信息科學(xué)應(yīng)引領(lǐng)未來的生物醫(yī)學(xué)研究

一、現(xiàn)代生物學(xué)和新技術(shù)新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)一直推動(dòng)著現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展。例如，在20世紀(jì)60年代末，曾有關(guān)于分子生物學(xué)衰落的討論（即從潛在大分子行為的角度理解生物現(xiàn)象的潛在局限）。這是因?yàn)楫?dāng)時(shí)許多科學(xué)家已經(jīng)意識(shí)到傳統(tǒng)方法（如基于噬菌體的實(shí)驗(yàn)）存在一定的局限性。該領(lǐng)域的幾位先驅(qū)，包括FrancisCrick本人，隨后向新方向的挑戰(zhàn)發(fā)起探索。然而，隨著新技術(shù)（如重組DNA）的出現(xiàn)，所謂的分子生物學(xué)仍然是現(xiàn)代生物學(xué)的主流。更近的例子是，新一代測(cè)序（NGS）技術(shù)的興起和暴發(fā)式發(fā)展不僅在數(shù)量上，而且在質(zhì)量上改變了生物學(xué)和醫(yī)學(xué)。NGS最終將通過社會(huì)保險(xiǎn)制度的變化等方式影響社會(huì)。在這篇評(píng)論中，筆者想在簡(jiǎn)要回顧生物醫(yī)學(xué)研究與數(shù)據(jù)科學(xué)和人工智能（AI）的關(guān)系之后，介紹筆者對(duì)未來生物醫(yī)學(xué)研究的看法。二、信息科學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中具有特殊的重要性毫無疑問，使用計(jì)算機(jī)在科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域都很重要（如處理“信息”的設(shè)備）。然而筆者想強(qiáng)調(diào)，計(jì)算機(jī)的使用在生物（醫(yī)學(xué)科學(xué)）中具有特殊的重要性，因?yàn)樗械纳到y(tǒng)基本上都由它們自身的遺傳信息（DNA）控制?！都~約時(shí)報(bào)》中一篇關(guān)于LeroyHood的文章中有一句名言：“生物學(xué)是一門信息科學(xué)?！碑?dāng)然，我們還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到只對(duì)基因組DNA序列進(jìn)行理論研究就能理解生物學(xué)現(xiàn)象的地步。但計(jì)算研究的相對(duì)重要性無疑將在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到提高，即使是實(shí)驗(yàn)研究也會(huì)得到機(jī)器人和（或）人工智能的極大幫助。要了解復(fù)雜的生物醫(yī)學(xué)現(xiàn)象，如癌癥，我們就需要考慮系統(tǒng)（即在許多條件下，諸多基因產(chǎn)物與細(xì)胞類型之間的相互作用）。如果沒有計(jì)算機(jī)模擬等計(jì)算技術(shù)的幫助，這樣的努力是不可能得到結(jié)果的。三、數(shù)據(jù)科學(xué)很適合生物學(xué)生物學(xué)的另一個(gè)重要特征是，迄今為止，在生物學(xué)上還沒有發(fā)現(xiàn)（或很少）與牛頓定律等價(jià)的主要定律或原理。著名物理學(xué)家ErnestRutherford曾說“所有的科學(xué)要么是物理，要么是集郵”。生物學(xué)或許是他心中一個(gè)“集郵”的典型例子。即使過了一個(gè)世紀(jì)，這種情況也沒有太大改變。生物學(xué)的這一特征可能是與生俱來的，因?yàn)樯锵到y(tǒng)是以一種相當(dāng)短視的方式進(jìn)化的，類似于自然語言的發(fā)展。如果生物系統(tǒng)和自然語言的進(jìn)化類似，那么研究它們的有效方法也應(yīng)該有一些共同之處。的確，就像編纂字典對(duì)自然語言研究的重要性一樣，在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，建立用于儲(chǔ)存和組織大量數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫也非常重要。例如，核心學(xué)術(shù)期刊NucleicAcidsResearch（牛津大學(xué)出版社出版）每年的第一期都以數(shù)據(jù)庫為主題；另一個(gè)例子是，諸如隱馬爾可夫模型（HMM）等概率建模方法已經(jīng)在這兩個(gè)領(lǐng)域得到了成功的應(yīng)用。筆者相信這些事實(shí)證明了數(shù)據(jù)科學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的重要性。實(shí)際上，現(xiàn)代生物學(xué)作為一門數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)科學(xué)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步。在過去，人們通過巧妙的（小規(guī)模的）實(shí)驗(yàn)來證明某些假設(shè)；與此相反，如今通過處理大量系統(tǒng)化產(chǎn)生的無偏數(shù)據(jù)可以得到新的知識(shí)或假設(shè)，這種方法有時(shí)被稱為“從數(shù)據(jù)到知識(shí)”（D2K）。這正是需要數(shù)據(jù)科學(xué)的地方，即使不知道基本原理，我們對(duì)生物醫(yī)學(xué)的理解也應(yīng)該在數(shù)據(jù)科學(xué)的幫助下加深至足以造福人類的程度。四、人工智能和生物醫(yī)學(xué)——回顧在計(jì)算機(jī)科學(xué)中，對(duì)人工智能的研究（這里，筆者只是將人工智能定義為嘗試使計(jì)算機(jī)像人類一樣更“智能化”）有著悠久的歷史，包括各種各樣的嘗試，其中一些與生物醫(yī)學(xué)密切相關(guān)。例如，在20世紀(jì)70年代初，一個(gè)名為MYCIN的診斷細(xì)菌感染性疾病的計(jì)算機(jī)程序?qū)ι鐣?huì)產(chǎn)生了巨大的影響；另一個(gè)例子是，在20世紀(jì)70年代末，斯坦福大學(xué)的MOLGEN項(xiàng)目將基于知識(shí)的問題解決方法應(yīng)用于多個(gè)案例，包括設(shè)計(jì)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)。當(dāng)筆者還是一個(gè)博士生時(shí)，選擇了應(yīng)用AI的主題——更具體地說，是基于知識(shí)/規(guī)則的專家系統(tǒng)——來解釋新確定的基因組序列。實(shí)際上，筆者構(gòu)建了一個(gè)“if-then”類型的專家系統(tǒng)，用于從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位。這些規(guī)則是根據(jù)已知與亞細(xì)胞位置相關(guān)的各種蛋白質(zhì)分類信號(hào)和序列特征（如氨基酸組成）來制定的。該系統(tǒng)被命名為PSORT，并用于國際酵母基因組計(jì)劃。后來，我們利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)（k最近鄰算法）全面升級(jí)了系統(tǒng)，使其更容易在頻繁更新的訓(xùn)練數(shù)據(jù)下完成更新和優(yōu)化。它是通過互聯(lián)網(wǎng)運(yùn)行的，當(dāng)時(shí)互聯(lián)網(wǎng)還處于起步階段。此后，預(yù)測(cè)因子PSORT家族得到了分子生物學(xué)家的廣泛應(yīng)用。目前，人工智能應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的主流似乎是深度學(xué)習(xí)（見下文），但筆者認(rèn)為傳統(tǒng)的嘗試在生物醫(yī)學(xué)中使用知識(shí)庫仍然很重要。這樣的研究現(xiàn)在活躍在語義網(wǎng)領(lǐng)域。五、人工智能與生物醫(yī)學(xué)——近期激動(dòng)人心的發(fā)展近年來，人工智能的影響已幾度引發(fā)人們的研究熱情。很明顯，我們現(xiàn)在看到的這種浪潮，很大程度上是由深度學(xué)習(xí)和相關(guān)技術(shù)的成功引起的。在生物學(xué)領(lǐng)域，一個(gè)里程碑可能是人工智能最近在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的關(guān)鍵評(píng)估（CASP）比賽中的獲勝，該比賽自1994年以來每年舉行一次。在CASP中，參賽者得到一組折疊[三維（3D）]結(jié)構(gòu)未知的氨基酸序列的蛋白質(zhì)，并提交他們預(yù)測(cè)的3D結(jié)構(gòu)，由組織者嚴(yán)格評(píng)審。在最近的第十三屆CASP中，由DeepMind團(tuán)隊(duì)（該團(tuán)隊(duì)因其在傳統(tǒng)圍棋游戲中的成功而聞名）開發(fā)的AlphaFold預(yù)測(cè)系統(tǒng)顯示出了最好的預(yù)測(cè)精度。蛋白質(zhì)折疊這一基本問題已經(jīng)被研究了很多年，所以這一結(jié)果的意義非凡，盡管它并不意味著問題本身已經(jīng)完全解決。因此，類似的方法可能會(huì)對(duì)解決DNA序列解釋中存在的問題很有用，并有利于個(gè)性化醫(yī)療。例如，人工智能可能有助于識(shí)別每個(gè)個(gè)體的基因組序列中潛在的與疾病相關(guān)的突變。事實(shí)上，一個(gè)商業(yè)化的基于人工智能的系統(tǒng)（theIBMWatsonforOncology）根據(jù)各種可用數(shù)據(jù)為醫(yī)生提供優(yōu)先治療方案。最近，有一項(xiàng)針對(duì)中國癌癥患者的人工智能系統(tǒng)與臨床實(shí)踐的一致性研究被發(fā)表。這種技術(shù)毫無疑問有助于：①加速對(duì)大量患者的個(gè)性化診斷；②及時(shí)更新系統(tǒng)以使其與新傳入的數(shù)據(jù)相匹配；③優(yōu)化針對(duì)特定族群的系統(tǒng)。下一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)可能是將這類機(jī)器學(xué)習(xí)方法與上述知識(shí)型方法相結(jié)合。六、現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)通過NGS產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)正如筆者上面提到的，一切生命系統(tǒng)都是基于它們被編碼成DNA序列的信息（也就是基因組信息）而構(gòu)成的。NGS技術(shù)的最新進(jìn)展使得以合理的成本（約1000USD或更少）測(cè)定每個(gè)個(gè)體的整個(gè)基因組成為可能，這是一個(gè)大約3.3×109

個(gè)堿基的序列（實(shí)際上，每個(gè)個(gè)體基本上有兩個(gè)來自雙親的基因組）（圖1）。NGS在很多方面對(duì)于了解基因組DNA中包含的信息是很有用的：①由于大多數(shù)疾病都與基因組的缺陷或變異有關(guān)，因此將患者和健康人的基因組DNA序列進(jìn)行比較，應(yīng)該有助于確定哪些部分的差異與疾病有關(guān)。這種方法被稱為全基因關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。一旦發(fā)現(xiàn)DNA的任何候選位置（即所在地）和某種表型，就可以采用另一種被稱為DNA編輯的技術(shù)通過規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)（CRISPR）/Cas系統(tǒng)來培養(yǎng)細(xì)胞以確認(rèn)這種關(guān)系。②與此類似，應(yīng)該對(duì)不同物種和（或）許多個(gè)體的基因組序列進(jìn)行廣泛的比較，以確定DNA的哪些部分是相同的（即保守的），因?yàn)檫@些區(qū)域可能有相同的功能。同樣有趣的是，利用這樣的比較可以弄清一個(gè)物種基因組的新變化將引發(fā)什么樣的進(jìn)化創(chuàng)新。例如，由于人類基因組和黑猩猩（以及其他靈長類動(dòng)物）的基因組非常相似，因此了解人類基因組之間的關(guān)鍵差異是非常重要的。③重要的是，DNA序列通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制直接和間接地影響著我們的生活。例如，現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)，基因讀取活躍的DNA區(qū)域處于暴露的結(jié)構(gòu)中，并且在DNA本身或其結(jié)合蛋白（組蛋白）上標(biāo)記有特殊的化學(xué)修飾。這些標(biāo)記被用作一種細(xì)胞記憶。這些機(jī)制似乎是理解單個(gè)受精卵如何系統(tǒng)地產(chǎn)生各種細(xì)胞的關(guān)鍵。有趣的是，NGS技術(shù)不僅用于“讀取”DNA序列，還可以通過染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）和Hi-C等技術(shù)來確定各種表觀遺傳狀態(tài)。最近，甚至有可能從單個(gè)細(xì)胞（通過單細(xì)胞測(cè)序/表觀基因組學(xué)）獲得這樣的數(shù)據(jù)，從而能夠在細(xì)胞水平上精確追蹤一些更簡(jiǎn)單的生物體的整個(gè)發(fā)育過程。這種單細(xì)胞技術(shù)也有助于理解癌細(xì)胞的異質(zhì)性：一種能夠促進(jìn)腫瘤生長的新的體細(xì)胞突變?nèi)绾卧谀[瘤細(xì)胞群中發(fā)生；具有這種突變的細(xì)胞亞群如何隨著腫瘤的生長而增殖；以及一些細(xì)胞是如何獲得在體液中循環(huán)的能力，從而導(dǎo)致癌癥擴(kuò)散到遠(yuǎn)離其起源的身體部位（即轉(zhuǎn)移）。事實(shí)上，即使在癌癥的相對(duì)早期階段，血液循環(huán)中也有來自腫瘤細(xì)胞的DNA碎片。以預(yù)測(cè)患者為目的而對(duì)這種DNA[無細(xì)胞DNA（cfDNA）]進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)被稱為液體活檢，它將徹底改變?cè)缙诎┌Y檢測(cè)。④DNA測(cè)序不僅適用于純化DNA樣本，還適用于混合DNA，即來自多個(gè)物種的DNA（宏基因組）。一個(gè)典型的例子是腸道細(xì)菌的宏基因組測(cè)序，由此我們可以估計(jì)腸道細(xì)菌的大致組成。眾所周知，腸道細(xì)菌通過各種代謝產(chǎn)物（化合物）與人體發(fā)生作用，以多種方式影響人類的健康，所以這些信息對(duì)于了解人類健康是非常有價(jià)值的。因此，結(jié)合使用高通量質(zhì)譜儀系統(tǒng)獲得的代謝組數(shù)據(jù)，我們可以獲得更精確的健康狀況組合。綜上所述，NGS可以運(yùn)用到生物醫(yī)學(xué)的多個(gè)方面，人們將持續(xù)努力，以產(chǎn)生大量真實(shí)的數(shù)據(jù)（圖2）。NGS性能提高的速度甚至超過了摩爾定律（圖1）。這種情況必須通過數(shù)據(jù)科學(xué)和人工智能來解決——事實(shí)上，這些技術(shù)應(yīng)該引領(lǐng)生物醫(yī)學(xué)，而不僅僅是幫助其解決問題。

圖1.與摩爾定律相比，人類基因組測(cè)序成本的變化趨勢(shì)。虛線代表摩爾定律，其繪制具有一定隨機(jī)性

圖2.公共數(shù)據(jù)庫中的NGS數(shù)據(jù)以驚人的速度增長[美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），國家生物技術(shù)信息中心（NCBI）的序列讀取存檔（SRA）數(shù)據(jù)庫]。Y軸以對(duì)數(shù)刻度表示數(shù)據(jù)庫的規(guī)模。實(shí)線代表總庫數(shù)，虛線代表開放的庫（即資料下載不受任何限制）。截至2019年6月，SRA總共擁有2.9×1016

個(gè)庫七、結(jié)論大約20年前，當(dāng)人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)時(shí)，筆者耳聞過生物學(xué)與天氣預(yù)報(bào)之間一個(gè)有趣的類比

：在我們的童年時(shí)代，天氣預(yù)報(bào)是由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人士來完成的，但他們的預(yù)報(bào)并不十分可靠。如今，數(shù)據(jù)的組合（如溫度、濕度和氣壓）可以在多個(gè)網(wǎng)格點(diǎn)獲得，并輸入超級(jí)