臨床研究方案

臨床研究方案PAGEPAGE4臨床研究方案放療同步替吉奧膠囊治療鼻咽癌臨床研究研究者放射腫瘤科醫(yī)院海軍總醫(yī)院申辦者：海軍總醫(yī)院放射腫瘤科保密聲明保密聲明該文件僅提供給研究者、研究合作者、醫(yī)療機構相關人員及參與本臨床研究的審閱委員會。因此，除向受試者解釋本研究外，須經海南長安國際制藥公司書面同意方可公布其內容

一：前言鼻咽癌是我國常見惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。發(fā)病率有明顯的地區(qū)分布。據估計，世界上80%的鼻咽癌病例發(fā)生在我國。治療首選放射治療，放療后年生存率約為34-53%。到目前為止，其標準的治療方案仍為以鉑類藥物為基礎的聯合化療。由于鉑類顯著的腎毒性、消化道反應、血液學毒性，以及對生活質量的影響，在臨床使用上受到限制。替吉奧為抗代謝藥物，有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按1:0.4:1摩爾比組成。吉美嘧啶和奧替拉西鉀通過對酶的抑制作用，使替加氟在體內生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）的有效濃度持續(xù)更長的時間，同時減少５-ＦＵ胃腸道副反應。適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌等患者。臨床薈萃分析顯示，在晚期胃癌、胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌中使用替吉奧可以在提高療效的同時，還能降低患者的不良反應的發(fā)生率。替吉奧聯合同步放療既能使腫瘤細胞的增殖周期發(fā)生改變，增加放療的敏感性，同時不增加患者嚴重的不良反應發(fā)生率?，F進行放療聯合替吉奧膠囊治療鼻咽癌的臨床研究，以探討該方案的療效和不良反應。二：研究目的主要研究終點：療效(無進展生存期PFS，總生存期OS)次要研究終點：不良反應（早期，晚期）三：研究設計本研究采用單中心、隨機、平行對照試驗設計，擬納入病人50例。研究采用隨機分組方法：組別1（25例）為替吉奧膠囊同步放化療，組別2（25例）為氟尿嘧啶+順鉑（PF方案）同步放化療，在放療結束后維持化療3周期治療結束時評價療效。任何時間發(fā)現病情進展均可停止治療。四：病例選擇1：入選標準—組織學或細胞學證實的初治鼻咽鱗狀細胞癌患者；—年齡18-65歲；—Karnofsky評分≥70；—預計生存期≥3個月；—有隨訪可能；—心臟功能，肝腎功能，血象正?！∪撕炇鹬橥鈺?。2:排除標準—伴有嚴重的活動性感染或嚴重的心肝腎和造血系統(tǒng)疾病—病人無可測量或可評價的病灶；—有癥狀的腦轉移癌—骨轉移或胸腔積液是唯一觀察指標—依從性差—其它臨床試用藥物停藥時間小于4周。3：剔除標準不符合入組標準在排除標準之內不符合治療計劃和治療用藥病人要求終止治療，尚不能評價療效和不良反應者。臨床資料不完全而無法統(tǒng)計者。五治療方案采用適形放療或調強放射治療方案：設備為Siemens公司的直線加速器。患者均采用仰臥位頭部面罩固定,并于LAP激光標記系統(tǒng)的標識下,選擇合適的面罩位置,將預設的射線投照中心標記于面罩上,以0.5mm×1mm×1mm的鉛粒粘貼于X、Y、Z軸激光線交叉的3個點上,作為計劃設計和復位照射時的坐標參考基點。采用CT掃描和MRI增強掃描,層距和層厚為5mm,掃描范圍示腫瘤生長部位而定。以碘佛醇-320造影劑增強掃描。將CT掃描數據通過網絡傳輸系統(tǒng)送達治療計劃系統(tǒng)。于定位CT橫斷面上逐層勾畫轉移灶靶體積(grosstumorvolume,GTV),制定及優(yōu)化放射治療方案；每次分割劑量為2-3Gy,1-2次/d,每周照射5次，病灶總劑量70Gy。六藥物及方案：1、藥物氟尿嘧啶由天津金耀藥業(yè)有限公司生產，順鉑為連云港豪森制藥有限公司生產。替吉奧膠囊由齊魯制藥有限公司生產。2、用藥劑量注射用氟尿嘧啶500mg/㎡d1-5注射用順鉑80mg/㎡d121天為1周期替吉奧膠囊同步放療前3周60mgbid，休息1周后，同步放療后3周40mgbid3、同步放化療方案組別1：放療前1天應用PF方案，第2天開始放療。3周后根據血常規(guī)及生化結果進行第2周期同步化療方案；同步放化療結束后，輔助PF方案化療3個周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結給予放療總量為70Gy,頸部預防性照射給予放療量50Gy。組別2：放療開始即開始口服替吉奧膠囊60mgbid，服用3周后，休息1周，繼續(xù)服用替吉奧膠囊40mgbid；同步放化療結束后，輔助單藥替吉奧膠囊方案化療3個周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結給予放療總量為70Gy,頸部預防性照射給予放療量50Gy。七：觀察項目一般檢查；療前做Karnofsky評分、體重、身高、體表面積、全面體檢、心電圖、血象、生化檢查包括血糖、肝腎功能全項。注意：a)每周期進行一次臨床的生化檢查（同治療前）d)每周查1-2次血象治療前、后影像學檢查和病變評估a)治療前影像學檢查要求14天內結果b)治療前、后影像檢測方法一致c)鼻咽病變要求MRI檢查結果治療中情況a)治療延遲情況b)G-CSF和白介素－11使用情況c)抗生素應用d)血小板使用情況不良反應：所有入組病人均要評價不良反應八：療效和毒性評定采用實體瘤療效評價標準（RECIST）：瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮小超過30％維持4周為部分緩解（PR）；增加20％為疾病進展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。治療觀察指標：近期療效：有效率（CR+PR/全部病人）、臨床受益率（CR+PR+SD/全部病人），遠期療效：無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。采用腫瘤放射治療協作組（radiationtherapyoncologygroup，RTOG）急性放射損傷分級標準及RTOG／EORTC（europeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer）晚期放射損傷分級標準評價放射-僅當治療中出現III-IV級骨髓抑制時，在下一周期允許預防性使用G-CSF、白介素－11，以及輸血小板，并在CRF中詳細記錄。－骨轉移所致局部疼痛或其它必須情況下酌情使用放療。照射過的病灶不能用于療效評價。十一：治療時間每個患者須至少進行同步放化療的治療，如無病情進展、嚴重副反應且患者不拒絕，應繼續(xù)輔助化療3周期。停藥理由：治療無效，病情緩解允許進行其它根治性治療（僅于3個周期后），嚴重副反應、嚴重違反臨床方案要求，無法進行隨訪，患者拒絕治療，死亡。十二：注意事項嚴重副反應應于24小時之內上報課題負責人出現較嚴重反應時，可按研究者經驗減少藥物劑量或停止治療十三：研究時間：計劃2016年10月至兩組各入組25例病人，初步預計2017年10月研究結束。十五：不良事件不良事件指治療過程中出現的與治療相關與否的不期望事件，包括副作用、損傷、毒性、感覺反應和非常見實驗室數據變化。所有不良事件均應記入數據手冊，并說明性質、程度、持續(xù)時間，與試驗用藥相關程度、治療中斷或繼續(xù)、結局以及監(jiān)察員個人意見。嚴重不良或意外事件：指致死、威脅生命、失去自理能力，使患者必須住院或延長住院時間的表現。意外事件指研