，添加濃度以0.01％為起點、不提議采取3.0%以上濃度。如仍未果，則適當增加轉速。注意事項不允許添加有機溶劑、因為這將嚴重背離體內外相關性標準，同時大大降低區(qū)分效應。試驗參數(shù)放寬溶出度研究及標準制定第15頁5）溶出檢測方法確實定（HPLC）參數(shù)準確性好因為國產輔料在紫外處有吸收品種較多，造成紫外法測定時、經常會出現(xiàn)溶出度均值高出含量10%~50%情況。同時，因為原研參比制劑輔料普通無法取得，故輔料對測定結果干擾更將無法評價，但絕大部分輔料皆屬惰性、在反相色譜柱上不會出峰，即便出峰保留時間也較短，故皆不會干擾主成份測定。線性范圍廣線性范圍寬，樣品均可直接進樣測定，且伴隨自動進樣設備普及，省略掉紫外測定吸收度值需在0.20~0.80、樣品必須經稀釋繁瑣步驟，大大提升了工作效率。溶出度研究及標準制定第16頁2溶出曲線比較溶出曲線：溶出曲線能夠看成是由含有其本身溶出特征不一樣時間溶出量組成集合，能反應該制劑在某個時段內溶出規(guī)律。溶出度研究及標準制定第17頁2溶出曲線比較測定目標有參比制劑？參考參比制劑測定固有溶出速率、滲透性，設計預期溶出曲線確定方法與條件確定取樣點數(shù)，時間與溶出程度比較溶出曲線體內外相關性確定溶出度目標仿制：與被仿制藥一致創(chuàng)制：明確期望溶出速率搶救、抗生素：快速溶出降血壓、降糖：中低速慢?。郝?，恒速確定溶出條件仿制：與被仿制藥標準一致創(chuàng)制：研究選擇方法：溶出條件、介質、含量測定方法結果分析仿制：溶出曲線比較創(chuàng)制：確定取樣點數(shù)，取樣時間與溶出程度，進行體內外相關研究溶出度研究及標準制定第18頁2.1溶出曲線相同性比較比較必要性參比制劑溶出點選擇日本、世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟仿制藥申報要求最少四條溶出曲線與原研制劑一致。我國《關于CTD資料申報資料提交要求征求意見通知》中明確要求“需進行多溶出介質中比對研究”。因為我國絕大多數(shù)藥品皆為仿制藥，故在進行其內在質量評價時，一定要明確是與原研制劑相比較，且溶出曲線比對應是以原研制劑為“藍本”進行。所以，試驗前一定要取得原研制劑，以其作為參比制劑進行測定。溶出曲線取樣點取樣時間點除0時外，最少有3個。每個處方樣品最少采取12個劑量單位計算時藥品溶出到達85%以上時間點只能選取一個從第2個時間點至最終1個時間點溶出結果變異系數(shù)應小于10%第一點應小于20%。溶出度研究及標準制定第19頁2.2相同性比較方法界定比較參比制劑15分鐘溶出量達85%以上無需采取f1和f2因子比較。仿制制劑在15分鐘內平均溶出率也達85%以上；或是15分鐘時，試驗制劑與參比制劑平均溶出率差在±15%范圍內。參比制劑在30分鐘后達85%以上時采取f1和f2因子比較法。參比制劑在15~30分鐘內溶出量達85%以上時采取f2因子比較時，比較5或10、15、30分鐘三個時間點；

對應于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個時間點，二者平均溶出量差均在±15%范圍內。溶出度研究及標準制定第20頁2.3溶出曲線及F2因子比較Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻溶出度值。差異因子（f1）相同因子（f2）溶出度研究及標準制定第21頁判定標準比較<f1因子和f2因子判定標準>f1因子應介于0~15；f2因子應最少大于50。<f2因子數(shù)值與溶出量差值關系>

若直觀預計，各時間點差異在10%或5%以內，則可基本斷定?2因子大于50。溶出度研究及標準制定第22頁3溶出驗證驗證溶出方法學驗證B確定溶出條件不一樣介質溶液穩(wěn)定性濾膜吸附驗證溶出轉速選擇多介質工作曲線測定多介質回收率AFEDC溶出度研究及標準制定第23頁3.1濾膜吸附驗證驗證對濾膜進行預處理：可將濾膜在沸水中煮沸1h，或加大初濾液體積等。直接采取離心方式。處理方式產生原因濾膜與藥品間有一個吸附飽和過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能到達飽和、不再吸附。原料藥經微粉化處理后粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜吸附作用顯著。驗證方法選取不一樣材料濾膜；舍去不一樣體積初濾液后測定，觀察響應值改變；不過濾，直接采取高速離心，取上清液測定，常以此結果為100%溶出。溶出度研究及標準制定第24頁3.2溶出檢測方法驗證驗證125346進樣精密度色譜條件確實定考查溶出介質、空白輔料對溶出度測定是否有干擾專屬性目標介質下，數(shù)據共用方法學驗證線性數(shù)據線性和范圍溶液穩(wěn)定性回收率溶出度研究及標準制定第25頁3.3溶出行為研究驗證溶出行為學研究1.溶出均一性：取某一批號樣品6片，比較各片在同一取樣點累積溶出度差異。2.溶出曲線比較：比較同規(guī)格自制片與參比片在不一樣介質中溶出情況比較。3.自制制劑溶出曲線比較：比較同規(guī)格不一樣批號樣品溶出情況差異。溶出度研究及標準制定第26頁關于溶出介質選擇思索？疑問思索一在一些特殊情況下，溶出介質能夠含有程度低于5%有機相，請問優(yōu)先選擇什么樣有機相適當？思索二膠囊或者含有明膠包衣片劑，在體內會產生交聯(lián)形成交聯(lián)角質層，使藥品不易溶出，請問對溶出介質采取何種辦法可消除或降低此影響？溶出度研究及標準制定第27頁4年第3號通告通告1432BCS藥品吸收限速步驟，可能不含有好體內外相關性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉運速率之比.高溶解性–低滲透性藥品制備口服制劑比較困難低溶解性–低滲透性藥品溶出是藥品吸收限速步驟，有可能建立很好體內外相關性。低溶解性–高滲透性藥品在適當溶出度試驗條件下，15分鐘溶出度大于85%時，可認為藥品制劑生物利用度不受溶出行為限制，即制劑行為與溶液相同。在這種情況下，胃排空速度是藥品吸收限速步驟。高溶解性–高滲透性藥品該分類標準可作為制訂體外溶出度質量標準依據，也可用于預測能否建立良好體內-體外相關性（IVIVC）。溶出度研究及標準制定第28頁4.1溶出方法與介質通告溶出方法通常應選取中國藥典收載方法，如籃法和槳法，必要時可采取往復筒法或流通池法進行體外溶出度試驗。溶出介質盡可能不采取水作為溶出介質，因為其pH值和表面張力可能隨水起源不一樣而不一樣，且在試驗過程中也可能因為藥品、輔料影響而有所改變。對于不溶于水或難溶于水藥品，可考慮在溶出介質中加入十二烷基硫酸鈉或其它適當表面活性劑，但需充分論證加入必要性和加入量合理性。另外，因為表面活性劑質量可能存在顯著差異，應注意不一樣質量表面活性劑對試驗結果帶來顯著影響。使用標準化或高純度表面活性劑可防止上述影響。不提議在溶出介質中使用有機溶劑。溶出度研究及標準制定第29頁4.2年第3號通告通告一致性普通仿制藥溶出度標準應與參比制劑一致。假如仿制藥溶出度與參比制劑存在本質差異，但證實體內生物等效后，該仿制藥也可建立不一樣于參比制劑溶出度標準2仿制藥溶出標準建立13數(shù)據依據應依據可接收生物等效性試驗用樣品溶出數(shù)據，確定溶出度標準。效期建立了藥品溶出度標準后，藥品在使用期內均應符合該標準。溶出度研究及標準制定第30頁4.3食藥監(jiān)辦藥化管函{}663號通告立案審核起源數(shù)量對比研究經過立案或審核確定參比制劑，由企業(yè)自行購置，并對參比制劑開展研究。參比制劑應有正當或明確起源，其批次和數(shù)量應滿足企業(yè)仿制藥質量一致性評價研究及藥品檢驗機構檢驗復核需求。企業(yè)應對參比制劑和仿制藥開展全方面對比研究。（溶出、穩(wěn)定性）參比制劑比對研究溶出度研究及標準制定第31頁4.4國發(fā)〔〕44號文件通告溶出曲線測定時間點選擇取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，今后每隔1小時進行測定。溶出曲線考查截止時間點選擇：連續(xù)兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內；在酸性溶出介質(pH1.0～3.0)中考查時間不超出2小時，在其它各pH值溶出介質中考查時間不超出6小時。溶出條件優(yōu)化

在截止時間內，藥品在全部溶出介質中平均溶出量均達不到85%時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一個溶出介質到達85%以上。優(yōu)化次序為提升轉速，加入適量表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在0.01％～1.0%(W/V)范圍內依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。一些特殊藥品溶出介質可使用人工胃液和人工腸液。溶出方法驗證方法建立后應進行必要驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。溶出度研究及標準制定第32頁