藥化簡(jiǎn)答題(文檔良心出品)

1.試述喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系答：1.3位羧基和4位羰基是活性必須基團(tuán)，如果被其他取代基取代則活性消失。2.1位取代基對(duì)活性影響大，若為脂肪烴基取代，以乙基或乙基體積相近的取代基為好；若為脂環(huán)烴基取代，以環(huán)丙基最好；若為芳烴基取代，可以是苯基或其它芳烴基。3.5-體積小的給電子基團(tuán)可以增強(qiáng)活性.4.6，8位分別或同時(shí)引入氟原子，抗菌活性增大.5.7位引入五元或六元雜環(huán)，抗菌活性增大，以引入哌嗪環(huán)為最好。2.巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答;1）呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。2）水解性，巴比妥類藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3）與銀鹽的反應(yīng)，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4）與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合物，可供鑒別。3.為什么巴比妥C5次甲基上的兩個(gè)氫原子必須全被取代才有療效答：未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過(guò)細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時(shí)，幾乎全部解離，均無(wú)療效。如5位上引入兩個(gè)基團(tuán)，生成的5，5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時(shí)，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。4.合成類鎮(zhèn)痛藥的按結(jié)構(gòu)可以分成幾類？這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型不同，但為什么都具有類似嗎啡的作用？答：合成類鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)可分為：哌啶類、氨基酮類和苯嗎喃類。它們雖然無(wú)嗎啡的五環(huán)的結(jié)構(gòu)，但都具嗎啡鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)，即：(1)分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。(2)有一個(gè)堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。(3)含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方。故合成類鎮(zhèn)痛藥能具有類似嗎啡的作用。5.根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？答：從結(jié)構(gòu)可以看出：?jiǎn)岱确肿又写嬖诜恿u基，而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因?yàn)榉涌膳c中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色，而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色。6.巴比妥類藥物的鈉鹽及苯妥英鈉為何常制成粉針劑答：巴比妥分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液在室溫放置時(shí)不穩(wěn)定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受熱可進(jìn)一步水解.苯妥英鈉環(huán)狀具有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，與堿加熱可以分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。7.寫(xiě)出Morphine及Codeine的化學(xué)結(jié)構(gòu)，根據(jù)兩者結(jié)構(gòu)討論它們?cè)谒釅A性、穩(wěn)定性方面的異同和藥理活性的差異。

答：?jiǎn)岱冉Y(jié)構(gòu)中3位有游離的酚羥基，具有弱酸性，可與強(qiáng)堿成鹽，但是與弱堿氫氧化銨不能生成穩(wěn)定的鹽。嗎啡結(jié)構(gòu)中17位有叔氮原子顯堿性，可與強(qiáng)酸成鹽。因此嗎啡為兩性物質(zhì)。由于3位酚羥基的存在，嗎啡鹽類的水溶液不穩(wěn)定，易被氧化變色，生成毒性較大的雙嗎啡(Dimorphine，也稱偽嗎啡).可待因(Codeine)是嗎啡(Morphine)的3-甲基醚，兩者結(jié)構(gòu)不同處僅在3位上不同?？纱蚪Y(jié)構(gòu)中無(wú)游離酚羥基，僅顯堿性，可與酸成鹽?；瘜W(xué)性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)。藥理活性方面，因?yàn)?位酚羥基的存在可使鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)。嗎啡為μ受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳作用，但有呼吸抑制等多種不良反應(yīng)，成癮性強(qiáng)?？纱蚪Y(jié)構(gòu)中無(wú)游離酚羥基，藥理活性僅為嗎啡的1/10，為弱μ受體激動(dòng)劑，呼吸抑制等不良反應(yīng)也較嗎啡輕，臨床上主要用作中樞性鎮(zhèn)咳藥。8.簡(jiǎn)述苯二氮卓類藥物的水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)及其與生物利用度的關(guān)系答：水解時(shí)在1,2位、4,5位間開(kāi)環(huán)，兩過(guò)程平行進(jìn)行。4,5位開(kāi)環(huán)為可逆性水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)又重新環(huán)合。當(dāng)7位和1、2位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)（氯原子、硝基、三唑環(huán)等）存在時(shí)，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑侖等，口服后藥物在胃酸作用下，水解反應(yīng)幾乎都在4,5位上進(jìn)行，當(dāng)開(kāi)環(huán)化合物進(jìn)入腸道，因pH升高，又閉環(huán)成原藥，因此對(duì)生物利用度無(wú)影響。9.經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出不良反應(yīng)？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點(diǎn)？答：經(jīng)典H1-受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制尚不十分清楚，有人認(rèn)為這些藥物易通過(guò)血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺(jué)醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過(guò)限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)外周H1受體的選擇性來(lái)發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。如AcriVastine和Cetirizine就是通過(guò)引入極性或易電離基團(tuán)使藥物難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用.10.結(jié)構(gòu)如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的毒副反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換成異丙基，又將如何？

答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對(duì)a受體和β受體作用的選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r(shí)，即腎上腺素，對(duì)a受體和β受體均有激動(dòng)作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時(shí)，其他作用就可能成為輔助作用或毒副作用。腎上腺素具有興奮心臟，使心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等主要作用。臨床主要用于過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。不良反應(yīng)一般有心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性β受體激動(dòng)劑，對(duì)a受體幾無(wú)作用，對(duì)心臟的β1受體和血管、支氣管、胃腸道等平滑肌的β2受體均有激動(dòng)作用。臨床用于支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、休克、心搏驟停。常見(jiàn)不良反應(yīng)有心悸、頭痛、

皮膚潮紅等。11.從普魯卡因的結(jié)構(gòu)分析其化學(xué)穩(wěn)定性，說(shuō)明配制注射液時(shí)注意事項(xiàng)及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢查的原因。答：普魯卡因的化學(xué)穩(wěn)定性較低，原因有二。其一，結(jié)構(gòu)中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制到穩(wěn)定的PH范圍3.5～5.0，低溫滅菌（100℃，30min）通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。Procaine水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國(guó)藥典規(guī)定要檢查對(duì)氨基苯甲酸的含量。12.以普萘洛爾為例，分析芳氧丙醇類b-受體阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。答：普萘洛爾是在對(duì)異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性β一受體阻滯劑，結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)氨基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個(gè)對(duì)映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。

為了克服普萘洛爾用于治療心律失常和高血壓時(shí)引起的心臟抑制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用，以普萘洛爾為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成了許多類似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物，這兩類藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個(gè)部分組成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N一取代基，并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1．芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同時(shí)取代時(shí)活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2為S構(gòu)型，活性強(qiáng)，R構(gòu)型活性降低或消失。4．N一取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N-雙取代活性下降。13.9.二氫吡啶類鈣拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系

答：①.1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。②.二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。③.2,6位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。④.3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時(shí)間。⑤.4位主要影響作用強(qiáng)度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位吸電子基取代增強(qiáng)活性；對(duì)位取代則活性降低或消失。⑥.S構(gòu)型體活性較強(qiáng)。⑦.苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)平面的扭角越小，活性越強(qiáng)。14.氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來(lái)的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡(jiǎn)述各部分的主要作用。

答：氮芥的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣，第一次世界大戰(zhàn)使用芥子氣作為毒氣，后來(lái)發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用，由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用而在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類抗腫瘤藥。

氮芥類化合物分子由兩部分組成：烷基化部分是抗腫瘤的功能基，載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)15.天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。答：天然青霉素G的缺點(diǎn)為對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的效果好；細(xì)菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)。1.在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向β一內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。2.在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性增加。3.在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)(如氨基，羧基或磺酸基等)，擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌也有效。16.試說(shuō)明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。答：耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧芐西林等。17.喹諾酮類藥物的主要不良反應(yīng)答：1軟骨毒性.2皮膚過(guò)敏反應(yīng)及光毒性.3對(duì)心臟的毒性作用.4.對(duì)\o"醫(yī)學(xué)百科：中樞神經(jīng)系統(tǒng)"中樞神經(jīng)系統(tǒng).5對(duì)胃\o"醫(yī)學(xué)百科：腸道"腸道的作用.6.\o"醫(yī)學(xué)百科：肝臟"肝臟毒性18.按結(jié)構(gòu)分類，生物烷化劑分為哪幾類，舉例。答：1.氮芥類包括：（1）脂肪氮芥：鹽酸氮芥.（2）芳香氮芥：苯丁酸氮芥（瘤可寧）.(3)氨基酸氮芥:氮甲（甲酰溶肉瘤素）.(4).雜環(huán)氮芥:環(huán)磷酰胺（癌得星）.(5)甾體氮芥:潑尼莫司汀.磷酸雌莫司汀2.乙烯亞胺類:替派（TEPA）,塞替派（TSPA）.3.磺酸酯類:白消安（馬利蘭）.4.鹵代多元醇類:二澳衛(wèi)矛醇.5.亞硝基脲類:卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、司莫司?。∕e-CCNU）19.抗代謝類抗腫瘤藥的設(shè)計(jì)思路是怎樣的，以一個(gè)具體的藥物為例進(jìn)行說(shuō)明。答：利用生物電子等排原理設(shè)計(jì)，用具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)，取代生物機(jī)體的本源代謝物.如腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是ＤＮＡ的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，巰嘌呤就是將次黃嘌呤的羥基改變?yōu)閹€基得到的衍生物，干擾DNA的正常代謝。20.青霉素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系答：1.四元環(huán)駢合五元環(huán)為活性必需。三個(gè)手性碳為活性必需（2S，5R，6R）.2.2-COOH是保持活性必需基團(tuán)。（酯化失活或成前藥）.3.3-二甲基非活性必需.4.6-H甲基或甲氧基取代活性降低。（增大位阻，可提高耐酶性）。6-NH2是結(jié)構(gòu)修飾的主要部位。酰化側(cè)鏈影響抗菌強(qiáng)度、抗菌譜、耐酶性、耐酸性：1）引入吸電子基——增強(qiáng)耐酸性。2）引入大體積基團(tuán)——提高耐酶性。3）引入極性基團(tuán)——擴(kuò)大抗菌譜21.青霉素的理化性質(zhì).(主要是在不同條件下的產(chǎn)物)答1）強(qiáng)酸性條件下加熱（或氯化汞）→分解為青霉醛和D-青霉胺.2）室溫酸性條件下→重排生成青霉二酸.3）氫氧化鈉溶液或酶→青霉酸.4）胺和醇進(jìn)攻→青霉酰胺和青霉酸酯22.抗生素按結(jié)構(gòu)分為哪幾種?每種舉出一個(gè)代表性的例子.答：1.β-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢霉素2.四環(huán)素類：四環(huán)素3.氨基糖甙類：鏈霉素4.大環(huán)內(nèi)酯類