內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療策略-final 龐丹梅

內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療策略佛山市第一人民醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科龐丹梅PP-GC-CN-0315Contents目錄治療原則內(nèi)分泌治療方案化療方案的選擇靶向治療方案內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的定義及分類(lèi)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌發(fā)生率內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的預(yù)后內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌影響因素1內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌概述2內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療策略乳腺癌的發(fā)病率占世界女性腫瘤的第一位5%-10%的乳腺癌患者初次診斷時(shí)即為MBC50%-75%的MBC患者有單一臟器受累1990年以后發(fā)病率以每年1.5%的速度遞增No.15-10%50-75%1.5%30-40%接受輔助治療的早期乳腺癌患者中約有30%-40%會(huì)進(jìn)展為MBC晚期乳腺癌概述CardosoF,etal.AnnOncol.2014;25(10):1871-88.DentRetal.ClinCancerRes2007;13:4429-4434.HuoberJ,ThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè).人民軍醫(yī)出版社2010年9月第一版:pp577-578.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是指發(fā)生在以下部位的患者1肝臟轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移胸膜轉(zhuǎn)移腹膜轉(zhuǎn)移另外多項(xiàng)III期臨床研究中，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移主要指的是肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移2-41.CamponeM,etal.EurJCancer2013;49:2621-2632.2.Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.3.MartinM,etal.LancetOncol2007;8:219-225.4.ChanS,etal.JClinOncol2009;27:1753-1760.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的定義無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1內(nèi)臟危象由癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病快速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個(gè)臟器功能異常2并非單純指存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而指危重的內(nèi)臟情況需快速有效治療而控制疾病進(jìn)展，尤其指進(jìn)展后就失去化療機(jī)會(huì)的情況2有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志2015;9:692-748.2.徐兵河等.中華醫(yī)學(xué)雜志2016;96(22):1719-1727.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的分類(lèi)無(wú)清晰定義內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性MBC的生存率最低YardleyDA,etal.ClinicalBreastCancer2010;10(1):64-73.與骨轉(zhuǎn)移/軟組織轉(zhuǎn)移相比，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的預(yù)后最差，5年生存率最低1確診年齡2絕經(jīng)狀態(tài)3復(fù)發(fā)時(shí)間4淋巴結(jié)狀態(tài)5組織分級(jí)T/G6激素受體7HER28分子分型9病理類(lèi)型TheBreast于2017年發(fā)表多中心回顧研究：分析9個(gè)不同因素是否是影響內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的因素？?jī)?nèi)臟轉(zhuǎn)移性MBC的影響因素？CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性MBC的影響因素-分子亞型不同分子亞型的乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在顯著性差異。與LuminalA型相比，LuminalB、HER2陽(yáng)性型和三陰性乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移更高（59.0%vs68.1%vs48.3%）。CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.不同病理類(lèi)型的乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在顯著性差異。與小葉癌相比，導(dǎo)管癌和其他類(lèi)型乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移更高（61.4%vs34.5%）。不同發(fā)病年齡的乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在顯著性差異。與>65歲相比，年輕乳腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移更高（65.3%vs48.8%）。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性MBC的影響因素-病理類(lèi)型/年齡CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性MBC的影響因素校正具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的四個(gè)因素的重要性，其中分子亞型和病理類(lèi)型貢獻(xiàn)最大，分級(jí)和年齡也具有一定的意義。CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.Contents目錄治療原則內(nèi)分泌治療方案化療方案的選擇靶向治療方案內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的定義及分類(lèi)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌發(fā)生率內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的預(yù)后內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌影響因素1內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌概述2內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療策略

晚期乳腺癌診療流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌癥進(jìn)展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR陽(yáng)性疾病發(fā)展緩慢、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效ER和或PR陰性內(nèi)分泌治療化療HER2陽(yáng)性化療+靶向治療HER2陰性化療阿那曲唑依西美坦氟維司群內(nèi)分泌治療內(nèi)臟轉(zhuǎn)移MBC治療策略基線水平無(wú)差異，兩種AI在治療上無(wú)明顯差異，ORR，CBR內(nèi)分泌治療對(duì)于無(wú)快速進(jìn)展的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌患者也是一種選擇AIs：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移阿那曲唑與依西美坦相似Goss,etal.JClinOncol2013,31:3198-1404EFECT研究：

內(nèi)臟轉(zhuǎn)移250mg氟維司群與依西美坦相似3.1vs2.84.1vs5.2內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

Activityoffulvestrantversusexemestaneinadvancedbreastcancerpatientswithorwithoutvisceralmetastases:datafromtheEFECTtrialChiaetal.JClinOncol2008.PublishedAheadofPrintas10.1200/JCO.2007.13.5822FALCON：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

氟維司群500mgvs阿那曲唑M.J.Ellis,etal.2016ESMOAbstractLBA14.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者占55%在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中，氟維司群與阿那曲唑獲益相似。

晚期乳腺癌診療流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌癥進(jìn)展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR陽(yáng)性疾病發(fā)展緩慢、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效ER和或PR陰性內(nèi)分泌治療化療HER2陽(yáng)性化療+靶向治療HER2陰性化療單藥聯(lián)合方案優(yōu)化化學(xué)治療內(nèi)臟轉(zhuǎn)移MBC治療策略阿那曲唑依西美坦氟維司群內(nèi)分泌治療MBC化療指征NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?),BreastCancer,Version1.2015.CardosoF,etal.AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)ChinaOncology2013;23(8):637-680.對(duì)于激素受體陽(yáng)性MBC，應(yīng)當(dāng)使用毒性最低的治療方法，因此，在任何合理的情況下都應(yīng)優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療(而非化療)激素受體陰性；有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；或激素受體陽(yáng)性，但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的，建議化療適應(yīng)證(具備以下1個(gè)因素即可考慮首選化療)激素受體陰性有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移激素受體陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥化療適應(yīng)癥：ER-/PR-,HER23+ER+內(nèi)分泌治療失敗或耐藥

腫瘤進(jìn)展快，需快速控制腫瘤負(fù)荷大，有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟危象ESO-ESMO2ndinternationalconsensusGuidelinesforadvancedbreastcancer(ABC2)+Cochrane:MBC聯(lián)合vs單藥化療的meta分析CarrickS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD003372.Overallsurvival(43trials,9742patients)聯(lián)合化療比單藥化療延長(zhǎng)PFS和OSProgression-freesurvival(43trials,9742patients)Cochrane:MBC單藥序貫vs聯(lián)合化療的meta分析CochraneDatabaseSystRev.2013Dec8;(12):CD008792.PFS聯(lián)合化療和單藥序貫化療總生存相似OSCochrane:MBC單藥序貫vs聯(lián)合化療的meta分析總體有效率Meta分析，聯(lián)合方案增加有效率（oddsratio=1.12

;P=0.001）優(yōu)先選擇聯(lián)合化療有廣泛轉(zhuǎn)移（如內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）有癥狀，需快速控制病情腫瘤進(jìn)展迅速患者的耐受性較好CochraneDatabaseSystRev.2013Dec18;(12):CD008792.

ASCO：HER2陰性晚期乳腺癌指南推薦首選

單藥序貫化療AnnH,etal.JClinOncol.2014Oct10;32(29):3307-29.推薦化療單藥序貫治療而不是聯(lián)合治療，對(duì)于立即危及生命的患者，可以考慮聯(lián)合化療，因?yàn)橛锌赡苓@類(lèi)患者只有一次的治療機(jī)會(huì)。主要的有利方面是使用單藥化療序貫較聯(lián)合方案減少的毒性盒更好的生活質(zhì)量（潛在的獲益：高）不利的方面轉(zhuǎn)移性疾病可能會(huì)快速進(jìn)展進(jìn)而危機(jī)生命。但這種風(fēng)險(xiǎn)低。（潛在的危害：低）證據(jù)級(jí)別：高，包括一個(gè)大型的RCT推薦強(qiáng)度：強(qiáng)，證據(jù)和共識(shí)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者：聯(lián)合治療療效匯總Table3EfficacyofCombinationRegimensinPatientsWithMetastaticBreastCancerWithVisceraDiseaseEfficacyMeasure(Range)Ixabepilone/Capecitabine133,134Docetaxel/Capecitabine128-130Vinorelbine/Capecitabine131-132Paclitaxel/Gemcitabine136VisceralDisease,%79-80861295013272.9LiverMetastases,%54-6545-6439131NRLungMetastases,%18-4837-5340131NRORR,%30-3531-4222-3941.4PFS,Months3.8-5.86.1-3.84.5-6.05.9OS,MonthsNR14.512810.013218.6DeniseA,etal.

ClinicalBreastCancer2010;64-73.晚期MBC一線治療：GTVs.T既往接受過(guò)一次蒽環(huán)類(lèi)輔助或新輔助治療后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受過(guò)健擇?和紫杉醇治療未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的化療紫杉醇單藥組(T，n=263)紫杉醇175mg/m2，≥3小時(shí)靜脈注射，D121天方案AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

隨機(jī)分組健擇?

+紫杉醇組(GT，n=266)健擇1250mg/m2，靜滴30-60分鐘，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小時(shí)的靜脈注射，D121天方案內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者：

健擇聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇顯著提高ORRAlbainKS,etal.JClinOncol2008;26;3950-3957.健擇聯(lián)合紫杉醇方案用于中國(guó)患者的臨床研究研究設(shè)計(jì)：XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010;6(4):320-9.中國(guó)MBC患者N=60健擇?

+紫杉醇組(GT，n=60)健擇1250mg/m2，靜滴30-60分鐘，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小時(shí)的靜脈注射，D121天方案持續(xù)治療，直到疾病進(jìn)展；在第6個(gè)周期時(shí)可以選擇完成腫瘤評(píng)估，每6周一次12個(gè)月隨訪入組患者臨床特征：臨床特征N=60平均年齡(歲)46.9ER+/PR+(%)48.3/53.3PS(0/1)(%)50.0/50.0HER-21+/2+/3+(%)16.7/15.0/13.3HER-2(-)/未知/未做(%)31.7/10.0/13.3轉(zhuǎn)移灶1/2/3+(%)23.3/23.3/53.3最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位：肺轉(zhuǎn)移：51.7%；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：28.3%；鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：26.7%；骨轉(zhuǎn)移：26.7%健擇聯(lián)合紫杉醇治療中國(guó)患者緩解率達(dá)到50%

XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010;6(4):320-9.KCSG-BR0702研究：GT維持治療MBC患者既往未接受化療6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1健擇：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR觀察PDPD分層因素1.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2.既往輔助紫杉類(lèi)3.緩解情況(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.維持組(n=116)觀察組(n=115)P轉(zhuǎn)移部位(%)

遠(yuǎn)處淋巴結(jié)67.253.90.32肺-血液轉(zhuǎn)移31.916.50.03肺-淋巴轉(zhuǎn)移22.427.00.22

肝35.329.60.78骨45.743.50.69

胸膜18.110.40.19其他1.70.90.50內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(%)69.864.30.38入組患者中：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：60%以上KCSG-BR0702研究：GT維持治療延長(zhǎng)PFSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者：

GT維持治療顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)30%ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.

晚期乳腺癌診療流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中國(guó)癌癥雜志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌癥進(jìn)展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR陽(yáng)性疾病發(fā)展緩慢、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效ER和或PR陰性內(nèi)分泌治療化療HER2陽(yáng)性化療+靶向治療HER2陰性化療曲妥珠單抗拉帕替尼靶向治療內(nèi)臟轉(zhuǎn)移MBC治療策略單藥聯(lián)合方案優(yōu)化化學(xué)治療阿那曲唑依西美坦氟維司群內(nèi)分泌治療M77001：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移曲妥珠單抗聯(lián)合化療生存獲益在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組，曲妥珠單抗聯(lián)合化療均得到顯著的生存獲益Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.CLEOPATRA：

內(nèi)臟轉(zhuǎn)移強(qiáng)聯(lián)合獲益更多BaselgaJ,etal.SABCS2011.AbstractS5-5.激素受體陽(yáng)性/HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)接受來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼對(duì)比來(lái)曲唑，在總?cè)巳褐芯哂幸欢ǖ腜FS獲益，6.5月VS2.6月。在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移兩組中，未見(jiàn)明顯生存獲益差異。拉帕替尼：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑治療未顯示優(yōu)勢(shì)拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和芳香化酶抑制劑vs曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑vs拉帕替尼聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后HER2+/HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期ALTERNATIVEWilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004ALTERNATIVE研究設(shè)計(jì)絕經(jīng)后經(jīng)過(guò)確認(rèn)的ER+和/或PR+，HER2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌N=355隨機(jī)拉帕替尼（1000mg/d）+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117拉帕替尼（1500mg/d）+AIN=1181:1:1從全球29個(gè)國(guó)家112個(gè)中心入組；數(shù)據(jù)截止時(shí)間：2016.3.11治療直至PD或者不可接受毒性或死亡，或研究者和患者要求退出分層因素：先前曲妥珠單抗為新輔助/輔助/或轉(zhuǎn)移性治療調(diào)查者選擇AI（甾體或非甾體類(lèi)）曲妥珠單抗首次8mg/kg，隨后6mg/kgIV，3周一次；調(diào)查者選擇AI類(lèi)藥物來(lái)曲唑2.5mg/d，阿那曲唑1mg/d，依西美坦25mg/dAI指的是來(lái)曲唑，阿那曲唑和依西美坦WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004基線特征特征拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117拉帕替尼+AIN=118中位年齡，年57.0（32-80）54.0（30-84）57（33-82）內(nèi)臟和/或非內(nèi)臟（%）內(nèi)臟非內(nèi)臟內(nèi)臟和肺內(nèi)臟243541223542154242各器官疾病（%）骨乳腺肝肺淋巴結(jié)其他511228483922481132484428471127414326可測(cè)量病灶（%）是否742671296832任意先前的抗腫瘤治療（%）化療激素1009697979897先前曲妥珠單抗治療（%）新輔助/輔助轉(zhuǎn)移后治療（可以有或沒(méi)有新/輔助治療）742665357129先前化療治療方案數(shù)量（%）<3≥3964982946WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004ALTERNATIVE：首要研究終點(diǎn)

拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIvs曲妥珠單抗+AI的PFS拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117事件,n（%）62（52）75（64）中位PFS，月，115.795%CI（8.3,13.8）（5.5,8.4）HR;95%CIvs

TRAS+AI0.62（0.45,0.88）-P值0.0064-WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004時(shí)間(月)PFS02468101214161820222426283032343637404244460.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0LAP+TRAS+AITRAS+AIALTERNATIVE：次要研究終點(diǎn)

所有治療組的PFS拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117拉帕替尼+AIN=118事件,n（%）62（52）75（64）74（63）中位PFS，月，115.78.395%CI（8.3,13.8）（5.5,8.4）（5.8,11.2）HR;95%CIvs

TRAS+AI0.76