藥物設(shè)計(jì)原理和方法

TheprincipleofDrugDesign—第四章藥物設(shè)計(jì)的原理與方法TheprincipleandmethodsofnewDrugdesign根本原那么拼合原理局部修飾生物電子等排原理軟藥原理前藥原理2024/4/23先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往作用較弱、藥代性質(zhì)不合理或具有不良作用而不能用于臨床，需要對(duì)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造或修飾，以優(yōu)化出具有良好藥效、合理的藥代和最低的毒付作用的新化學(xué)實(shí)體先導(dǎo)物的優(yōu)化方法在前章已作了局部介紹，多數(shù)都是經(jīng)驗(yàn)性的總結(jié)，本章所講內(nèi)容依然可以認(rèn)為是先導(dǎo)物的優(yōu)化2024/4/23利用化學(xué)的方法、設(shè)計(jì)并合成先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)類似物〔analogs〕、同源物〔congenes〕、同系物〔homologs〕或衍生物〔deravatives〕，通過(guò)化學(xué)操作和生物學(xué)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)、藥效片斷或根本結(jié)構(gòu)，得到在藥效、毒性、特異性、作用時(shí)間等方面優(yōu)于先導(dǎo)物，同時(shí)還應(yīng)具有易服用、化學(xué)穩(wěn)定、方便易得等優(yōu)點(diǎn)具體的方法除了第三章所講到的以外，還有利用拼合原理、局部修飾、生物電子等排、藥物的潛伏化〔前藥原理〕、軟藥等方法。下面分別作以介紹2024/4/23第四章藥物設(shè)計(jì)的原理與方法藥物設(shè)計(jì)的根本原那么拼合原理局部修飾生物電子等排原理前藥原理軟藥設(shè)計(jì)2024/4/234.1藥物設(shè)計(jì)的根本原那么1、優(yōu)化前的準(zhǔn)備工作知己知彼，不打無(wú)準(zhǔn)備之仗，才能百戰(zhàn)不殆※清楚先導(dǎo)化合物的性質(zhì)※明確修飾優(yōu)化的目的※確定優(yōu)化目標(biāo)※制定具體路線2024/4/232、優(yōu)化的準(zhǔn)那么⑴最小修飾原那么在對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行改造時(shí)，一般優(yōu)先設(shè)計(jì)與先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)相近的類似物，或是結(jié)構(gòu)僅作微小變化，微小的變化可通過(guò)簡(jiǎn)單的有機(jī)反響來(lái)實(shí)現(xiàn)，如復(fù)原、羥基化、乙?；⑼庀w拆分、取代基變換和生物電子等排等方法得到，經(jīng)過(guò)修飾后可使生物活性增加、選擇性增加、降低毒性或副作用。最小修飾原那么，方法簡(jiǎn)單，易于成功，但往往被無(wú)視。不被人們所重視，但在實(shí)際應(yīng)用中卻是很有利的。2024/4/23經(jīng)過(guò)微小改動(dòng)得到的藥物改造前改造后改造部位結(jié)果麥角胺雙氫麥角胺雙鍵還原提高a-膽堿阻斷效果，降低毒性氯噻嗪氫氯噻嗪雙鍵還原活性提高20倍氯喹羥基氯喹H→羥基毒性降低嗎啡可待因-OH→-OCH3作用改變（鎮(zhèn)痛→鎮(zhèn)咳）乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰基→氨甲酰基選擇性提高外消旋苯丙胺右旋苯丙胺拆分副作用減少甲磺丁脲）氯磺丙脲甲基→氯延長(zhǎng)作用時(shí)間（2024/4/23毒覃堿M1受體局部沖動(dòng)劑IC50=3nMIC50=15nM2024/4/23⑵正確利用與化合物相關(guān)的生化知識(shí)

中藥研究中的利用藥效學(xué)結(jié)果指導(dǎo)中藥有效成分的別離藥物設(shè)計(jì)和先導(dǎo)物優(yōu)化過(guò)程中，要想得到符合要求的藥物，應(yīng)該盡早盡可能的利用與化合物有關(guān)的生物化學(xué)性質(zhì)。對(duì)于藥物設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)，利用藥理學(xué)的結(jié)果指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)更為重要。在藥理學(xué)結(jié)果指導(dǎo)下進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，有助于快速發(fā)現(xiàn)問(wèn)題解決問(wèn)題。2024/4/232024/4/23⑶結(jié)構(gòu)參數(shù)的應(yīng)用與取代基的選擇

從化學(xué)角度考慮，一旦知道了它們的結(jié)構(gòu)參數(shù)〔如電荷間距、E型還是Z型、取代基是直立鍵還是平伏鍵、取代基定位的適宜程度等〕，在設(shè)計(jì)過(guò)程中就應(yīng)該盡可能的利用這些參數(shù)。如果受體或酶結(jié)構(gòu)未知時(shí)，可利用對(duì)其有作用的活性化合物進(jìn)行比較，找出相應(yīng)的藥效團(tuán)模型并反推出受體受點(diǎn)的虛擬結(jié)構(gòu)2024/4/23⑷從經(jīng)濟(jì)角度考慮

當(dāng)決定合成一些化合物時(shí)，應(yīng)從經(jīng)濟(jì)和快速角度考慮，選擇合成路線最簡(jiǎn)單以及中間體易合成或者容易買到的化合物。對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體的藥物〔包括外消旋和單一對(duì)映體〕，一般只有在進(jìn)行了藥理、毒理和臨床研究后才能決定哪一種更好。如果分子中既不存在不對(duì)稱中心或不對(duì)稱面，但又有類似親和力的藥物，將會(huì)大幅度的減少研究工作量，就是說(shuō)如果能夠去掉手性中心又保持活性將是最正確的設(shè)計(jì)。2024/4/23即使不能去掉手性中心，先合成外消旋體，當(dāng)發(fā)現(xiàn)活性后再考慮單一異構(gòu)體問(wèn)題也許是最明智的方案。一般假設(shè)外消旋體沒(méi)有活性，就沒(méi)有必要進(jìn)行單一異構(gòu)體的拆分。2024/4/234-2拼合原理根本原理及方法具體應(yīng)用2024/4/234-1.拼合原理〔combinationprinciple〕1、拼合原理的定義：

將兩種結(jié)構(gòu)不同的藥物通過(guò)共價(jià)鍵拼合在一個(gè)分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容于一個(gè)分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用，或是兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用。有時(shí)將其稱為攣藥(TwinDrug)

藥物設(shè)計(jì)的原理及方法一、根本原理2024/4/234-1.拼合原理〔combinationprinciple〕2、拼合操作利用不同的鏈接基〔linker〕連接，以調(diào)整兩個(gè)藥效團(tuán)間的空間距離D1-Cn-D2兩個(gè)分子不經(jīng)連結(jié)基團(tuán)而直接連接；D1-D2經(jīng)重疊某些結(jié)構(gòu)而鍵合。

2024/4/23連接方式三種頭-頭；尾-尾；頭-尾

對(duì)稱連接2024/4/232024/4/23類型1.前藥類似物這類拼合藥物在體內(nèi)分裂成原來(lái)的兩種藥物，分別起作用，可以認(rèn)為是前藥，它們一般在體外無(wú)生物活性，進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促分解后才能發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用，從而改善藥學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；2.多靶點(diǎn)配體藥物〔multi-targetliganddrug〕這類拼合藥物在體內(nèi)不分解以整個(gè)分子起作用，進(jìn)行多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，即多靶點(diǎn)配體藥物。其設(shè)計(jì)思路是通過(guò)綜合分析，設(shè)計(jì)出能夠選擇性的同時(shí)作用于同一種疾病的多個(gè)不同靶點(diǎn)的藥物。2024/4/23利用拼合原理還可以設(shè)計(jì)出相應(yīng)多靶點(diǎn)配體藥物〔有時(shí)稱為雙重作用藥物，dual-actingdrug〕：※與兩個(gè)不同的受體作用※與一個(gè)受體的兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)作用※與兩個(gè)不同的酶作用※與一個(gè)酶和一個(gè)受體作用※與兩個(gè)核酸作用※與一個(gè)酶一個(gè)核酸作用2024/4/23分子重復(fù)〔molecularreplication〕分子重復(fù)是指兩個(gè)或多個(gè)相同的分子或片斷經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合形成的分子許多天然活性產(chǎn)物就是結(jié)構(gòu)重復(fù)性分子，如雙香豆素(Dicumarol)、黃青霉素(Xanthocilin)等。合成藥包括血管擴(kuò)張劑山梨煙酯〔Sorbinicate〕等。2024/4/23另一種重復(fù)的方式是由烷基鏈連接的，如7個(gè)亞甲基連接兩個(gè)他克林分子的化合物，其對(duì)膽堿酯酶的抑制活性比母藥他克林強(qiáng)1000倍2024/4/23Veraguensin可作為血小板活化因子抑制劑IC50=1.1μmol/L，進(jìn)一步改造后活性增加Veraguensin利用相關(guān)分子連接2024/4/23二、拼合原理的應(yīng)用實(shí)例早期的設(shè)計(jì)實(shí)例作用于受體的拼合藥物作用于酶的拼合藥物作用于核酸的拼合藥物2024/4/231、早期的設(shè)計(jì)實(shí)例

⑴、撲炎痛〔Benorilate)阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕都是解熱止痛藥⑴阿司匹林分子中的羧基，對(duì)胃粘膜有刺激性，長(zhǎng)期服用易引起潰瘍⑵對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期服用，以導(dǎo)致腎臟毒性將前者的羧基與后者的酚羥基脫水酯化，口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解后，又重新分解為原來(lái)的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，用藥劑量小，毒副作用大大降低。2024/4/23combinationprinciple

.阿司匹林撲熱息痛2024/4/23⑵、氨芐西林與舒巴坦的拼合2024/4/23combinationprinciple

.2024/4/232024/4/232024/4/23抗菌藥的拼合頭胞噻啶與環(huán)丙沙星的拼合Cefoloridine

ciprofloxacin

2024/4/23抗菌藥的拼合CefotaximeLevofloxacine

2024/4/23相同分子的拼合腎上腺素受體拮抗劑，如bis-oxprenolol等

2、作用于受體的拼合藥物2024/4/23鈣離子通道拮抗劑硝苯地平〔nifedipine，IC50=0.2nmol·L-1〕的二聚體BDHP的活性比單體增加了近10倍。2024/4/23同時(shí)抑制兩個(gè)受體雙效作用藥可作用于兩種不同的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)可以是兩種不同的受體〔同族或不同族的變體亞型〕，兩種不同的酶或者一種受體一種酶。兩種不同生理效用的的聯(lián)合，目的是為了在治療過(guò)程中獲得協(xié)同作用。2024/4/23同時(shí)抑制兩個(gè)受體2024/4/23aryloxazole衍生物降血脂的氯貝特類〔fibrate〕和胰島素敏化劑格利酮類分別是通過(guò)PPARa和PPARγ調(diào)節(jié)生物活性的，雙效的PPARa/γ沖動(dòng)劑適用于治療高血糖癥，從而預(yù)防II型糖尿病患者的心血管疾病2024/4/233、作用于酶的拼合藥物1、相同分子的拼合HIV逆轉(zhuǎn)錄酶〔HIVRT〕和蛋白酶〔HIVPR〕對(duì)于感染病毒微粒的產(chǎn)生和成熟時(shí)必需的，對(duì)二者進(jìn)行抑制，可減少患者血液中的病毒數(shù)，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)測(cè)定得知HIVRT和HIVPR分別以異型和同性而具體的形式存在。HIVPR的對(duì)稱特征被用來(lái)設(shè)計(jì)新的抗HIV藥物A74704

2024/4/23通過(guò)7個(gè)亞甲基連接兩個(gè)他克林分子得到的雙-四氫氨基丫啶〔bis-tetrahydroaminacrine〕能夠同時(shí)與乙酰膽堿酯酶的活性部位和周邊部位〔調(diào)控部位〕結(jié)合，從而提高了選擇性和活性，活性比單體他克林強(qiáng)1000倍。2024/4/23同時(shí)抑制兩個(gè)酶的拼合物環(huán)氧合酶〔COX〕和5-酯氧酶〔5-LO〕可分別催化前列腺素和白三烯的生物合成，導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生同時(shí)抑制兩種酶，不僅可增強(qiáng)抗炎作用，平安性也可提高達(dá)布非隆〔Darbuferone〕具有此作用，為水溶性無(wú)致潰瘍作用的口服抗炎藥達(dá)布非隆2024/4/23乙酰膽堿酯酶〔AChE〕抑制劑經(jīng)常用于AD的治療，其中的一個(gè)〔化合物4-B〕是兩個(gè)的AChE抑制劑的結(jié)合，另一個(gè)〔化合物4-C〕分別作用在酶的活性部位和周邊部位。4-B2024/4/234-C2024/4/23同時(shí)對(duì)受體和酶具有作用的拼合體以下化合物同時(shí)對(duì)于TxA2受體和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又對(duì)已經(jīng)生成的TxA2激活受體的作用加以阻斷，具有較好的抗哮喘作用2024/4/23結(jié)構(gòu)修飾作用于受體和酶的拼合體2024/4/23具有利尿、降血壓雙重功能的降壓藥β-受體阻斷作用具有碳酸酐酶抑制作用連接基2024/4/23降壓作用顯著2024/4/234、作用于核酸的拼合藥物DNA是許多抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)，一般通過(guò)共價(jià)結(jié)合和非鍵結(jié)合而產(chǎn)生作用，共價(jià)結(jié)合包括與親核〔或親電〕試劑作用，DNA的烷基化、DNA的鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)等。非鍵結(jié)合包括外部靜電作用、嵌插結(jié)合、溝區(qū)結(jié)合等三種方式結(jié)合。由于小分子藥物是選擇性的作用于DNA雙鏈的AT豐富區(qū)域〔小溝區(qū)〕，通過(guò)氫鍵及范德華力作用，非嵌入性作用于DNA，阻止DNA的模版復(fù)制，從而起到抗病毒、抗腫瘤作用的。2024/4/23紡錘菌素bis-benzimidazole衍生物作用于DNA小溝區(qū)的拼合藥物2024/4/235其它

不是作用于某一靶點(diǎn)，但卻有一定藥理作用的拼合化合物，如洗必泰〔chlorohexidine〕的毒副作用遠(yuǎn)小于單體、而雙喹啉類的哌喹〔piperaquine〕對(duì)于抗氯喹性的瘧疾具有療效高和作用時(shí)間持久等優(yōu)點(diǎn)。Chlorohexidine

2024/4/23

piperaquine2024/4/23兩種藥物的拼合，也可能導(dǎo)致新的藥理作用的產(chǎn)生※如全反式的維甲酸與維生素E作用形成的酯〔維甲酸的羧基與生育酚的酚羥基結(jié)合〕，得到具有治療潰瘍和褥瘡活性的Tretinointocofenil。2024/4/23問(wèn)題及本卷須知雖然有許多成功的例證，但是利用拼合原理進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)時(shí)仍然存在一些問(wèn)題：①相對(duì)而言，拼合設(shè)計(jì)困難大，成功率較低；②藥物經(jīng)拼合后結(jié)構(gòu)改變不再被受體所識(shí)別和結(jié)合，導(dǎo)致生成無(wú)活性的產(chǎn)物，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致完全相反的結(jié)果；③兩者的拼合有可能產(chǎn)生無(wú)法預(yù)知的毒副作用，導(dǎo)致研究的失??；④兩局部的活性強(qiáng)度的匹配程度，特別是對(duì)兩個(gè)受體分別呈沖動(dòng)或拮抗作用的拼合物難以在作用強(qiáng)度上到達(dá)適配。二者在劑量上的適配、藥代動(dòng)力學(xué)的要求難以到達(dá)完全的相等。2024/4/23第四章藥物設(shè)計(jì)的原理與方法拼合原理局部修飾生物電子等排原理前藥原理軟藥設(shè)計(jì)2024/4/234-2局部修飾〔LocalManipulation〕結(jié)構(gòu)改造使用的最多的就是對(duì)先導(dǎo)化合物的局部修飾或變換局部修飾是在化合物母體結(jié)構(gòu)確定以后，在其母體結(jié)構(gòu)上進(jìn)行相應(yīng)的改造，目的在于改變化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，從而提高藥物的藥效和生物利用度。具體方法包括分子量大小的改變、柔性-剛性的互換、飽和碳原子數(shù)的改變、鏈狀化合物的閉環(huán)以及環(huán)的開裂、雙鍵或不對(duì)稱中心的引入、具有空間障礙的大體積基團(tuán)的除去或改變、功能基的引入或去掉、基團(tuán)位置或方向的改變、分子的電荷分布或狀態(tài)的改變等2024/4/23一、同系物變換先導(dǎo)物中烷基鏈的延長(zhǎng)或縮短，得到相應(yīng)的同系物，在雜原子或芳香環(huán)上引入甲基對(duì)生物活性的影響更大，這是由于氫鍵的形成、位阻的增加、電性的改變、設(shè)想以及代謝樣式的改變，使藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)明顯改變。不同的先導(dǎo)物碳鏈的改變對(duì)活性的影響不同，無(wú)固定規(guī)那么奇數(shù)和偶數(shù)碳原子對(duì)活性有交替的影響有時(shí)低數(shù)碳鏈和高數(shù)碳鏈的作用模式正好相反2024/4/231、拋物線形增長(zhǎng)R-H-CH3-Et-n-Pr-n-BuIC50630037002000180300200RIC50101162260630神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的抑制活性〔單位nmol·L-1〕2024/4/23飽和現(xiàn)象有時(shí)隨著取代基的碳鏈的增加，活性不規(guī)那么的增加，在一定條件下到達(dá)“飽和〞狀態(tài)，活性不再隨碳原子變化而變化。2024/4/23有時(shí)取代基為奇數(shù)和偶數(shù)碳原子時(shí)對(duì)活性有交替的影響3、交替變化羥基苯乙酮衍生物對(duì)白三烯β4的拮抗作用喹啉衍生物的抗瘧作用2024/4/234、活性逆轉(zhuǎn)腎上腺素衍生物N-烷基取代基為H或低碳烷基取代時(shí)具有升壓作用，而假設(shè)為高碳數(shù)烷基取代時(shí)具有降壓作用，且隨碳數(shù)的增加活性增高2024/4/23二、多重鍵的引入引入雙鍵可改變分子的立體化學(xué)性質(zhì)、分子構(gòu)型和構(gòu)象都與飽和化合物有極大的差異，導(dǎo)致生物活性發(fā)生變化具體做法：在飽和鏈上引入雙鍵；形成叉烯物〔vinylogues〕在分子鏈中引入乙烯基，因其導(dǎo)電子性，電荷分布未發(fā)生重要變化，但分子長(zhǎng)度和立體性質(zhì)發(fā)生改變，易發(fā)生代謝降解，毒性有所增加2024/4/23除了較為穩(wěn)定的GABA氨基轉(zhuǎn)氨酶抑制劑氨己烯酸〔vigabatrin〕以及奎寧〔quinine〕、17α-乙烯基睪丸酮外使用較少氨己烯酸衍生物奎寧衍生物17α-乙烯基睪丸酮2024/4/23三、具有空阻效應(yīng)基團(tuán)的引入2024/4/23去甲腎上腺素〔α-腎上腺?zèng)_動(dòng)劑摩西塞利血管擴(kuò)張劑〔α-腎上腺拮抗劑〕乙酰膽堿抗膽堿藥異丙腎上腺素〔β-腎上腺?zèng)_動(dòng)劑普萘洛爾〔β-腎上腺拮抗劑〕2024/4/23四、基團(tuán)電性的改變基團(tuán)的改變主要從誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)兩方面引起分子電性的變化，引起分子物理化學(xué)性質(zhì)的變化，并對(duì)其生物活性產(chǎn)生影響電子接受體和電子供體電子接受體電子供體-NH3、-NR3、-NO2、-CN、-COOH、-COOR、-CHO、-COR、-F、Cl、-Br、-OH、-OR、-SH、-SR、-CH=CH2、-CR=CR2、炔基-CH3、-CH2R、-CHR2、-CR3、-COO-2024/4/23共軛效應(yīng)增加共軛體系電子云密度的基團(tuán)降低電子云密度的基團(tuán)-O-、-S-、-CH3、-CR3、同時(shí)具有+誘導(dǎo)效應(yīng)-F、Cl、-Br、-I、-OH、-OR、-OCOR、-SH、-SR、-NH2、NR2、-NHCOR同時(shí)具有負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)-NO2、-CN、-CHO、-COR、-COOH、-COOR、-CONH2、-SO2R、-CF3，同時(shí)有負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)2024/4/234-3生物電子等排原理一、生物電子等排體的類型及特點(diǎn)二、經(jīng)典生物電子等排體三、非經(jīng)典生物電子等排體四、“MeToo〞藥物2024/4/23一、根底：㈠、電子等排原理1、Erlenmeyer等的電子等排體概念定義：外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都成為電子等排體，電子等排體的外周電子層結(jié)構(gòu)在形狀、大小、極化度等方面近似，并且化合物應(yīng)是同晶形的或可共晶的，一對(duì)電子等排體分子應(yīng)適合于同一晶格。電子等排體的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和作用相近4-3.生物電子等排(bioisosterism）2024/4/23外層電子數(shù)相同的原子或原子團(tuán)

45678N+PSClClHP+AsSeBrBrHS+SbTeIIAs+PHSHSH2

Sb+PH2PH3

2024/4/23考慮到電子等排概念在分子藥理學(xué)上的廣泛應(yīng)用，F(xiàn)riedman把有關(guān)原子、原子團(tuán)和分子的理化性質(zhì)與生物活性聯(lián)系起來(lái)，提出生物電子等排的概念：但凡具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的基團(tuán)或分子稱為“生物等電子體〞。利用生物電子等排原理得到的新化合物,其藥效不一定比原藥有顯著增加,但是在體內(nèi)的作用選擇性,毒性和代謝穩(wěn)定性等方面可望有明顯改善.2、生物電子等排體2024/4/233、Bio-isosterismprinciple生物電子等排不僅應(yīng)具有相同總數(shù)的外層點(diǎn)子，還應(yīng)在分子大小、形狀〔鍵角、雜化度〕，構(gòu)象、電子分布、〔極化度、有都效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極距等〕、脂水分布系數(shù)、pK、化學(xué)反響性〔代謝相似性〕、氫鍵形成能力等方面存在相似性。不要求全部參數(shù)相似，僅某些重要參數(shù)相近，并與生物活性存在相關(guān)性。疏水性等排體〔脂水分布系數(shù)相近〕、等電性等排體〔相近的電性效應(yīng)參數(shù)〕、立體性等排體等2024/4/23㈡生物電子等排性修飾的影響利用生物電子等排體取代分子中的一局部而保持與母體藥物活性完全相同的情況是很少見(jiàn)的。如果通過(guò)生物電子等排修飾能夠提高母體藥物的活性、選擇性和生物利用度，降低毒性和不希望的副作用，那么其修飾才是有意義的。實(shí)際上、化合物分子結(jié)構(gòu)的微小改變，都可能引起化合物物理化學(xué)特性發(fā)生大幅度的變化，并導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的參數(shù)〔如電負(fù)性、極化度、鍵角、半徑、電荷或酸堿度等〕發(fā)生變化，進(jìn)而影響藥物與受體的作用。結(jié)構(gòu)的變動(dòng)可能會(huì)同時(shí)導(dǎo)致化合物分子的幾個(gè)參數(shù)〔結(jié)構(gòu)、電子、親水性等〕同時(shí)改變，但為了便于控制，最好只對(duì)多個(gè)參數(shù)中的一個(gè)進(jìn)行修飾。2024/4/231、結(jié)構(gòu)參數(shù)如果只對(duì)母體藥物分子的一局部進(jìn)行生物等排性變換，而其它官能團(tuán)仍保持特定的幾何構(gòu)型時(shí)，結(jié)構(gòu)參數(shù)所起的作用將是最重要的。如三環(huán)系精神病藥物中抗抑郁藥的兩個(gè)苯環(huán)形成的二面角在55°~65°之間，精神抑制劑的二面角為25°左右Imipramine，65°

Maprotiline55°Chlorpromazine25°Chlorprothixene25°2024/4/232、電子參數(shù)電子參數(shù)決定配體-受體或者配體與酶之間相互作用的性質(zhì)與質(zhì)量，相關(guān)的參數(shù)包括誘導(dǎo)效應(yīng)或中介效應(yīng)、共軛效應(yīng)、極化度、pKa、氫鍵的形成能力等2024/4/233、溶解性參數(shù)當(dāng)參與生物等排性變換的基團(tuán)對(duì)于活性分子的吸收、分布、或排泄等發(fā)揮作用時(shí)，親水性-親脂性參數(shù)就變得非常重要。如活性分子中的-CF3被-CN取代，雖然二者的電性相同，但是含-CN的分子具有明顯的親水性。2024/4/231、類型按經(jīng)典定義分類⑴經(jīng)典生物電子等排體的取代基形狀、大小、外層電子構(gòu)型大致相同，組成基團(tuán)的原子數(shù)、鍵價(jià)、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。⑵非經(jīng)典生物電子等排體的取代基原子數(shù)可以不同，也不遵循經(jīng)典的生物電子等排體的主體和典型的規(guī)那么，形狀和大小變化亦較大，由于保存了pKa值、靜電勢(shì)能、最高占據(jù)分子軌道〔HOMO〕和最低空軌道〔LEMO〕等性能，因而仍顯示生物活性。㈡、生物電子等排的類型2024/4/23按電性和結(jié)構(gòu)分類等疏水性等排體：具有相近脂水分布系數(shù)(如p)的生物電子等排體。等電性等排體：具有相近電性效應(yīng)參數(shù)(如sm)者。等立體性等排體：具有相近立體效應(yīng)參數(shù)(如Es)者等電性-等疏水性-等立體性生物電子等排體：諸種性質(zhì)相似者等構(gòu)象性電子等排體：構(gòu)象與生物活性之間存在重要相關(guān)關(guān)系，具有相近構(gòu)象的電子等排體或根本結(jié)構(gòu)。2024/4/23—COOH、—SO2NHR、—SO3H、—PO(OH)NH2、—PO(OH)OEt、

—CONHCN、

羰基：羧基：按照化學(xué)基團(tuán)分類羥基：—OH、—NHCOR、—NHSO2R、—CH2OH、—NHCONH2、—NHCN、—CH(CN)22024/4/23鄰苯二酚鹵素—F、—Cl、—Br、—I、—CF3、—CN、—N(CN)2、—C(CN)3硫醚生物電子等排體的類型2024/4/23-N=

-(CH2)3-、-C5H5-硫脲吡啶空間近似基2024/4/23二、經(jīng)典的電子等排體一價(jià)電子二價(jià)電子三價(jià)電子四價(jià)電子環(huán)內(nèi)

F、OR、NH2、CH2Cl、SH、PH、Br、I-O--S--Se--Te--N=、-P=-Sb、-As--CH==C==N+==P+=、=As+==Sb+=CH=CH--S-，-O--NH-經(jīng)典的生物電子等排體經(jīng)典生物電子等排體為Erlenmeyer所限定的范圍，包括一價(jià)的、二價(jià)的、三價(jià)的、四價(jià)的和環(huán)內(nèi)等價(jià)的等五種類型2024/4/231、一價(jià)電子等排體利用一價(jià)電子等排體進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，所得的化合物的生物活性沒(méi)有規(guī)律性，活性可能增加，也可能減弱，有時(shí)甚至得到生理作用相拮抗的化合物。2024/4/23同一主族元素的互換，一般活性不會(huì)產(chǎn)生質(zhì)的變化。苯海拉明〔抗過(guò)敏藥〕分子中苯環(huán)上的氫原子〔R〕被鹵素取代，抗過(guò)敏作用隨著鹵素原子的相對(duì)原子量增加而增加。1、同一族中元素之間的等排置換2024/4/23在烴類化合物中引入鹵素，可增加全身麻醉作用，且作用隨鹵素的增加，如麻醉強(qiáng)度CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4.在化合物中引入Cl、Br、I等代替氫原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪族化合物中那么降低脂溶性。2024/4/23F、Cl，-OH、-NH2

、–CH3是經(jīng)典的一價(jià)電子等排體，它們之間可以互換。2、非同族中元素之間的等排置換2024/4/23R=NH2

氨磺丁脲(Carbutamide)R=CH3

甲苯磺丁脲(Tolbutamide)氯磺丙脲(Chlorpropamide)2024/4/23普魯卡因的取代procaine

Chloroprocaine作用強(qiáng)于普魯卡因，用于浸潤(rùn)麻醉2024/4/23置換可能導(dǎo)致藥效作用改變?nèi)缦汆堰省瞐denine〕參與體內(nèi)能量代謝和蛋白質(zhì)合成,其6位氨基被羥基取代的衍生物肌苷(inosine)可用于治療各種原因所致的白細(xì)胞或血小板減少，羥基用巰基替代得到巰嘌呤(mercaptopurine),藥效學(xué)改變,具有強(qiáng)的抗癌作用。adenineinosinemercaptopurine

2024/4/23因?yàn)槊复俜错懙奶禺愋?藥物分子結(jié)構(gòu)的微小變化,將導(dǎo)致活性的消失或拮抗，一價(jià)電子等排基團(tuán)的互換所導(dǎo)致的生物活性的變化沒(méi)有規(guī)律性,。肌苷(Inosine)參與體內(nèi)能量代謝和蛋白質(zhì)合成,可用于治療各種原因所致的白細(xì)胞或血小板減少,6位羥基用巰基替代得到巰嘌呤(Mercaptopurine),藥效學(xué)改變,具有強(qiáng)的抗癌作用R=OHInosineR=SHMercaptopurineAttention：2024/4/232、二價(jià)電子等排

-O-、-S-、-NH-、-CH2-是最常見(jiàn)的二價(jià)電子等排體，它們的疏水性相差較大，在化合物結(jié)構(gòu)中相互替代，生物活性將會(huì)發(fā)生變化。另外它們的立體相似性借助于健角的相似性，鍵角均在108~112°之間。基團(tuán)-O--S--NH--CH2-鍵角108±3°112±2°111±3°111.5±3°2024/4/232024/4/23局麻藥與受體相互作用示意圖2024/4/23Example苯海拉明〔x=O〕2024/4/23另外，用-CH2CH2-取代氯丙嗪雜環(huán)中的-S-，得到有價(jià)值的抗憂郁藥丙米嗪〔Imipriamine〕和阿米替林〔Amitriptyline〕，環(huán)中的-CH2-在分別用-O-、-S-、-NH-代替，得到系列抗精神病藥物，其中多塞平〔Doxepin〕已用于臨床。氯丙嗪丙咪嗪多塞平2024/4/23將頭孢噻唑和頭孢克洛分子中環(huán)上的-S-用-CH2-代替，不僅抗菌活性仍然保持，而且也顯著增加了代謝穩(wěn)定性。2024/4/233、三價(jià)電子等排2024/4/23環(huán)狀生物電子等排體2024/4/23膽堿神經(jīng)M受體沖動(dòng)劑毛果蕓香堿(pilocarpine)臨床用于控制青光眼的眼壓,但其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)易于水解,藥物持效時(shí)間短,僅為3小時(shí),需頻繁給藥。將內(nèi)酯環(huán)的=CH用電子等排體-N=代替,使之成為具有氨基甲酸內(nèi)酯的化合物,提高了藥物的穩(wěn)定性:毛果蕓香堿2024/4/23三、非經(jīng)典的電子等排體基團(tuán)的反轉(zhuǎn)環(huán)系的翻開與關(guān)閉具有相似極性的基團(tuán)2024/4/23非經(jīng)典的電子等排體與經(jīng)典的電子等排體一樣，疏水性、典型效應(yīng)和空間效應(yīng)的相似是產(chǎn)生相似生理作用的根底。如-COOR與-OCOR有相似的疏水性，其空間效應(yīng)和電性效應(yīng)也相近，這種酯基倒置〔基團(tuán)反轉(zhuǎn)〕?？勺鳛殡娮拥扰朋w。哌替啶〔鎮(zhèn)痛藥，又叫度冷丁Pethidine〕和安那度爾〔Anadol〕具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同，但是酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。1基團(tuán)反轉(zhuǎn)

2024/4/23.哌替啶perhidine安那度爾

perhidine反轉(zhuǎn)物

perhidine反轉(zhuǎn)物活性是perhidine的5倍，Anadol是perhidine的15倍2024/4/23practololatenolol2024/4/23indomethacinClometacin2024/4/23三、非經(jīng)典的電子等排體基團(tuán)的反轉(zhuǎn)環(huán)系的轉(zhuǎn)換具有相似極性的基團(tuán)2024/4/231、開環(huán)將環(huán)翻開就可得到相應(yīng)的開環(huán)化合物〔open-chairanalogue,opendrug〕，有兩種可能使其有效：①在體內(nèi)代謝酶作用下氧化或脫水成環(huán)而顯效，開環(huán)物可看作原藥的前藥；②開環(huán)物在體內(nèi)具有與環(huán)狀化合物類似的構(gòu)象〔擬環(huán)狀化合物〕。2024/4/23開環(huán)法先導(dǎo)物含有環(huán)系時(shí)，將環(huán)翻開就可得到鏈狀類似物，也可將環(huán)縮小和擴(kuò)環(huán)。開環(huán)類似物可在體內(nèi)經(jīng)氧化或失水等代謝反響而環(huán)和為原環(huán)狀物，這種開環(huán)相當(dāng)于前藥氯胍〔proguanil〕體外物活性，在體內(nèi)被環(huán)化后具有活性，且半衰期延長(zhǎng)氯胍〔無(wú)活性〕環(huán)氯胍〔有活性〕2024/4/23多數(shù)開環(huán)類似物在體內(nèi)不會(huì)被環(huán)合，而是以環(huán)狀物的構(gòu)象類似物的形式起作用，如雌二醇的德類似物阿侖雌酚、己烯雌酚等，它們是環(huán)與非環(huán)電子等排體。Estradioldiethylstillbestrolgenisteincoumestrol2024/4/232024/4/23.

糖尿病藥物的研究氨磺丁脲甲磺丁脲2024/4/232024/4/23開環(huán)的分子有時(shí)會(huì)降低活性，如鉀離子通道開放劑色滿卡林〔Cromakalin〕開環(huán)后活性降低60%；α-受體沖動(dòng)劑可樂(lè)定開環(huán)后活性下降30倍Cromakalin開環(huán)物ClonidineSeco-Clonidine2024/4/232、閉環(huán)修飾開鏈結(jié)構(gòu)環(huán)合也是一個(gè)重要的修飾方法，成環(huán)后減少并限制了分子的構(gòu)象，可用其推斷藥物的活性構(gòu)象，但是也可能帶來(lái)立體異構(gòu)現(xiàn)象2024/4/23從Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加NorfloxacinOfloxacin2024/4/23由于分子的柔性，可能會(huì)產(chǎn)生多種藥理活性，成環(huán)后分子的多樣性減少，作用特異性增加，副作用相對(duì)減少中樞神經(jīng)遞質(zhì)r-氨基丁酸〔GABA〕是介導(dǎo)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要內(nèi)源性物質(zhì)，分子中含有4個(gè)可旋轉(zhuǎn)的鍵，可產(chǎn)生多種構(gòu)象，對(duì)其進(jìn)行構(gòu)象限制，包括成環(huán)，可得到強(qiáng)效GABA沖動(dòng)劑GABATrans-4-氨基巴豆酸isoguvacineTHIP2024/4/23sulpiride閉環(huán)衍生物

(S)-(-)-sulpiride2024/4/23氨基的成環(huán)平喘藥麻黃素〔ephedrine〕成環(huán)后得到的菲蔓嗪〔phenmetrazine〕可產(chǎn)生新的藥理活性〔抑制食欲〕并沒(méi)有中樞神經(jīng)興奮活性2024/4/23新鎮(zhèn)吐嗪氯環(huán)嗪敏克凈苯海拉明2024/4/23三、非經(jīng)典的電子等排體基團(tuán)的反轉(zhuǎn)環(huán)系的翻開與關(guān)閉具有相似極性的基團(tuán)2024/4/23極性相似的基團(tuán)2024/4/231、羧基的等排體2024/4/23羧基與四氮唑的互換羧基的酸性〔pKa=4.2~4.4〕與羧陰離子的共振穩(wěn)定性有關(guān)，而四氮唑的酸性〔pKa=4.9〕，是由于環(huán)氮原子上的負(fù)電荷的離域化而引起的。煙酸的四氮唑衍生物的降低血液中膽固醇含量的作用是煙酸的3倍。

煙酸的四氮唑類似物

煙酸2024/4/23α-羧芐西林α-羧芐西林的四氮唑衍生物2024/4/232、其他官能團(tuán)的替代物酯的替代物2024/4/23Me-Too藥物的設(shè)計(jì)根本上就是采用的生物電子等排原理。Attention：有些用生物電子等排體互換后，所得化合物的生物活性類似于母體，而有些卻與母體完全不同。2024/4/23第四章藥物設(shè)計(jì)的原理與方法拼合原理局部修飾生物電子等排原理前藥原理軟藥設(shè)計(jì)2024/4/234.3前藥原理前藥原理根本理論前藥原理的應(yīng)用靶向藥物設(shè)計(jì)2024/4/23一、根本原理藥物與機(jī)體之間的相互作用，反映在藥劑相、藥代動(dòng)力學(xué)相和藥效相中，后者是表達(dá)藥物分子與靶組織受體的作用后，啟動(dòng)的一系列生物化學(xué)和生物物理學(xué)變化，導(dǎo)致宏觀的藥理效應(yīng)。藥物分子整體結(jié)構(gòu)決定藥學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，而藥效基團(tuán)的性質(zhì)和在三維空間的分布決定藥效相行為雖然藥效相直接表達(dá)藥效作用，但藥劑相和藥代動(dòng)力學(xué)相是前奏，對(duì)于藥物在藥效相發(fā)揮作用起著關(guān)鍵性的作用。4-4、前藥原理（Principlesofprodrug）2024/4/23對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，可提高藥效，降低毒性、適應(yīng)制劑要求，方便臨床應(yīng)用。藥物能否產(chǎn)生活性，除了與它是否可以與受體靶點(diǎn)作用外，還要考慮它是否可以到達(dá)靶點(diǎn)位置

。在不改變藥效的前提下，改善藥物的藥學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的重要途徑是制成前藥，利用前藥原理設(shè)計(jì)前體藥物，是重要的修飾手段之一。2024/4/23前藥：

體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體前藥(Carrier-lanked

prodrugs，pro-drug)：本來(lái)具有生物活性的分子，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的連有載體基團(tuán)的前藥生物前體(Bioprecursors)：未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的原始分子，經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的生物前體。二者起始分子的特征不同

1、前藥定義與分類2024/4/23前藥與生物前體的區(qū)別特點(diǎn)前藥生物前體組成原藥+基團(tuán)、片斷或載體原藥結(jié)構(gòu)改變，無(wú)載基親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學(xué)作用或酶解只有酶催化2024/4/23㈡、前藥設(shè)計(jì)的目的

改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提高生物利用度，提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良?xì)馕兜?。并不是所有藥物都需要制成前藥，許多藥物并不需要制成前藥2024/4/23前體藥物的應(yīng)用范圍在吸收部位易代謝不能經(jīng)腸胃吸收，難以透過(guò)血腦屏障性質(zhì)不穩(wěn)定難以長(zhǎng)期儲(chǔ)存缺乏部位特異性代謝異?！泊x過(guò)快或過(guò)慢〕毒副作用較大難以制成所需制劑脂水分布系數(shù)〔P〕不適宜有異味，難以被患者接受易產(chǎn)生刺激，可耐受性差生物利用度低藥物2024/4/23㈢、前藥的作用模式圖最常見(jiàn)的前藥是載體前藥，即將藥物〔原藥〕與一種載體經(jīng)化學(xué)鍵相連形成暫時(shí)的化學(xué)結(jié)合物或覆蓋物，改變?cè)幍奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反響后，轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮作用2024/4/23..前藥的修飾和體內(nèi)活化過(guò)程表示如下：簡(jiǎn)單的前藥活化2024/4/23帶有連接基的前藥活化2024/4/23㈣、前藥藥物的釋放方法2024/4/232、利用載體的分子內(nèi)反響釋放前藥內(nèi)酯類作為載體的前藥〔分子內(nèi)活化機(jī)制〕鄰羥基苯丙酸衍生物有三甲基取代，稱為“三甲基鎖〞前藥。該結(jié)構(gòu)因容易內(nèi)酯化而迅速釋放出原藥。2024/4/233、酶促釋放某些催化前藥釋放的酶系

連接方式催化酶系酯鍵水解酶、如羧酸酯酶、芳香酯酶、膽堿酯酶等磷酰酯鍵磷酸酯酶、其它酯鍵葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧水解酶、芳基硫酸酯酶酰胺鍵氨基酸內(nèi)切酶、羧肽酶其它相應(yīng)的氧化酶如醇脫氫酶，單胺氧化酶等，羰基還原酶等還原酶以及環(huán)化酶2024/4/23㈤、前藥設(shè)計(jì)的原那么設(shè)計(jì)前應(yīng)該：根據(jù)所要克服原藥的缺乏，設(shè)定設(shè)計(jì)的策略確定到達(dá)最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運(yùn)效果的物化性質(zhì)確定前藥載體的結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，希望釋放原藥的靶器官2024/4/23在原藥最適宜功能基處鍵合載體分子，原藥與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)以共價(jià)鍵連接形成前藥。前藥應(yīng)當(dāng)容易合成和純化，最好是一步反響，載體易得價(jià)廉前藥應(yīng)無(wú)活性或活性較低，同時(shí)前藥及暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無(wú)毒性明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理在體內(nèi)前藥轉(zhuǎn)化為原藥的速度需是快速動(dòng)力學(xué)過(guò)程，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并盡可能降低原藥的直接代謝前藥的設(shè)計(jì)原那么2024/4/23㈥、前藥的制備方法功能基載體產(chǎn)物例證R`-OH-CORR`OCOR地匹福林-CONHRR`OCONHRR`COOHRR`COOR阿西米辛R`-NH2CORR`NHCOR伊諾它賓RR`NHR`RR`N-R`呋氟尿嘧啶2024/4/23DB-ADTN可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)其母體藥難以進(jìn)入與羥基結(jié)合的前藥與羰基結(jié)合的前藥2024/4/23藥物官能團(tuán)載體官能團(tuán)前藥類型例證母體藥物前藥作用醇、烯醇、酚羧酸、酰氯、酯、酸酐等羧酸酯氯霉素甲砜霉素噴昔洛韋雌二醇無(wú)味氯霉素甲砜霉素甘氨酸酯法昔洛韋（乙酸酯雌二醇二丙酸酯改善不適性質(zhì)提高水溶性、生物利用度延長(zhǎng)作用時(shí)間磷酸酯磷酸酯氯磷酸甲硝唑保泰松氯磷酸酯甲硝唑磷酸鈉保泰松磷酸酯改善膜通透性提高增水溶性生物利用度酚磺酸、氯磺酸等磺酰酯N-特丁基去甲腎上腺素雙甲苯喘定延長(zhǎng)作用時(shí)間羧酸醇羧酸酯伊那普利酸羧芐青霉素伊那普利（乙醇酯羧芐青霉素茚滿酯改變分配系數(shù)提高藥物穩(wěn)定性甘油酯甘油酯L-多巴L-多巴棕櫚酸甘油酯提高生物利用度胺碳酸酯氨基酸酯地洛他汀氯雷他汀提高選擇性，穩(wěn)定性2024/4/23雙前藥經(jīng)典的前藥有時(shí)是無(wú)效的，Cain提出了多級(jí)潛伏概念〔cascadelatentiation〕，即設(shè)計(jì)雙前藥〔doubleprodrug或pro-prodrug〕，即將在特異性部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其轉(zhuǎn)運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好轉(zhuǎn)運(yùn)性能，能有效地到達(dá)作用靶點(diǎn)的藥物，即前藥的前藥，活性化合物要經(jīng)過(guò)兩步以上的反響才能從前體藥物中釋放出來(lái)得藥物。2024/4/234.3前藥原理前藥原理根本理論前藥原理的應(yīng)用靶向藥物設(shè)計(jì)2024/4/23二、前藥原理的應(yīng)用①改善藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性；②降低藥物的毒副作用；③提高藥物的選擇性，使藥物在指定的靶點(diǎn)釋放；④改善藥物的質(zhì)量，提高患者的可接受度等，2024/4/23㈠.改善藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征

主要指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄通過(guò)引入親脂性基團(tuán)，改變藥物的脂溶性，使藥物易于透過(guò)脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋或長(zhǎng)效化。引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變的功能基團(tuán)，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的有效血藥濃度；引入親水性載體基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑，改善生物利用度。二.前藥原理的應(yīng)用2024/4/23⑴改善溶解性溶解度小的藥物，難以被吸收從而影響臨床應(yīng)用，利用參加增溶劑或成鹽法等可增加溶解度，但也帶來(lái)了一些問(wèn)題。為改善抗生素氯霉素〔Chloramphenicol)的溶解性，參加約6倍的1.3-丙二醇增溶，但引發(fā)心臟毒性。前藥氯霉素琥珀酸單酯鈉鹽，不僅可以肌注也可以靜脈注射，不僅增加了藥物的吸收，也防止了副作用。1改善藥物性質(zhì)、促進(jìn)藥物膜通透性

2024/4/23局部具有增溶作用的基團(tuán)簡(jiǎn)單的或者小的增溶基團(tuán)大的增溶基團(tuán)-COOH（羧基）R-OH→ROCH2CH2COOH-SO3H（磺酸基），-OSO3H（硫酸基）R-NH2→RNHCH2CH2CH2COOH-PO3H2（磷酰基），-OPO3H2（磷酸基）R2C=O→R2C=NOCH2COOH-NH2，-NHR，-NR2R-OH→RO-嗎啉基N-oxide（N-氧化物）R-OH→RO-糖基S-oxideR-OH→ROCOCH2COOH-SO2R砜，-SOR亞砜R-OH→R-m-OC6C4-SO3H2024/4/23

artemisininartesunicacidartilinicacid

2024/4/231,4-苯并二氮罩類安定藥物水溶性較差，難以制成注射劑使用，研究發(fā)現(xiàn)其開環(huán)化合物在pH為7.4是很易聚合為母藥，為此將其改造為水溶性強(qiáng)〔由0.015mg·ml-1增加到109mg·ml-1〕的雙前藥，穩(wěn)定性較強(qiáng)并可作成注射劑，在體內(nèi)經(jīng)酶解、環(huán)化后得到母體藥物〔半衰期為5min〕2024/4/23⑵改善藥物的膜通透性

藥物的吸收不僅與其水溶性有關(guān)，還與藥物通過(guò)細(xì)胞膜以后才能起作用，而通過(guò)細(xì)胞膜的能力與藥物本身的脂水分配系數(shù)有關(guān)，通過(guò)引入相應(yīng)的親脂基團(tuán)，改變藥物的脂水分配系數(shù)，可明顯增加藥物的膜透過(guò)率，從而顯著的提高藥物的生物利用度。2024/4/23⑴、ACE抑制劑ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)離體活性較強(qiáng)，但是消化道吸收很差，口服無(wú)降壓活性。制成其前藥伊那普利〔Enalapril〕在人體胃腸道吸收良好，吸收后在肝臟被酯酶水解，以原藥形式發(fā)揮作用EnalaprilatEnalapril差異之處2024/4/23⑵、AⅡ受體拮抗劑Candesartan分子中含兩個(gè)酸性基團(tuán)，羧基和四氮唑基，極性大難以吸收，將羧基制成雙酯，增加了酯溶性，提高了口服生物利用度，為長(zhǎng)效降壓藥CandesartanCandesartanCilexetil2024/4/23⑶、氯磷酸〔chlodronicAcid)可用于治療骨質(zhì)疏松和骨喪失及其它骨疾病，并能夠調(diào)節(jié)鈣代謝，用其鈉鹽，由于高離解性和低酯溶性，并與腸中的二價(jià)金屬離子結(jié)合不易吸收，生物利用度只有1%~2%。其酰氧甲基酯是生物可逆性前藥,在肝漿中迅速水解,半衰期為1~14分鐘定量的水解為氯磷酸.氯磷酸鹽2024/4/23腎上腺素局部用于青光眼治療，但代謝快，角膜吸收差酚羥基酯化后，親酯性增加，代謝，緩慢活性增加20倍，對(duì)心臟副作用減少。2024/4/23實(shí)際上，增加酯溶性的方法很多，除了酯化以外，還可以將羧基復(fù)原為醛等方法，在體內(nèi)經(jīng)酶促氧化后迅速轉(zhuǎn)化為母藥而發(fā)揮作用2024/4/23喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星〔norfioxacin〕抗菌譜廣，作用強(qiáng)，但口服吸收不完全，生物利用度只有35%~40%，主要是3位羧基和7位哌嗪基形成兩性離子，難以透過(guò)細(xì)胞膜，將其羧基復(fù)原為醛基，口服吸收顯著提高，在體內(nèi)醛基被酶促氧化為羧基而顯示活性，大大地提高了生物利用度。2024/4/232024/4/23

口服給藥的藥物經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)，受多種酶的進(jìn)攻，使藥物分子發(fā)生變化，降低有效血藥濃度，影響藥效。制成前藥可克服首過(guò)效應(yīng)。2、提高藥物穩(wěn)定性，克服首過(guò)效應(yīng)2024/4/23支氣管舒張劑特布特林，口服時(shí)，分子中酚羥基易受肝臟中酶的作用而失效，制成雙前藥〔多級(jí)前藥，Cascadeprodrgs〕,可保護(hù)酚羥基2024/4/23普萘洛爾〔腎上腺素β-受體阻斷劑〕口服生物利用度很低，且個(gè)體差異很大，其前體藥物生物利用度大大增加，個(gè)體差異減小，原因是由于其首輪代謝時(shí)，減少了羥基的葡萄糖醛酸化有關(guān)。2024/4/23羧芐西林極性強(qiáng)在胃中易被分解，而在胃腸道中吸收不好，將其側(cè)鏈羧基脂化可得到對(duì)酸穩(wěn)定，親脂性的衍生物卡茚西林等。2024/4/23對(duì)于易被機(jī)體迅速去除的藥物，需要經(jīng)常給予常規(guī)劑量，以維持適當(dāng)?shù)难帩舛?，而頻繁給藥會(huì)導(dǎo)致明顯的峰谷現(xiàn)象，持續(xù)釋放藥物就可防止這種現(xiàn)象。

3.延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間2024/4/23吩噻嗪鎮(zhèn)靜劑注射后，從酯質(zhì)蓄庫(kù)中釋放出原藥，透過(guò)血腦屏障后水解為母體藥物氟哌噻唑，注射給藥后最大血藥濃度保持11~17天2024/4/23促甲狀腺釋放激素(Thyrotropin-relesinghormone,TRH)是由腦垂體合成分泌出的一種激素,臨床用于治療各種神經(jīng)性病癥,但其在體內(nèi)很快被分解,半衰期僅為6~8分鐘其前體藥N-異丙氧羰基-TRH,半衰期大為增加(可達(dá)6.6小時(shí)以上)2024/4/23一個(gè)藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物的修飾，可通過(guò)給藥后釋放其活性形式，由于前體藥物在機(jī)體組織中不同的分布而有效地增強(qiáng)藥物的療效。修飾后可以使藥物廣泛分布，也可以減少分布，提高藥物的選擇性定位作用，大大降低了藥物的毒副作用㈡.降低藥物毒副作用2024/4/232024/4/231、利用藥物對(duì)酶作用的差異2024/4/232024/4/23研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的纖維蛋白溶酶原激活劑，可將血清纖維蛋白溶酶激活。為此，在抗癌藥物上連接小肽，使其成為纖維蛋白溶酶的底物，在腫瘤部位，經(jīng)酶促反響釋放，局部原藥濃度增加，對(duì)正常細(xì)胞根本無(wú)影響。胞漿素(Plasmin)是一種能夠使多種分子量相對(duì)低的肽鍵斷裂的蛋白酶,在癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中,參與基質(zhì)降解活化和腫瘤生長(zhǎng)與血管等作用.在腫瘤細(xì)胞中含量很高,Plasmin在體內(nèi)主要以原酶形式存在,在癌組織中尿激酶plasminogen活化因子所激活.2024/4/23如多柔比星(阿霉素)、美法侖等與小肽〔如以纈氨酸-亮氨酸-賴氨酸組成的三肽〕結(jié)合的產(chǎn)物2024/4/23強(qiáng)效降糖藥SAH-51-641經(jīng)細(xì)胞色素p450作用下,水解生成酮，復(fù)原為醇，代謝產(chǎn)物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的輔酶A酯后與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸自尿中排出，從而降低線粒體內(nèi)的輔酶A水平，導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶活性提高，使乳糖、丙酮酸和丙氨酸轉(zhuǎn)化為糖原的作用下降，起到降低血糖的作用。2024/4/23但是SAH-51-641可使睪丸重量下降，并引起睪丸潰變.為解決上述問(wèn)題，設(shè)計(jì)了它的前藥，該化合物在肝臟中的代謝速率足以能夠到達(dá)降低葡萄糖生成的濃度，而且前藥代謝產(chǎn)物的肝中的濃度大于血液濃度，防止了在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)引起的睪丸毒性.2024/4/23腫瘤組織細(xì)胞代謝旺盛，糖酵解代謝使大量的乳酸產(chǎn)生，使其pH比正常細(xì)胞相對(duì)較低。酸敏感的前體藥物可被降解為活性藥物，因此其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用因pH的差異而具有選擇性。2.利用腫瘤細(xì)胞的特性2024/4/232024/4/23一個(gè)理想的藥物進(jìn)入機(jī)體后，應(yīng)選擇性的轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集于作用部位，而不在或較少在其他組織和器官中分布和儲(chǔ)存。提高藥物作用的特異性分布，是增加藥效，降低毒副作用的重要方法。但到目前為止，臨床使用的藥物多數(shù)缺乏這種靶向性，要么未到靶部位前就被代謝，要么不能透過(guò)體內(nèi)的某些屏障〔如血腦屏障〕而不能到達(dá)預(yù)定部位，要么是在不期望靶組織作用，產(chǎn)生毒性。㈢.特定部位的藥物輸送2024/4/23利用前藥，可提高藥物部位特異性，具體做法包括改變分子的體積、溶解度或油水分布系數(shù)引入或除去離子基團(tuán)改變化合物的pKa引入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性會(huì)易變性基團(tuán)引入可向特定組織或器官中轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。2024/4/23琥磺噻唑2024/4/23雖然利用前藥，可改變藥物藥動(dòng)學(xué)行為，但有局限性。只有與特定靶組織的特異酶轉(zhuǎn)化為原藥的前藥，才可獲得預(yù)期療效。根據(jù)組織或器官的生物化學(xué)和組織學(xué)特征，可以設(shè)計(jì)向某一部位選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)或活化的前藥，2024/4/231、部位專一性傳輸有選擇性地將原藥運(yùn)送到作用部位，即部位-定向藥物傳輸局部藥物傳輸〔localizeddrugdelivery〕系統(tǒng)的部位專一傳輸〔systemicside-specificdelivery〕。在體內(nèi)隨機(jī)分布，但僅在靶部位發(fā)生生物活化，為部位-專一性生物活化，部位專一性藥物釋放2024/4/23部位-定向藥物傳輸局部的藥物傳輸藥物直接傳送到相應(yīng)的靶器官增加親脂性前藥的穿透性，用于局部藥物傳輸，即藥物直接施加于靶器官，如皮膚和眼睛前藥具有更加明顯的眼選擇性，前藥在眼的選擇性作用可以防止系統(tǒng)性作用。前藥方法可增強(qiáng)藥物的選擇性，使其向作用部位傳輸。2024/4/23部位-定向藥物傳輸腎上腺素〔Epinephrine〕和噻嗎洛爾〔Timolol〕是青光眼藥物，其前藥增強(qiáng)了角膜滲透性，降低了原藥再不需要部位的濃度，減少了劑量和副作用腎上腺素地匹福林〔抗青光眼效果是腎上腺素的20倍〕2024/4/23噻嗎洛爾前藥噻嗎洛爾〔Timolol〕本身是一個(gè)堿性藥物，在體液條件下98%被離子化，親脂性較低。利用不同的烷基酸、環(huán)烷基酸、芳香酸、氨基甲酸對(duì)Timolol羥基酯化，得其前藥，酯溶性增加，丁酰噻嗎洛爾角膜吸收增加4-6倍2024/4/23前藥可以被設(shè)計(jì)促進(jìn)經(jīng)皮吸收，含有藥物分子的無(wú)活性前藥，進(jìn)入表皮后在表皮的酶的作用下代謝或經(jīng)過(guò)其降解途徑釋放藥物而發(fā)揮療效。前體藥物經(jīng)皮吸收有兩種途徑：1、透過(guò)角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)〔通過(guò)表皮途徑〕；2、通過(guò)毛囊皮脂腺和汗腺等皮膚附屬器吸收。其中前者是最主要的2024/4/23藥物的經(jīng)皮吸收與藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有關(guān)，其中藥物的溶解性能、分子量、藥物在角質(zhì)層和活性皮層間的分配、藥物的熔點(diǎn)以及結(jié)構(gòu)有關(guān)。低熔點(diǎn)、小分子量帶有極性和非極性基團(tuán)的分子易被吸收。前藥經(jīng)皮吸收過(guò)程2024/4/235-Fu是一種抗腫瘤藥物，具有較大的極性和較低的脂溶性，難以透過(guò)皮膚角質(zhì)層，難以用于治療上皮細(xì)胞的癌變角質(zhì)細(xì)胞增生及牛皮癬。設(shè)計(jì)了系列5-Fu的前藥，發(fā)現(xiàn)隨著酯的烷基鏈的長(zhǎng)度的增加，酯溶性增加，水溶性下降，化合物B脂溶性最強(qiáng)，但是經(jīng)皮吸收的速度比5-Fu大兩倍，化合物C脂溶性中等，水溶性與5-Fu相等，但經(jīng)皮吸收速度增加了5倍?？梢钥闯?，經(jīng)皮吸收前藥必須考慮脂溶性和水溶性。2024/4/232、系統(tǒng)的部位-專一傳輸通過(guò)選擇性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)將藥物傳輸之體內(nèi)特定的部位或器官，系統(tǒng)部位專一傳輸比局部的藥物傳輸更難，因?yàn)樗幬镫S著血液轉(zhuǎn)運(yùn)到希望的器官或組織必須通過(guò)多種復(fù)雜的屏障。2024/4/23⑴腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向作用

由于機(jī)體具有保護(hù)中樞免受損害的天然機(jī)制〔血腦屏障〕，藥物等外來(lái)異物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血腦屏障與外周毛細(xì)血管的區(qū)別在于前者含有高活性的水解酶，很容易的降解來(lái)自血液中的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，親酯性化合物雖可穿越血腦屏障，但又是血腦屏障中P-蛋白的底物，促使藥物再回到血液中，其排出速率大于穿越血腦屏障的速率。2024/4/23化學(xué)傳輸系統(tǒng)〔Chemicaldeliverysystems,CDSs)是一種新的有序傳輸方式，可以將一個(gè)生物分子按照預(yù)定的酶的活化方式輸送至特定部位或靶器官。N-二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化復(fù)原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是一個(gè)可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的CDSs系統(tǒng)。以N-二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化復(fù)原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)為載體,制得中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的前藥，可增加藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，將藥物導(dǎo)入并封閉于腦中。2024/4/232024/4/23γ-氨基丁酸(GABA)與癲癇有關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，但不能通過(guò)血腦屏障。制成前藥，在腦中可持續(xù)8小時(shí)，在其他組織中迅速消除。2024/4/232024/4/232024/4/232024/4/23促甲狀腺素釋放激素(TRH)可提高細(xì)胞外乙酰膽堿水平,加速乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn),改善學(xué)習(xí)記憶,作為神經(jīng)肽藥物,可以治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病和阿茨海黙病.TRH結(jié)構(gòu)為三肽焦谷氨酸-組氨酸-脯氨酸-NH2到中樞后,1.N-甲基二氫煙酰基被酶催化氧化成季銨,將藥物封閉在中樞中2由丙氨酸丙氨?；蚋滨８彼針?gòu)成的間隔被肽酶裂解去掉吡啶鎓鹽3谷氨酸環(huán)化酶將Gln轉(zhuǎn)化為P-Glu5水解作用使膽固醇裂解,游離出TRH2024/4/23⑵胃的靶向藥物抗?jié)兯帄W美拉唑也是一個(gè)前藥，通過(guò)抑制胃酸細(xì)胞膜上的H+-K+-ATP酶有效抑制胃酸的分泌。奧美拉唑有很高的選擇性，由于其具有弱堿性，可集中低pH的泌酸細(xì)胞，并被轉(zhuǎn)化為有活性的酶抑制劑，活性物帶有陽(yáng)離子不易穿過(guò)細(xì)胞膜，而留在作用部位。奧美拉唑奧美拉唑代謝物2024/4/23⑶肝的靶向藥物L(fēng)ovastatin在全身無(wú)活性，在肝中轉(zhuǎn)化為有活性的羥基酸，在肝中水平較高，屬于肝轉(zhuǎn)移性攝取和生物活化藥物2024/4/23定位到靶器官的前藥，除了應(yīng)用氧化-復(fù)原原理外，還有其它形式：新諾明用于尿路感染，其前藥N-酰基-N-γ-谷氨?；轮Z明選擇性集中于腎，提高了對(duì)尿路感染的治療作用氟尿嘧啶〔5-Fu)具有抗菌、抗真菌和抗腫瘤作用，毒性大作用受到限制，前藥毒性減小。5-Fu與D-丙氨酸甘氨酸結(jié)合的前藥2024/4/23其它例證系統(tǒng)例證中樞神經(jīng)系統(tǒng)L-谷氨酰基L-谷氨酰異丙肼肝臟甾體基、膽酸基雜脯氨酸肽腎臟2、3-二氯苯氧乙酸利尿酸2024/4/23藥物的使用對(duì)象是患者，如果藥物的某些性質(zhì)不適宜，如氣味難聞、太苦，或者只能注射不能口服，或者要經(jīng)常性的給藥，就會(huì)給患者帶來(lái)許多不必要的麻煩。利用前藥的方法可以解決上述問(wèn)題。㈣、改善藥物質(zhì)量，提高患者的可接受度2024/4/23治療麻風(fēng)病的乙硫醇?xì)馕峨y聞，其前藥雙酞酸巰酯本身無(wú)活性、無(wú)氣味，皮膚給藥后經(jīng)機(jī)體代謝為活性母體藥物發(fā)揮作用。具有良好鎮(zhèn)靜催眠作用的水合氯醛特臭、味苦、對(duì)胃腸道有刺激作用。其前藥氯己醛、季戊四醇三氯醛都無(wú)色無(wú)味，對(duì)腸胃道無(wú)刺激1、消除不適宜的氣味

2024/4/232024/4/23⑴、氨芐西林(ampicillin)是廣譜抗生素，但口服效果差，在臨床上制成無(wú)活性的前藥，如通過(guò)將羧基形成酯鍵得到匹氨西林(pivampicillin)、巴坎西林(bacampicillin)等，它們?cè)隗w內(nèi)通過(guò)酶水解轉(zhuǎn)化為氨芐西林而起作用。其中匹氨西林效果最好。2、改變給藥方式2024/4/23.氨芐西林匹氨西林巴坎西林2024/4/232024/4/23三、靶向藥物設(shè)計(jì)靶向藥物的定義不同的靶向藥物2024/4/23靶向藥物〔又叫靶向給藥系統(tǒng)，Targeteddrugdeliverysystem,TDDS)設(shè)計(jì)是通過(guò)優(yōu)化藥物傳輸過(guò)程，使藥物按照預(yù)定目標(biāo)到達(dá)某器官、組織或目標(biāo)，增加藥物在靶或作用部位的利用度，同時(shí)減少在其它部位的作用，以減少毒副作用，提高治療效果的一種設(shè)計(jì)方法。受體介導(dǎo)靶向藥物以特異性配基為載體，通過(guò)化學(xué)鍵形成藥物-載體偶聯(lián)物。2024/4/23㈠、靶向藥物的定義1、靶向藥物受體與配基的結(jié)合具有高度的結(jié)構(gòu)專一性，受體的結(jié)合部位能夠?qū)Ｒ恍缘淖R(shí)別相應(yīng)配基并與之結(jié)合，這種局部結(jié)構(gòu)的專一性匹配是受體介導(dǎo)靶向藥物的理論根底靶向藥物：利用對(duì)某些組織細(xì)胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶聯(lián)后將其定向輸送到作用的靶器官部位的一種藥物設(shè)計(jì)方法，是前體藥物的一種特殊形式。三.靶向藥物2024/4/231、載體選擇：選用的載體最好對(duì)靶細(xì)胞具有特殊的親和性和專一性；有能與藥物進(jìn)行共價(jià)結(jié)合的適宜的功能基；要有生物相容性，無(wú)毒性、無(wú)免疫原性；要具有生物降解能力和可利用性。2、藥物-載體偶聯(lián)物本身無(wú)藥理作用，無(wú)毒性及抗原性。偶聯(lián)物自身無(wú)藥理作用2、靶向藥物設(shè)計(jì)時(shí)的本卷須知2024/4/233、偶聯(lián)物藥物與載體間的化學(xué)鍵在血漿和細(xì)胞外液穩(wěn)定、在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中藥物不被釋放但必須對(duì)靶器官酶系統(tǒng)或pH等敏感，在靶細(xì)胞附近裂解，釋放出藥物。4、偶聯(lián)物應(yīng)能通過(guò)給藥部位與靶細(xì)胞間的所有生物屏障，能被靶細(xì)胞上的膜受體所識(shí)別、結(jié)合、內(nèi)吞并進(jìn)入溶酶體。2024/4/23靶向藥物類型按作用方式分類※被動(dòng)靶向藥物，如載體介導(dǎo)藥物※主動(dòng)靶向藥物，如受體介導(dǎo)藥物、抗體復(fù)合物、抗體導(dǎo)向酶催化前藥、基因?qū)蛎复呋八?、化學(xué)傳遞系統(tǒng)導(dǎo)向中樞系統(tǒng)前藥等2024/4/23抗體的導(dǎo)向作用抗體導(dǎo)向酶催化前藥基因?qū)蛎复呋八帉?dǎo)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的載體及前藥㈡、靶向藥物的類型2024/4/231、抗體導(dǎo)向作用抗體自身作為藥物抗體本身具有特異性取向抗原分布，并與抗原特異性結(jié)合的特點(diǎn)，本身可以作為治療疾病。截至2005年，全世界有20個(gè)針對(duì)22種疾病的單抗被批準(zhǔn)上市。年銷售3000萬(wàn)美元以上，最高達(dá)7億美元。還有大約300個(gè)單抗現(xiàn)在正處于不同的臨床試驗(yàn)的階段。主攻目標(biāo)為腫瘤、自身免疫、感染、移植排斥、過(guò)敏、心血管和炎癥等疾病。2024/4/23抗體藥物結(jié)合物腫瘤細(xì)胞外表表達(dá)具有高度特異性的抗原決定簇，這些抗原在正常組織中沒(méi)有表達(dá)。腫瘤外表抗原的抗體先與藥物形成復(fù)合物，利用抗體特異性趨向于抗原的特性，將藥物高濃度地輸送到腫瘤外表，在腫瘤局部形成可以殺滅腫瘤細(xì)胞所需要的藥物濃度，抗體在腫瘤細(xì)胞與抗原結(jié)合后，進(jìn)一步提供化學(xué)或酶催化水解分解出藥物原形而發(fā)揮作用。與常規(guī)前藥設(shè)計(jì)不同，抗體選擇性強(qiáng)如果相應(yīng)的結(jié)合物在循環(huán)過(guò)程中穩(wěn)定，同時(shí)結(jié)合物不與非靶組織結(jié)合，體內(nèi)循環(huán)過(guò)程無(wú)毒。2024/4/23藥物分子中與抗體結(jié)合的功能基可直接與抗體結(jié)合，或者經(jīng)過(guò)修飾后與抗體結(jié)合的功能基團(tuán)功能基新功能基團(tuán)功能基新功能基團(tuán)-OH-OCOCH2CH2COOH-NH2馬來(lái)酰亞胺-COOR-CONHNH2-NH2-COCH2I-COOH活性酯-NH2-NHCOCH2CH2COOH-CH(OH)CH(OH)醛-COCH3-COCH2Br-CH(OH)CH(NH2)醛2024/4/23抗體與藥物的連接方式2024/4/23抗體與藥物的連接方式連接方式連接基藥物分子不可逆連接直接連接丁二酰、聚賴氨酸、聚谷氨酸、右旋糖酐甲氨蝶呤、絲裂霉素、N-乙酰苯丙氮芥等可逆連接小分子肽多柔比星、甲氨蝶呤順烏頭酸腙多柔比星、甲氨蝶呤多柔比星、長(zhǎng)春堿效果不理想、存在問(wèn)題較多2024/4/232、抗體導(dǎo)向酶催化前藥2024/4/23⑵作用過(guò)程：ADEPT分為兩步:①注射單克隆抗體-酶偶聯(lián)物,單抗對(duì)腫瘤外表抗原的特異性分子識(shí)別和結(jié)合,將酶定向濃集或帶到腫瘤外表②然后給以含酶底物結(jié)構(gòu)的前藥,前藥在體內(nèi)被酶特異性識(shí)別,在腫瘤細(xì)胞外表對(duì)前藥發(fā)生特異的催化作用,釋放出的原藥濃集于癌組織處,殺傷癌細(xì)胞該法利用了抗原-抗體,酶-底物的雙重特異性,提高了治療指數(shù)2024/4/232024/4/23④前藥的設(shè)計(jì)藥物分子與酶的底物之間以共價(jià)相連，生成物具有前藥的一般性質(zhì)，在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定，在靶位置，原藥與載體之間的鍵聯(lián)或連接的功能基能夠被酶分子識(shí)別和代謝，釋放出原藥。⑤活性評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性測(cè)定、酶促前藥釋放動(dòng)力學(xué)研究、在鼠移植模型上，先行給予適宜共聚物后，在測(cè)定前藥的抗腫瘤活性2024/4/232024/4/23①羧肽酶G2(CarboxypeptidaseG2,CPG2)2024/4/23為提高前藥的選擇性，利用癌組織中某些特異性酶的特點(diǎn)是單純性前藥治療(Prodrugmonotherapy)的方法根底，β-葡萄糖醛酸苷酶在癌組織中的壞死部位的活性高于正常組織，將柔紅霉素衍生物與源于大腸桿菌中的葡萄醛酸結(jié)合，制成葡萄糖醛酸苷前藥，具有較好的選擇性②β-葡萄糖醛酸苷酶2024/4/23⑸相關(guān)酶與前藥的例證酶及來(lái)源催化作用前體藥物羧肽酶G2（CPG2）催化葉酸衍生物羧基末端L-谷氨酸脫除Β-氯乙基胺類單甲磺酸酯類羧肽酶A，B，CPA，CPBA水解C末端為苯丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸的多;B催化水解C末端為精氨酸、賴氨酸殘基的多肽甲氨蝶呤（MTX）的丙氨酸肽衍生物氨肽酶BN-末端為氨基酸，焦谷氨酸的多肽MTX2-位氨基酸?；苌铴?葡萄糖苷酶催化苦杏仁苷分解為苯甲醛、氰化鉀苦杏仁苷與藥物制成的前藥β-內(nèi)酰胺酶對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素有特殊選擇性藥物與β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合再連接到抗體，藥物類型廣泛青霉素酰胺酶水解青霉素類藥物側(cè)鏈的酰胺鍵，含苯乙酰胺基的非青霉素類2024/4/232024/4/232024/4/232、基因?qū)蛎复呋八幓驅(qū)蛎复呋八?Gene-DirectedEnzymeProdrugTherapy，GDEPT)是以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)，旨在增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性的一種新的基因治療方法。主要是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間基因表達(dá)的差異，將載有某種酶的基因定向轉(zhuǎn)入到腫瘤細(xì)胞中，并僅僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，生成的酶可催化特定的前藥，將它轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮抗腫瘤作用。導(dǎo)入的這種編碼酶基因被稱為自殺基因〔Suicidegene〕2024/4/23根本原理是設(shè)計(jì)自消性前藥(與原藥相結(jié)合的載體前藥〕，被酶裂解后，產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間體，自動(dòng)通過(guò)級(jí)聯(lián)反響生成原藥而發(fā)揮作用優(yōu)點(diǎn)：活化部位與酶切部位分開，增加了原藥的多樣性，前藥可在癌細(xì)胞外表被代謝活化。2024/4/23GDEPT與ADEPT的異同

GDEPTADEPT相同點(diǎn)通過(guò)非內(nèi)源性的酶活化前藥而發(fā)揮抗腫瘤作用不同點(diǎn)酶在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生酶被抗體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外前藥必須能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能被酶水解前藥通常帶有電荷，以減少進(jìn)入細(xì)胞的可能性，在細(xì)胞表面被酶解后生成原藥后進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。

具有旁觀效應(yīng)2024/4/23GDEPT常用的載體及酶載體〔Vector〕：運(yùn)載或攜帶治療性遺傳物質(zhì)的工具，負(fù)責(zé)將酶編碼基因有效的、準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞，包括異轉(zhuǎn)錄病毒〔Retroviruses，RV〕腺病毒〔Adenoviruses，AV〕、單純泡狀病毒〔HSV〕以及脂質(zhì)體等2024/4/23酶及前藥2024/4/23