丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座

志存高遠(yuǎn)引領(lǐng)未來新型小分子藥品研發(fā)丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第1頁臨床階段：小分子靶向藥品聯(lián)合治療方案應(yīng)用于常規(guī)治療階段I：臨床經(jīng)驗性治療階段III：丙肝特異靶向抗病毒治療研發(fā)(STAT-C)WeisbergIS,SigalSH,JacobsonIM.CurrentHepatitisReports.;6:75-82.病毒動力學(xué)優(yōu)化用藥劑量

特殊患者人群

無應(yīng)答患者階段II：完善治療策略1990---未來丙肝藥品研發(fā)推進(jìn)治療策略進(jìn)展丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第2頁潛在新型小分子藥品作用靶點HCV多聚蛋白結(jié)構(gòu)NS3蛋白酶結(jié)構(gòu)域NS5BRNA依賴RNA多聚酶CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5BNS3解旋酶

結(jié)構(gòu)域NS3/NS4A雙功效蛋白酶/解旋酶LindenbachBD,RiceCM.Nature.;436:933-938.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第3頁關(guān)于丙肝新型藥品研發(fā)，以下說法哪個是錯誤EA、近期最有可能取得臨床突破藥品是治療性疫苗EB、派羅欣是未來丙肝聯(lián)合治療方案平臺EC、羅氏研發(fā)方向涵蓋了多聚酶抑制劑和蛋白酶抑制劑ED、大部分小分子藥品選擇與派羅欣開展聯(lián)合研究請發(fā)送題目選項，如“EA”至1590166參加投票。丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第4頁研究重點——多聚酶和蛋白酶抑制劑未來5年潛在抗病毒靶點和治療路徑干擾素免疫調(diào)整劑治療性疫苗宿主靶點抗病毒靶點細(xì)胞酶進(jìn)入抑制劑多聚酶蛋白酶解旋酶受體進(jìn)入丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第5頁未來丙肝治療方案基礎(chǔ)用藥酶抑制劑±利巴韋林±免疫調(diào)整劑派羅欣將作為未來丙肝聯(lián)合治療方案平臺丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第6頁小分子酶類抑制劑研究進(jìn)展丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第7頁R7128胞苷酸類似物PSI-6130前體藥品NS5B多聚酶抑制劑NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOO丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第8頁R71281000mgb.i.d.+派羅欣/RBVR7128研究設(shè)計——基因1型R71281500mgb.i.d.+派羅欣/RBVR7128500mgb.i.d.+派羅欣/RBVN=20N=25N=204周Rodriguez-TorresM,etal.,AASLD.撫慰劑

b.i.d.+派羅欣/RBVN=16丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第9頁R7128+派羅欣/利巴韋林

可快速抑制基因1型患者體內(nèi)HCV水平19%88%0204060RVR率(%)8030%100撫慰劑R7128500mgBID各組以派羅欣+利巴韋林為基礎(chǔ)用藥R71281000mgBIDRodriguez-TorresM,etal.,AASLD.85%R71281500mgBID丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第10頁R7128研究設(shè)計——基因2/3型既往無應(yīng)答R71281500mgb.i.d.+派羅欣/RBVN=204周GaneEdwardJ,etal.,AASLD.撫慰劑

b.i.d.+派羅欣/RBVN=5丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第11頁R7128+派羅欣/利巴韋林

更有利于基因2/3型無應(yīng)答患者治療60%0204060RVR率(%)80100撫慰劑各組以派羅欣+利巴韋林為基礎(chǔ)用藥90%R71281500mgBIDGaneEdwardJ,etal.,AASLD.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第12頁R7128II期研究初步結(jié)論R7128與派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療4周后，表現(xiàn)出顯著抗病毒效果對既往無應(yīng)答患者也顯示出良好病毒抑制作用R7128治療4周有良好安全性和耐受性與派羅欣+利巴韋林組無實質(zhì)性差異未發(fā)覺有血象或其它毒副作用GaneEdwardJ,etal.,AASLD;Rodriguez-TorresM,etal.,AASLD.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第13頁R7227（ITMN-191）——NS3/4A蛋白酶活性位點非共價抑制劑依據(jù)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計優(yōu)先暴露于肝臟正在進(jìn)行Ib期臨床研究NHNOOONHOOOONNHOSOF丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第14頁R7227（ITMN-191）Ib期研究設(shè)計撫慰劑，n=8撫慰劑，n=2300mgq12h，n=8100mgq12h，n=8100mgq8h，n=8200mgq12h，n=8200mgq8h，n=8初治患者既往無應(yīng)答患者14天ForestierN,etal.,AASLD.R7227（ITMN-191）單藥治療丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第15頁Ib期研究顯示R7227（ITMN-191）

單藥含有顯著病毒抑制能力時間（天）HCVRNA中位log10值開始用藥ForestierN,etal.,AASLD.76543201234567891011121314撫慰劑100mgq12h100mgq8h200mgq12h200mgq8h300mgq12h(NR)丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第16頁R7227(ITMN-191)Ib期三聯(lián)治療研究HCVRNA中位log10值改變值(IU/ml)時間（天）開始用藥HCV基因1型初治患者，采取ITMN-191(R7227)聯(lián)合派羅欣+RBV治療14天，第15天檢測HCVRNA水平

撫慰劑300mgq8h100mgq8h400mgq12h200mgq8h600mgq12h900mgq12h-6-5-4-3-2-100123456789101112131415丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第17頁R7227（ITMN-191）研究初步結(jié)論ITMN-191是一個口服、高效選擇性HCVNS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑ITMN-191含有理想療效、藥代動力學(xué)和安全性標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療方案中，加入直接針對病毒蛋白酶抑制劑有利于提升病毒學(xué)應(yīng)答率ForestierN,etal.,AASLD.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第18頁Telapravir(VX-950)與派羅欣聯(lián)合治療慢性丙肝患者研究丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第19頁隨機(jī)、撫慰劑對照、臨床II期試驗Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=79)派羅欣+RBVTelaprevir+派羅欣+RBV(n=79)Telaprevir+派羅欣+RBV(n=17)派羅欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者依據(jù)隨機(jī)分組，接收telaprevir1250-mg負(fù)荷劑量或撫慰劑。24周48周PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國）48周隨訪撫慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)隨訪24周McHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.60周隨訪隨訪24周ABCD丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第20頁PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR復(fù)發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第21頁48周隨訪（周）480撫慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=82)2412?派羅欣+RBVTelaprevir750mg/8小時+派羅欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）*患者依據(jù)隨機(jī)分組，接收telaprevir1250-mg負(fù)荷劑量或撫慰劑?！霤、D組：若在第4周至第10周未取得RVR或HCVRNA仍為陽性，患者應(yīng)在研究藥品結(jié)束治療后，開始接收派羅欣+RBV治療直至48周。?A組：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未轉(zhuǎn)陰，則停頓治療?；?型初治患者*(N=323)隨訪24周60周隨訪60周隨訪ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第22頁14%20%68%48%62%29%36%48%0%20%40%60%80%100%SVR復(fù)發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+12周C:TelaprevirD:Telaprevir-RBVPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第23頁PROVE1/PROVE2研究結(jié)論治療方案加入Telaprevir能夠在療程中取得更高病毒學(xué)應(yīng)答率基因1型患者Telaprevir治療24周能夠取得更高SVR率PROVE2研究在未使用RBV治療組中，復(fù)發(fā)率和突破率顯著上升（突破率—RBV組:非RBV組；3%:24%）皮膚反應(yīng)、貧血較為常見，在Telaprevir+派羅欣+RBV組中皮疹較為嚴(yán)重McHutchisonetal,EASL;Dusheikoetal,EASL.丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第24頁PROVE3——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型Peg-IFN無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分組(1:1:1:1)周480撫慰劑+派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者，n=45324$12§?180μg/wk ??1000-1200mg/d ?首劑負(fù)荷劑量為1125

mg

§若未取得EVR(下降≥2log)則中止治療,A組患者符合VX06-950-107交叉研究條件

$

若HCVRNA仍為陽性，則中止治療派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?+利巴韋林??ABCD撫慰劑+派羅欣?+利巴韋林??派羅欣?+利巴韋林??隨訪24周隨訪24周隨訪24周隨訪24周McHutchisonetal,AASLD,oral丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第25頁PROVE3中期分析：D組患者

治療結(jié)束隨訪12周SVR率

010203040506070取得SVR-12患者(%)41%72%52%44%全部患者早先無應(yīng)答患者*早先復(fù)發(fā)患者早先突破患者患者采取TVR+派羅欣+利巴韋林治療12周，然后標(biāo)準(zhǔn)方案治療12周80*NR=在早先治療過程中HCVRNA一直保持陽性11566409McHutchisonetal,AASLD,oralDDDD丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第26頁PROVE3中期分析：Telaprevir治療組

不良事件停藥率顯著較高

05101520253035停藥率(%)30%10%5%13%A組至36周時，患者因為不良事件停藥率McHutchisonetal,AASLD,oralB組C組D組丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第27頁PROVE3研究結(jié)論對于以往無應(yīng)答、部分應(yīng)答或者復(fù)發(fā)患者，采取三聯(lián)療法（Telaprevir＋派羅欣＋RBV）可取得良好病毒應(yīng)答率藥品安全性值得關(guān)注派羅欣是患者再次抗病毒治療三聯(lián)療法基石McHutchisonetal,AASLD,oral丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研發(fā)專家講座第28頁新藥品與PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用研究

未來可能最快上市Telaprevir(VX-950)化合物分類派羅欣佩樂能R7128多聚酶抑制劑10R7227(ITMN-191)蛋白酶抑制劑10Telaprevir(VX-950)61Boceprevir02merimepodibIMPDH抑制劑10celgosivirα-葡糖苷酶抑制劑11DEBIO-025Cyclophilin抑制劑10nitaxozanide抗寄生蟲抗生素21研究進(jìn)展情況研究數(shù)量145患者數(shù)量2270780II/III期臨床試驗見,/12丙肝藥物研究進(jìn)展新型小分子藥物研