危重病相關(guān)的血小板減少及功能障礙

危重病相關(guān)的血小板減少及功能障礙危重病患者常存在血小板減少和血小板功能障礙，這兩種病理改變均增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率［1］。因此充分認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制，及時(shí)作出正確處理，對(duì)改善危重病患者的預(yù)后非常有益。1血小板減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制通常將血小板計(jì)低于100x109L-1定義為血小板減少癥。危重病患者血小板計(jì)數(shù)下降首先排除假性血小板減少癥，這種現(xiàn)象常見(jiàn)于血標(biāo)本抗凝不充分和血液中存在EDTA相關(guān)抗體［2］。此時(shí)血小板在采樣管中聚集，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降，外周血涂片可見(jiàn)血小板團(tuán)塊。嚴(yán)重膿毒癥、自身免疫、腫瘤、肝臟疾病容易形成EDTA相關(guān)抗體。血小板減少癥(thrombocytopenia，TCY)的發(fā)病機(jī)制包括：血小板破壞增加，血小板產(chǎn)生減少，稀釋性血小板減少癥和血小板分布異常。免疫機(jī)制介導(dǎo)的血小板破壞見(jiàn)于特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP)、藥物誘導(dǎo)的的血小板減少癥(drug-inducedthrombocytopenia，DIT)、病毒感染(如EBV、CMV、HIV、HCV感染)、輸血和移植。非免疫機(jī)制介導(dǎo)的血小板破壞見(jiàn)于膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)、血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒綜合征(thromboticthrombocytopenicpurpuraandhemolyticuremicsyndrome，TTP/HUS)、HELLP綜合征(hemolysis，elevatedliverenzymes，andlowplateletssyndrome)、心肺轉(zhuǎn)流和巨大血管瘤。血小板產(chǎn)生減少由骨髓抑制、骨髓破壞和血小板生成素生成減少導(dǎo)致。常見(jiàn)于病毒感染(如風(fēng)疹、水痘、EBV、HIV、細(xì)小病毒感染、流行性腮腺炎、接種麻疹疫苗)，藥物不良反應(yīng)，放化療后，營(yíng)養(yǎng)不良(如維生素B12、葉酸、鐵缺乏)，肝臟疾病和造血系統(tǒng)疾病。ICU患者大量失血后大量補(bǔ)液可導(dǎo)致稀釋性血小板減少癥，輸注血小板可以糾正［3］。脾大或門(mén)脈高壓可導(dǎo)致血小板在脾臟或循環(huán)系統(tǒng)以外滯留，血小板分布異常，循環(huán)中的血小板減少。門(mén)脈高壓血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制還包括肝臟血小板生成素減少、骨髓抑制和血小板免疫破壞［4］。2與血小板減少癥相關(guān)的危重病與血小板減少癥相關(guān)的危重病主要有膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血、大量失血、藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥、免疫性血小板減少癥和血栓性微血管病。前四種病理情況占據(jù)了危重病血小板減少癥病因的90%以上。2.1膿毒癥膿毒癥表現(xiàn)為體內(nèi)失控的炎癥反應(yīng)，炎癥激活凝血系統(tǒng)，凝血酶急劇增加，強(qiáng)有力的激活血小板［5］。血小板在內(nèi)皮細(xì)胞表面不斷激活、消耗和破壞，致使血小板數(shù)目下降。高水平的巨噬細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不斷吞噬骨髓中的巨核余田胞和其他造血細(xì)胞，導(dǎo)致血小板生成減少［6］。止匕外，血小板在膿毒癥患者脾臟和內(nèi)皮細(xì)胞表面滯留也是膿毒癥血小板減少的機(jī)制之一。膿毒癥患者血小板減少時(shí)，應(yīng)采取綜合治療措施，包括控制感染、液體復(fù)蘇、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、血糖控制等措施的“集束化”治療［7］，必要時(shí)輸注血小板。2.2彌散性血管內(nèi)凝血膿毒癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)、腫瘤和病理產(chǎn)科均可導(dǎo)致DIC。這些病理因素促使大量促凝物質(zhì)（主要為組織因子）暴露在循環(huán)中，導(dǎo)致凝血酶大量生成，促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，血管內(nèi)纖維素廣泛沉積，血小板、纖維蛋白原、凝血酶原、V因子、訓(xùn)I因子大量消耗，導(dǎo)致血栓和出血［8］。另外，纖溶系統(tǒng)激活、蛋白C抗凝系統(tǒng)受損、促凝物質(zhì)清除障礙均參與DIC的進(jìn)展［9-10］。DIC導(dǎo)致的血小板減少，其治療關(guān)鍵在于糾正DIC的病因［11］，必要時(shí)輸注血制品?；颊哂谢顒?dòng)性出血，或患者存在高出血風(fēng)險(xiǎn)（術(shù)后或有創(chuàng)操作前）且血小板計(jì)數(shù)＜50x109L-1時(shí)，應(yīng)考慮輸血。DIC合并出血，且PT、APTT延長(zhǎng)，應(yīng)輸注新鮮冷凍血漿。液體負(fù)荷過(guò)重時(shí)，血漿輸注受限時(shí)，可輸注凝血因子制品。輸注血漿后仍然有嚴(yán)重的低纖維蛋白原血癥（＜1g/L），此時(shí)應(yīng)輸注纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀。肝素用于以血栓形成為突出表現(xiàn)的DIC，如實(shí)體瘤相關(guān)的慢性代償型DIC［12］。這類(lèi)患者亦存在高出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦選用低分子肝素持續(xù)靜脈輸注。危重病患者并發(fā)DIC時(shí)，如果患者沒(méi)有出血，推薦應(yīng)用肝素或低分子肝素預(yù)防深靜脈血栓形成。原發(fā)纖溶亢進(jìn)為突出表現(xiàn)的DIC患者嚴(yán)重出血時(shí)可應(yīng)用氨甲環(huán)酸。血栓性微血管病血栓性微血管病包括TTP、HUS、HELLP綜合征等一系列疾病，其主要特征為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和微血管內(nèi)血栓形成。TTP/HUS經(jīng)典的五聯(lián)癥為血小板減少、微血管病性溶血、神經(jīng)精神癥狀、腎損害和發(fā)熱［13-14］。血漿置換是TTP/HUS的主要治療措施［15］。TTP/HUS禁止輸注血小板，輸注血小板會(huì)加劇微血栓形成。HELLP綜合征表現(xiàn)為孕期發(fā)生溶血、肝酶升高和血小板減少［16］。HELLP綜合征導(dǎo)致的血小板減少癥應(yīng)適時(shí)終止妊娠，應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素［17］；激素治療無(wú)效時(shí)可予血漿置換，必要時(shí)輸注血小板。藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥（DIT）分免疫介導(dǎo)和非免疫介導(dǎo)兩類(lèi)。免疫介導(dǎo)的DIT多出現(xiàn)于用藥2周左右，相關(guān)藥物有肝素、血小板糖蛋白Hb/IIIa受體拮抗劑、抗微生物藥（供內(nèi)酰胺類(lèi)、氟喹諾酮、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、利福平）、抗癲癇藥（丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉）、利尿劑（呋塞米、氫氯噻嗪）、組胺H2受體拮抗劑（西咪替丁、雷尼替?。?、非甾體消炎藥（阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬）、胺碘酮、地西泮、嗎啡和金制劑［18］。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）分兩種，其中I型HIT與血栓形成無(wú)關(guān)，血小板計(jì)數(shù)?？勺孕谢謴?fù)［19］。II型HIT通過(guò)免疫介導(dǎo)，可導(dǎo)致血栓形成［20］。肝素治療5?10d后，血小板較治療前下降超過(guò)50%或新發(fā)血栓形成應(yīng)考慮I型HIT。肝素誘導(dǎo)血小板釋放血小板因子4（plateletfactor4,PF4）,導(dǎo)致肝素手尸4復(fù)合物形成，機(jī)體產(chǎn)生的IgG型抗體與肝素中尸4復(fù)合物結(jié)合，隨后血小板被激活。PF4再次釋放，周而復(fù)始，血小板大量消耗，血小板計(jì)數(shù)下降。激活的血小板釋放大量微粒，導(dǎo)致血栓形成［21］。11型HIT治療包括立即停用肝素制劑，抗凝直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到100x109L-1,隨后過(guò)渡為華法林口服［22］。血小板糖蛋白Hb/IIIa（glycoproteinIlb/IIIa,GPlIb/IIIa）受體拮抗劑導(dǎo)致的血小板下降常伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、呼吸困難和過(guò)敏反應(yīng)［23］。血液透析、血液灌流、血漿置換為有效的治療措施［24］。利奈唑胺誘導(dǎo)的TCY與用藥時(shí)間、用藥劑量、血小板基礎(chǔ)值相關(guān)［25］。血小板基礎(chǔ)值越低，TCY發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。終末期腎臟疾病也增加利奈唑胺相關(guān)TCY的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的TCY持續(xù)時(shí)間與腎功能相關(guān)，腎功能不全時(shí)萬(wàn)古霉素代謝減緩，TCY持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)［26］。供內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素通過(guò)供內(nèi)酰胺類(lèi)半抗原與血小板膜糖蛋白共價(jià)結(jié)合，引發(fā)藥物特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血小板減少［27］。美洛培南通過(guò)干擾葉酸代謝和免疫機(jī)制引發(fā)TCY。乙醇、利奈唑胺、抗腫瘤藥和抗病毒藥物可以抑制骨髓，影響巨核細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致血小板生成減少［28］。這種非免疫機(jī)制介導(dǎo)的DIT多起病緩慢，一般需要幾周的時(shí)間。懷疑DIT時(shí)應(yīng)停用所有可疑藥物，出血一般在停藥1?2d后停止，必要時(shí)輸注血小板。3血小板功能障礙ICU患者血小板功能障碾主要見(jiàn)于藥物作用及尿毒癥和心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后。非甾體抗炎藥、GPlIb/IIIa拮抗劑、雙嘧達(dá)莫、西洛他唑、P內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、硝酸酯類(lèi)藥物增、局麻藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、P腎上腺素受體阻斷藥、鈣通道阻滯劑均可以通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致血小板功能障礙［29-31］。考慮出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的血小板功能障礙時(shí)，停藥或換用其他藥物，如有嚴(yán)重出血應(yīng)當(dāng)輸注血小板。尿毒癥腎性貧血時(shí)，紅細(xì)胞數(shù)目減少，血小板在靠近血管中央的位置移動(dòng)，內(nèi)皮受損時(shí)血小板不容易與內(nèi)皮發(fā)生作用。尿毒癥毒素還影響vWF和vWF/WI因子復(fù)合物的功能，進(jìn)而損害血小板的聚集功能。尿毒癥患者并發(fā)出血時(shí)，應(yīng)縮短透析間隔，靜脈輸注去氨加壓素，結(jié)合型雌激素和冷沉淀也有明確療效［32］。輸注紅細(xì)胞或應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素糾正貧血，隨著紅細(xì)胞的提升出血傾向也可得到糾正。體外循環(huán)血液流經(jīng)血泵和氧合器時(shí)，血小板表面纖溶激活，血小板膜糖蛋白Ib與vWF結(jié)合位點(diǎn)丟失，血小板功能受損，出血時(shí)間延長(zhǎng)［33］。因此，無(wú)論血小板計(jì)數(shù)如何，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后有出血表現(xiàn)都應(yīng)輸注血小板。4血小板輸注是否輸注血小板應(yīng)考慮多方面因素，如血小板下降的原因、血小板下降程度、血小板功能、臨床有無(wú)出血傾向以及患者將要接受的治療措施。血小板計(jì)數(shù)在10x109L-1以上通常不出現(xiàn)嚴(yán)重出血，但是發(fā)熱、感染、創(chuàng)傷、低體溫、貧血、高血壓、凝血功能異常均為出血的危險(xiǎn)因素，存在以上危險(xiǎn)因素時(shí)血小板計(jì)數(shù)不應(yīng)低于15x109?20x109L-1［34］。血小板計(jì)數(shù)在50x109L-1以上且血小板功能正常，通常不出現(xiàn)活動(dòng)性出血，機(jī)體可耐受一般手術(shù)和有創(chuàng)操作。進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)時(shí)需要保持血小板計(jì)數(shù)在70x109?100x109L-1,以防止致命的的顱內(nèi)出血。血小板功能障礙且有微血管滲血時(shí)，血小板計(jì)數(shù)正常也應(yīng)輸注血小板，以避免大出血。腫瘤患者推薦輸注單供體血小板，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者建議輸注去白細(xì)胞血小板［35］。嚴(yán)重免疫抑制（如放化療后）患者可能會(huì)發(fā)生輸血相關(guān)性移植物抗宿主病，血小板輸注前應(yīng)接受放射線照射。5結(jié)語(yǔ)血小板在生理性止血過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其數(shù)量和質(zhì)量的異常將影響危重病患者的預(yù)后。臨床中發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量和功能異常時(shí)，需要對(duì)其作出合理的解釋?zhuān)瑫r(shí)采取不同的處理。血小板數(shù)量和功能的嚴(yán)重異常將導(dǎo)致致命的出血，此時(shí)需緊急輸注血小板，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)[1]王兵，韓鸚贏，李紅潔，等.危重患者血小板減少癥發(fā)病危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析[J],中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2008,28(12)：1072-1076.WenzelF，LasshoferR，RoxJ，etal.TransientappearanceofpostoperativeEDTA-dependentpseudothrombocytopeniainapatientaftergastrectomy[J].Platelets，2011，22(1)：72-74.[3]HeindlB，BiberthalerP.Coagulationmanagementofseveresurgicalbleeding[J].Unfallchirurg，2008， 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