臨床肌張力障礙病因、臨床表型及診斷要點(diǎn)

臨床肌張力障礙病因、臨床表型及診斷要點(diǎn)肌張力障礙定義及流行病學(xué)肌張力障礙是一種以持續(xù)性或間歇性肌肉收縮導(dǎo)致重復(fù)運(yùn)動(dòng)和/或姿勢(shì)異常為特征的運(yùn)動(dòng)障礙。肌張力障礙性運(yùn)動(dòng)通常具有模式化的扭轉(zhuǎn)型，可伴有震顫，常由隨意運(yùn)動(dòng)引發(fā)或加重，且和肌肉興奮的泛化相關(guān)。肌張力障礙可單獨(dú)存在，亦可與其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病表型及神經(jīng)系統(tǒng)疾病特征同時(shí)存在，是第三大常見的運(yùn)動(dòng)障礙。肌張力障礙多數(shù)情況下持續(xù)存在，亦可為任務(wù)特異性、陣發(fā)性及日間性。肌張力障礙是一組不同的疾病，臨床異質(zhì)性大，患病率亦各異，其中累及身體單個(gè)部位的原發(fā)性局灶型肌張力障礙（以頸肌張力障礙最常見）比全身型肌張力障礙更為常見，患病率為16.4/100,000。肌張力障礙的患病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，女性高于男性（尤其是局灶型和節(jié)段型肌張力障礙），且有種族、民族和地理差異。肌張力障礙的分類主要依據(jù)臨床特征和病因?qū)W兩個(gè)維度，臨床特征包括發(fā)病年齡、身體分布、時(shí)間模式和伴隨特征（合并其他運(yùn)動(dòng)障礙或神經(jīng)體征）；病因?qū)W包括神經(jīng)系統(tǒng)病理和遺傳。局灶型肌張力障礙及臨床特征頸肌張力障礙（Cervicaldystonia）曾稱為“痙攣性斜頸”，是最常見的特發(fā)性肌張力障礙，常中年發(fā)病，多以頸部疼痛起病。該病可累及頸部的深、淺肌肉，但以胸鎖乳突肌、斜方肌及頸夾肌的收縮最常見，患者可能表現(xiàn)為異常的頭部水平旋轉(zhuǎn)（斜頸）、頸部側(cè)傾、頭部前屈（垂頸）、頭部后伸（頸后傾）或組合癥狀。30-60%患者伴有頭部震顫，25%患者可伴有手部震顫（可模擬特發(fā)性震顫），通常有存在某種感覺詭計(jì)可緩解癥狀眼瞼痙攣（Blepharospasm）好發(fā)于40-60歲人群，女性多見，累及眼輪匝肌和其他眼周肌肉（含降眉間肌和皺眉?。?，表現(xiàn)為眼輪匝肌和其他眼周肌肉的不自主收縮，導(dǎo)致間歇或持久性不自主瞬目，通常表現(xiàn)為雙側(cè)、同步對(duì)稱，但也可不對(duì)稱。在注視、強(qiáng)光及緊張焦慮時(shí)加重?？捎虚L(zhǎng)期性痙攣和功能性失明，可與下面部痙攣同時(shí)存在時(shí)（Meige綜合征）?？?下頜肌張力障礙（Oromandibulardystonia）表現(xiàn)為不自主噘嘴、伸舌、縮唇、咬牙等面部古怪表情，可伴有張口困難；嚴(yán)重者可咬舌，影響咀嚼進(jìn)食，引起下頜脫臼或牙齒磨損等。可在特定任務(wù)（如雕刻、祈禱等）下出現(xiàn)，在咀嚼、說話時(shí)加重，1/3患者有感覺詭計(jì)。喉肌張力障礙（Laryngealdystonia）曾稱為“痙攣性發(fā)音障礙”，是一種累及喉部發(fā)音肌群（喉內(nèi)肌和喉外?。┑奶囟ㄈ蝿?wù)型局灶型肌張力障礙，以不規(guī)則、不自主的斷音為特征，可表現(xiàn)為發(fā)聲中斷、聲音嘶啞、音量降低，罕見喘息樣聲音。微笑、哭、吹口哨不受影響。30%患者伴有震顫。上肢肌張力障礙（Upperlimbdystonia）手寫痙攣（Writer’scramp）為最常見的任務(wù)特異性手肌張力障礙，男性多于女性。該病由書寫動(dòng)作誘發(fā)，可出現(xiàn)于重復(fù)或過度使用手時(shí)，而做其他動(dòng)作時(shí)正常，表現(xiàn)為書寫時(shí)手部異常姿勢(shì)（屈腕、伸腕、手指伸展等）、動(dòng)作不協(xié)調(diào)，書寫困難。其他類型的上肢任務(wù)特異性肌張力障礙包括音樂家肌張力障礙、打字員肌張力障礙和高爾夫球員肌張力障礙。其中音樂家肌張力障礙可見于1-2%專業(yè)音樂家，以管弦樂和鋼琴專業(yè)演奏者更為常見，主要表現(xiàn)為無名指和小指的肌張力障礙（手指屈曲多于手指伸展）。下肢肌張力障礙（Lowerlimbdystonia）是一種不常見的原發(fā)性肌張力障礙，常見于帕金森病患者，主要表現(xiàn)為關(guān)期肌張力障礙。下肢也是兒童發(fā)作性全身性肌張力障礙的常見發(fā)病部位。跑步者肌張力障礙為下肢任務(wù)特異性肌張力障礙，傾向于認(rèn)為與下肢的過度使用相關(guān)，主要表現(xiàn)為足跖曲和內(nèi)翻。值得注意的是，下肢肌張力障礙的表型和嚴(yán)重程度在光腳和穿鞋時(shí)有所不同，通常在光腳時(shí)肌張力障礙會(huì)減輕甚至完全消失，穿鞋時(shí)肌張力障礙會(huì)更嚴(yán)重，因此需要分別在穿鞋和光腳時(shí)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。遺傳性肌張力障礙綜合征基因檢測(cè)對(duì)遺傳性肌張力障礙的診斷至關(guān)重要，不僅有助于明確診斷，也可幫助判斷患者疾病進(jìn)展與預(yù)后，甚至可能有針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療方法，同時(shí)可幫助患者判斷腦深部電刺激治療效果。臨床實(shí)踐中，需要對(duì)可能有遺傳因素的肌張力障礙患者進(jìn)行家族遺傳史的詢問，并告知患者行基因檢測(cè)的重要性和必要性?？筛鶕?jù)患者的實(shí)際情況，選擇特定的基因panel、二代測(cè)序、全外顯子組測(cè)序或全基因組測(cè)序等進(jìn)行基因篩查。此外，實(shí)驗(yàn)室檢查（血清銅藍(lán)蛋白和銅水平、24小時(shí)尿銅排泄量、腦脊液多巴胺代謝通路神經(jīng)遞質(zhì)等）和神經(jīng)影像學(xué)檢查（脊髓和/或腦MRI、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體成像等）對(duì)遺傳性肌張力障礙綜合征的病因評(píng)估及診斷亦不可或缺。

大多數(shù)早發(fā)單純型肌張力障礙為常染色體顯性遺傳，常見的遺傳綜合征有DYT-TOR1A（DYT1）肌張力障礙、DYT-THAP1（DYT6）肌張力障礙、DYT-KMT2B肌張力障礙，分別詳述如下。

DYT-TOR1A（DYT1）肌張力障礙Torsin家族1成員A（TOR1A）是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肌張力障礙致病基因（DYT-TOR1A，先前的基因符號(hào)為DYT1），位于染色體9q34上，編碼TorsinA蛋白（一種ATP結(jié)合蛋白）。TOR1A基因突變外顯率30%，呈常染色體顯性遺傳，引起的DYT-TOR1A（DYT1）肌張力障礙是最常見的早發(fā)全身型肌張力障礙，更多見于德系猶太人。DYT-TOR1A肌張力障礙常在兒童期發(fā)病，多從雙下肢開始，然后累及上肢，隨后常逐漸發(fā)展成全身型肌張力障礙，但也有30%的患者肌張力障礙始終為局灶型，常表現(xiàn)為書寫痙攣。DBS治療DYT-TOR1A（DYT1）肌張力障礙療效佳。

DYT-THAP1（DYT6）肌張力障礙

位于8號(hào)染色體上的THAP結(jié)構(gòu)域1（DYT-THAP1，先前的基因符號(hào)為DYT6）基因突變呈常染色體顯性遺傳，外顯率為48%，常導(dǎo)致早發(fā)單純型肌張力障礙。DYT-THAP1肌張力障礙以顱頸肌張力障礙多見，可累及雙上肢，可表現(xiàn)為書寫痙攣，隨后可能發(fā)展為全身型肌張力障礙，DBS治療效果好。

DYT-KMT2B肌張力障礙

由賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2B（KMT2B）基因的致病變異導(dǎo)致的肌張力障礙，為常染色體顯性遺傳，高達(dá)84%為新發(fā)突變，故通常無家族史，其外顯率約為6%。DYT-KMT2B肌張力障礙是一種肢體起病的兒童期肌張力障礙，隨后會(huì)發(fā)展至全身，約占早發(fā)全身型肌張力障礙的10%。DYT-KMT2B肌張力障礙也可以表現(xiàn)為復(fù)合型和復(fù)雜性肌張力障礙，可合并有生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、眼球活動(dòng)異常、小頭畸形、身材矮小、特殊外貌（長(zhǎng)臉、球形鼻尖）、肌陣攣和癲癇。在影像學(xué)表現(xiàn)上DYT-KMT2B肌張力障礙有一定的特征，比如說在磁敏感加權(quán)成像上呈現(xiàn)出雙側(cè)對(duì)稱的蒼白球和殼核低信號(hào)。因?yàn)閷?duì)DBS治療反應(yīng)佳，因此對(duì)DYT-KMT2B肌張力障礙的識(shí)別與診斷非常重要。復(fù)合型肌張力障礙：肌陣攣-肌張力障礙肌陣攣-肌張力障礙是一種常染色體顯性遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙，絕大部分由SGCE突變?cè)斐?，少?shù)由KCTD17突變?cè)斐?，常為兒童期發(fā)病，其特征為全身性肌陣攣，尤其是頭部和手臂。肌張力障礙可能為輕度，常為頸肌張力障礙和手寫痙攣。肌陣攣對(duì)酒精反應(yīng)良好，故會(huì)導(dǎo)致患者有酒精依賴性。肌陣攣-肌張力障礙常與相當(dāng)多的神經(jīng)精神癥狀有關(guān)，如注意缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、抑郁和焦慮，在臨床實(shí)踐中需要注意識(shí)別這些表型。肌陣攣-肌張力障礙對(duì)DBS治療反應(yīng)佳。復(fù)合型肌張力障礙：肌張力障礙-帕金森綜合征（Combineddystonia:Parkinsonism）多巴反應(yīng)性肌張力障礙（Dopa-responsivedystonia，DRD）由參與多巴胺代謝通路上相關(guān)酶基因突變引起，通常為常染色體顯性遺傳，罕見隱性遺傳。DRD最常見的致病基因?yàn)槿姿狲B苷環(huán)化水解酶1（GCH1），其他基因突變罕見，但其表型更為嚴(yán)重。DRD的典型表現(xiàn)為兒童早期發(fā)病的全身型肌張力障礙，起病初期常表現(xiàn)為足部肌張力障礙，并逐漸向近端發(fā)展。帕金森癥（運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直）可能在發(fā)病時(shí)出現(xiàn)，也可在疾病未治療情況下于病程期間發(fā)生。臨床實(shí)踐中若是遇到家族性腦癱，伴有真性肌張力障礙，應(yīng)該警惕DRD。DRD的臨床特點(diǎn)是患者對(duì)低劑量（有時(shí)低至100mg）的左旋多巴即反應(yīng)持續(xù)而顯著。左旋多巴對(duì)DRD是病因治療，但也常導(dǎo)致患者發(fā)生異動(dòng)。在某些情況下，腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)（如四氫生物蝶呤、新蝶呤）的實(shí)驗(yàn)室檢查可能有助于DRD診斷。

X-連鎖的肌張力障礙-帕金森綜合征（DYT-TAF1）

X-連鎖的肌張力障礙-帕金森綜合征（DYT-TAF1）呈X連鎖隱性遺傳，由位于染色體Xq13.1的TATA盒結(jié)合蛋白相關(guān)因子1（TAF1）基因內(nèi)含子SVA六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增突變導(dǎo)致，主要見于20-40歲的菲律賓（尤其是班乃島）男性。X-連鎖的肌張力障礙-帕金森綜合征臨床表型譜廣，主要以軀干、頸或下頜肌張力障礙起病，并隨著病程發(fā)展為全身肌張力障礙，隨后出現(xiàn)顯著的帕金森綜合征，可有凍結(jié)步態(tài)，也可表現(xiàn)為單純的帕金森癥，罕見舞蹈癥及肌陣攣。在疾病晚期階段，帕金森綜合征是該病的關(guān)鍵特征。女性攜帶者也可出現(xiàn)這些表型。DBS治療可緩解患者癥狀。

快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（DYT-ATP1A3）

由編碼Na+/K+‐ATP酶膜結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α3亞基的ATP1A3基因突變所致，該基因突變不完全外顯，常見新發(fā)突變，呈常染色體顯性遺傳。ATP1A3基因突變的表型譜包括快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征、兒童交替性偏癱、CAPOS綜合征（小腦共濟(jì)失調(diào)-無反射-高弓足-視神經(jīng)萎縮-感音神經(jīng)性耳聾）。快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征通?？焖倨鸩?，常見的誘因有身體過度勞累、情緒緊張、飲酒、分娩、發(fā)燒，主要表現(xiàn)為肌張力障礙、帕金森綜合征、舞蹈癥、顯著構(gòu)音障礙和吞咽困難在數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)發(fā)生和進(jìn)展，也可出現(xiàn)癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能損害，病程有一定的波動(dòng)性。多巴胺能藥物和DBS治療對(duì)該綜合征的效果不佳。發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙伴肌張力障礙肌張力障礙的幾種罕見遺傳類型的特點(diǎn)為自發(fā)性或誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙伴肌張力障礙，主要包括發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmalkinesigenicdyskinesia，PKD）、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmalnonkinesigenicdyskinesia，PNKD）、發(fā)作性過度運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmalexertion-induceddyskinesia，PED）和夜間陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmalhypnogenicdyskinesia，PHD）。PKD、PNKD、PED和PHD的遺傳方式、發(fā)病性別差異、發(fā)病年齡、臨床表型特征及運(yùn)動(dòng)障礙形式、誘發(fā)因素、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、致病基因及治療特點(diǎn)。

類似肌張力障礙的疾病假性肌張力障礙（Pseudodystonia）假性肌張力障礙可用于描述異常姿勢(shì)、重復(fù)運(yùn)動(dòng)或兩者兼有，影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室或電生理檢查結(jié)果可為其臨床癥狀提供明確的病因。假性肌張力障礙可分為肌肉骨骼系統(tǒng)的非神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感覺通路疾病、運(yùn)動(dòng)通路疾病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的代償性姿勢(shì)異常。在受累身體部位有相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)是診斷假性肌張力障礙的關(guān)鍵，其他