2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物毒理學(xué)筆試參考題庫含答案

“人人文庫”水印下載源文件后可一鍵去除，請放心下載?。▓D片大小可任意調(diào)節(jié)）2024年大學(xué)試題(醫(yī)學(xué))-藥物毒理學(xué)筆試參考題庫含答案“人人文庫”水印下載源文件后可一鍵去除，請放心下載！第1卷一.參考題庫(共75題)1.藥物對粒細胞有哪些主要的毒性作用？2.呼吸藥臨床前期研究計劃包含內(nèi)容？3.常見的引起藥源性白內(nèi)障的藥物有（）、（）和（）。4.關(guān)于胺碘酮引起的肺纖維化，描述錯誤的是（）A、長期應(yīng)用此藥，約有10%的患者可發(fā)生肺纖維化B、胺碘酮可能通過誘發(fā)機體過敏反應(yīng)，增加肺內(nèi)巨噬細胞數(shù)目，并激活巨噬細胞等表達與分泌腫瘤壞死因子αC、藥物毒性是否發(fā)生與藥物的劑量和藥物使用時間的長短無關(guān)D、嚴重的病例則需要停用胺碘酮，但必須考慮停用胺碘酮可能引起危及生命的心律失常等危險5.葡萄糖—6—磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物，為什么？6.突變的類型和三種常用的檢測方法及其原理？7.簡述藥物引起肝損傷的類型8.藥物的急性毒性實驗選用至少兩種哺乳動物，一種（）動物和一種（）動物。9.藥物容易引起眼部損傷的原因，不包括：（）A、眼睛中含有大量的色素細胞B、眼睛的血液循環(huán)狀態(tài)旺盛C、眼睛的代謝旺盛D、眼睛中含有大量的微量元素E、眼睛血液循環(huán)不豐富10.反映肝臟損害的血液生化檢查指標主要有哪些？11.藥物引起肝損傷的原因是什么？（可從肝生理學(xué)和形態(tài)學(xué)等各方面闡述）12.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型？相關(guān)的毒理機制是什么？13.肺臟對藥物毒性易感的原因？14.阿片類藥物的依賴性產(chǎn)生主要涉及哪些神經(jīng)核團或通路的異常變化？15.哪些藥物對神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用？16.藥物致癌作用的常用評價方法？17.通常認為不致畸時的指數(shù)為（）A、18.試述藥物經(jīng)皮膚的吸收途徑？19.以下各項中，不屬于藥源性甲狀腺疾病的是（）A、甲狀腺毒癥B、甲減C、單純性甲狀腺腫D、甲狀腺炎E、亞臨床甲狀腺疾病20.藥代動力學(xué)在毒理學(xué)中有哪些應(yīng)用？21.藥物對腎臟的毒性作用機制？22.長期毒性實驗動物的飼料中混入的藥品不能超過總量的數(shù)值為：（）A、5%B、10%C、15%D、20%23.簡述藥物Ⅲ型超敏反應(yīng)的機制？24.砒霜的化學(xué)成分為（）A、硫化砷B、三氧化二砷C、氯化汞D、氧化鉛E、碳酸鈣25.藥物神經(jīng)毒性損傷有什么特點？26.呼吸道吸入藥物的理化性質(zhì)與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關(guān)系？27.皮膚的附屬結(jié)構(gòu)指毛發(fā)、（）、（）、（）和立毛肌等。28.腸道細菌與藥物代謝的關(guān)系？29.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用特點？30.哪些藥物對生殖、胚胎發(fā)育有毒性作用？31.能引起藥源性視覺中樞障礙的藥物主要有（）、（）和（）。32.終毒物與靶分子的反應(yīng)有（）A、非共價鍵結(jié)合B、氫鍵吸引C、電子轉(zhuǎn)移D、共價鍵結(jié)合E、以上全是33.常用的呼吸藥有哪些？34.較常用的評價肝毒性的血清酶學(xué)指標有哪些？35.溶血實驗，7支試管置于37恒溫水浴，分別在（）、1h、（）、3h、（）觀察試管內(nèi)紅細胞是否溶血。36.體細胞突變的最嚴重的后果是（）A、傳給下一代B、細胞死亡C、隱性改變D、癌癥E、顯性改變37.急性毒作用帶及其意義？38.可能誘發(fā)眼壓升高的主要藥物及機制？39.簡述引起藥源性哮喘的機制和代表藥？40.藥源性免疫介導(dǎo)疾病的實質(zhì)是藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用?！八幬飳γ庖呦到y(tǒng)的毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對免疫系統(tǒng)有毒性作用？41.關(guān)于中藥不良反應(yīng)的說法正確的是：（）A、中藥不良反應(yīng)沒有輔助致癌作用B、中藥不良反應(yīng)沒有耐受性，但有習(xí)慣性C、中藥不良反應(yīng)沒有習(xí)慣性，但有成癮性D、中藥不良反應(yīng)既有耐受性，又有成癮性E、中藥不良反應(yīng)有毒性反應(yīng)42.簡述藥物經(jīng)過皮膚吸收的兩條途徑？43.藥源性狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡有哪些共同點，哪些不同點？44.LD50測定的實驗方法有哪些？45.特異質(zhì)反應(yīng)（）A、常見于過敏體質(zhì)病人B、是一類免疫反應(yīng)C、是用藥者先天性遺傳異常引起的D、與藥物固有的藥理作用完全不同E、嚴重程度與劑量無關(guān)46.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標有哪些？這些指標有何意義？47.一般毒理學(xué)（安全藥理學(xué)）的概念，我國現(xiàn)行的新藥臨床前研究技術(shù)對一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求主要包括哪些內(nèi)容？48.為什么鈣通道阻斷劑在抑制心肌收縮力時，通常并不出現(xiàn)骨骼肌麻痹？49.藥物（毒物）在組織儲存的常見部位有：（）A、血漿蛋白結(jié)合B、在肝和腎組織儲存C、在脂肪組織儲存D、在骨骼組織中儲存E、以上全部50.簡述非臨床研究機構(gòu)人員之間的關(guān)系？51.接觸下列哪種化合物，常引起急性粒細胞白血病？（）A、甲醇B、乙醇C、苯D、甲烷E、氯仿52.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的是什么？它存在哪些局限性？53.Ames實驗原理，常用菌株及其鑒定方法？54.傳統(tǒng)上，評定化學(xué)藥物為無致畸性的致畸指數(shù)范圍為（）A、小于10B、10～60C、60～100D、大于10055.致畸作用的毒理學(xué)特點及其評價方法？56.下列分子中，哪些通常不是藥物毒性作用的靶分子（）A、ATPB、脂質(zhì)C、核酸D、蛋白質(zhì)E、DNA57.試述用于戒毒治療的化學(xué)藥種類和機制？58.藥物對眼的毒性類型有哪些？59.長期毒性試驗的總原則？60.影響藥物毒性作用的主要因素？61.哪些藥物對腎臟有毒性作用？62.藥物誘發(fā)突變可能帶來哪些后果？63.藥物的理化性質(zhì)與藥物透皮吸收有什么關(guān)系？64.藥物誘發(fā)骨髓抑制的常見藥物和主要機制有哪些？65.哺乳動物的長期致癌試驗的設(shè)計原則，注意事項？66.皮膚過敏反應(yīng)的機制是什么？67.對乙酰氨基酚引起肝壞死的特征是：（）A、特征性地損害3帶B、特征性地損害2帶C、特征性地損害1帶D、特征性地損害肝小葉E、特征性地損害肝腺泡68.藥物對腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些？69.同化類激素損傷肝臟血管引起（）A、脂肪肝B、肝腫瘤C、膽汁淤積D、肝紫癜E、肝硬化70.哪些藥物對肝臟有毒性作用？71.日本對一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求與我國的不同？72.利血平引起精神抑郁的機制是（）A、阻斷中樞神經(jīng)的腎上腺素β受體B、阻斷中樞神經(jīng)的腎上腺素α受體C、激動中樞神經(jīng)的腎上腺素α受體D、使中樞神經(jīng)的腎上腺素能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭E、激動中樞神經(jīng)的腎上腺素β受體73.“藥物毒理學(xué)、毒性反應(yīng)、毒代動力學(xué)、急性毒性試驗、半數(shù)致死量”等概念及英文翻譯。74.評價致畸試驗的結(jié)果時應(yīng)注意問題？75.下列哪種藥物主要產(chǎn)生精神依賴性？（）A、嗎啡B、海洛因C、致幻劑D、哌替啶E、乙醇第2卷一.參考題庫(共75題)1.發(fā)育毒性的具體表現(xiàn)？2.容易引起肺泡巨噬細胞和肺泡II型細胞磷質(zhì)代謝障礙的藥物是（）A、胺碘酮B、博來霉素C、呋喃妥因D、馬利蘭E、利多卡因3.關(guān)于藥物，不正確的描述是（）A、藥物劑量過大，會發(fā)生毒性反應(yīng)B、蓄積過多，也會發(fā)生毒性反應(yīng)C、新藥上市前需要做臨床前研究D、新藥上市前需要做臨床研究E、獲取新藥生產(chǎn)上市證書后，就是絕對安全的4.關(guān)于中藥不良反應(yīng)的說法錯誤的是：（）A、中藥不良反應(yīng)有輔助致癌作用B、中藥不良反應(yīng)有特異質(zhì)反應(yīng)C、中藥不良反應(yīng)有耐受性D、中藥不良反應(yīng)沒有成癮性E、中藥不良反應(yīng)有毒性反應(yīng)5.抗結(jié)核藥物對視覺的主要毒性作用和機制是什么？6.溶血實驗中要求混有2%紅細胞懸液和各種受試物的試管置于37℃恒溫水浴的時間是：（）A、4hB、3hC、2hD、1h7.α干擾素引起甲狀腺損傷的機制是什么？8.皮膚的主要功能包括（）、（）、（）。9.藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要類型和毒理學(xué)機制是什么？10.使用藥物后血中白細胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生成？11.藥物對皮膚的毒性類型有哪些？12.簡述潑尼松刺激試驗？13.異煙肼?？梢鹬卸拘跃癫?，可服用下列藥物中的哪種進行防治（）A、維生素B2B、維生素B6C、維生素CD、維生素EE、以上都不是14.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用？機制如何？15.簡述急性毒性試驗的目的、要求和意義？16.遺傳毒性中生物體對DNA損傷的修復(fù)方式不包括：（）A、核苷酸切除修復(fù)B、錯配堿基修復(fù)C、蛋白質(zhì)切除修復(fù)D、堿基切除修復(fù)17.藥源性眼部疾病有哪些類型？18.皮質(zhì)類固醇全身使用可導(dǎo)致的最常見眼毒性作用是（）A、角膜著色B、變態(tài)反應(yīng)C、白內(nèi)障D、青光眼?E、視神經(jīng)萎縮19.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用的主要特點和機制是什么？20.1979年，F(xiàn)DA根據(jù)動物實驗和多年臨床實踐經(jīng)驗，將對胎兒有不良影響的藥物分為哪五類（級別）？21.影響神經(jīng)毒性作用的因素有哪些？22.嗎啡藥物依賴性的特征是（）A、有精神依賴性沒有身體依賴性B、有身體依賴性沒有精神依賴性C、有精神依賴性沒有耐受性D、有身體依賴性沒有耐受性E、有精神依賴性、身體依賴性和耐受性23.臨床前藥物毒理學(xué)研究中，要回答的兩個問題是什么？24.胺碘酮引起藥源性甲狀腺疾病的機制不包括（）A、抑制甲狀腺激素的合成B、抑制甲狀腺激素的釋放C、抑制外周脫碘酶的作用D、促進甲狀腺激素的合成E、誘導(dǎo)肝藥酶的作用使之代謝加快25.哪些物質(zhì)對呼吸系統(tǒng)有毒性作用？26.氯丙嗪引起溢乳-閉經(jīng)綜合癥的機制是（）A、催乳素分泌減少B、阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的乙酰膽堿受體C、阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺受體D、激動結(jié)節(jié)-漏斗通路的乙酰膽堿受體E、激動結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺受體27.常見的藥材毒性成分有哪些種類？28.藥物引起自身免疫的典型疾病是（）A、藥物源性狼瘡B、哮喘C、過敏性皮炎D、蕁麻疹E、溶血性貧血29.皮膚用藥制劑毒性試驗包括哪些？30.試述一般藥物和抗癌藥物的致癌作用？31.以下引起藥物性哮喘的藥物致病機制敘述錯誤的是（）A、對花生四烯酸環(huán)氧酶通路抑制B、特異性抗體IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)C、β受體激動劑D、對咽喉、氣管的直接刺激E、對呼吸道平滑肌上迷走神經(jīng)張力的直接影響32.針對肝損傷如何進行評價？33.藥物特殊毒性的概念、特點和主要研究內(nèi)容？34.首次靜脈使用萬古霉素的患者可能出現(xiàn)（）A、砜綜合征B、超敏反應(yīng)綜合征C、氨苯砜綜合征D、紅人綜合征E、DRESS綜合征35.常見的腎毒性藥物不包括（）A、對乙酰氨基酚B、頭孢噻吩C、慶大霉素D、青霉素E、妥布霉素36.藥物依賴性分為哪二種？分別敘述其評價方法及其原理？37.強心苷誘發(fā)心律失常和視覺異常的毒性作用機制是什么？38.長期應(yīng)用阿司匹林對眼部的損害不包括（）A、中毒性弱視B、幻視C、皮質(zhì)盲D、眼球震顫E、色視障礙39.藥物對心血管毒性作用的主要靶點或途徑有哪些？40.藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域有哪些？41.簡要介紹藥物對肺臟的毒性作用的基本原理？42.下列哪種酶缺乏可引起高鐵血紅蛋白血癥？（）A、二氫葉酸還原酶B、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶C、NA合成酶D、拓撲異構(gòu)酶E、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43.肺對藥物代謝的作用與藥物的肺損傷有何關(guān)系？44.請解釋“凡藥三分毒”說法的正確性？45.藥物的急性毒性實驗常用的嚙齒類動物主要有（）和大鼠，非嚙齒類動物主要有（）和猴。46.光敏性皮炎分為兩種情況：一種是（）反應(yīng)，另一種是（）反應(yīng)。47.簡述腎上腺素刺激試驗？48.雷公藤對免疫系統(tǒng)的毒性作用及其機理？49.藥物對血液的毒性有哪些？50.何為選擇毒性，產(chǎn)生選擇毒性的原因？51.長期應(yīng)用以下哪種藥物易導(dǎo)致甲減？（）A、氯丙嗪B、嗎啡C、奎尼丁D、鋰劑E、普萘洛爾52.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性？機制是什么？53.能引起再生障礙性貧血的抗生素為：（）A、青霉素B、羅紅霉素C、鏈霉素D、氯霉素E、頭孢菌素54.藥物干擾有絲分裂的作用機理？55.下列藥物中，由于抑制腎上腺皮質(zhì)激素的合成而引起藥源性腎上腺功能減退癥的是（）A、氯丙嗪B、胺碘酮C、鋰劑D、糖皮質(zhì)激素E、美替拉酮56.下列哪種藥物為阿片受體特異拮抗劑？（）A、納洛酮B、丁丙諾啡C、美沙酮D、可樂定E、洛非西定57.長期毒性試驗的設(shè)計原則、觀察指標及其生化指標的意義？58.長期毒作用帶及其意義？59.試述藥物引起肺纖維化的機制和代表藥？60.下面哪組中藥所含有的毒性成份為生物堿類（）A、烏頭堿、馬錢子B、苦杏仁、桃仁C、萬年青、夾竹桃D、巴豆、大黃E、砒霜、雄黃61.下列各類藥物中，易引起眼部損害的是：（）A、降糖藥B、降壓藥C、吩噻嗪類藥物D、鎮(zhèn)靜藥E、鎮(zhèn)痛藥62.特殊毒性試驗一般分為哪三個階段？63.哪些藥物對心血管系統(tǒng)有毒性作用？64.化學(xué)致癌物的分類及致癌三階段過程？65.藥物對血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？66.Ames試驗菌株鑒定實驗包括哪些內(nèi)容？67.檢查藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要指標和意義有哪些？68.藥物生殖毒性和發(fā)育毒性的基本概念，誘發(fā)不育、流產(chǎn)、畸胎等的主要原因？69.世界衛(wèi)生組織將可致依賴性的藥物分為8大類？70.致畸指數(shù)是指：（）A、LD50/ED50B、LD5/ED95C、LD50/最小致畸劑量D、LD50/50%致畸劑量71.關(guān)于藥源性紅斑狼瘡樣肺炎，描述錯誤的是：（）A、紅斑狼瘡樣肺炎是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病B、臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、氣急、胸痛、胸腔積液、胸膜肥厚和肺間質(zhì)纖維化C、灰黃霉素、呋喃妥因、青霉胺等可引發(fā)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗核抗體從而引起此類疾病D、青霉素類不能引起狼瘡性肺炎E、鏈霉素與異煙肼或與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)核病時，也易導(dǎo)致藥源性紅斑狼瘡樣肺炎72.毒物或藥物引起腹瀉的發(fā)病機理？73.下列藥物中，不能夠引起粒細胞減少的藥物為：（）A、柳氮磺胺吡啶B、米安色林C、氯氮平D、氯霉素E、卡馬西平74.大鼠長期致癌試驗的實驗期限通常為（）A、3個月B、半年C、1年D、2年E、3年75.一般長期毒性實驗為3個月的受試藥物，大鼠的高劑量選擇臨床劑量的（）倍，中劑量用（）倍，低劑量用（）倍。第1卷參考答案一.參考題庫1.參考答案： 藥物對粒細胞的毒性表現(xiàn)在對其增殖與功能的影響。由于中性粒細胞的增長速度很快，其原始細胞對有絲分裂抑制劑非常敏感。主要的發(fā)生機制是由于長期大劑量用藥，直接損傷造血干細胞或阻礙了幼粒細胞的合成，抑制了粒細胞的增殖和分化，達到一定程度即引起骨髓抑制。? 糖皮質(zhì)激素、乙醇可以影響粒細胞的吞噬作用的對微生物的攝入，放射造影劑成分具有抑制粒細胞功能的作用。2.參考答案： 常規(guī)：給藥時間、給藥劑量? 特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質(zhì)、賦形劑等3.參考答案：皮質(zhì)類固醇；吩噻嗪類藥物；化療藥4.參考答案：C5.參考答案：葡萄糖—6—磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷人群對伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等氧化型藥物的溶血作用特別敏感。正常紅細胞受到氧化物刺激時，可以利用還原型谷胱甘肽（GSH）作為供氧體給予消除，GSH的生成需NADPH作為還原酶的底物。由G6PD催化形成是紅細胞得到NADPH的惟—途徑。在6PD缺乏的紅細胞中GSH迅速減少，NADPH濃度亦很低，因此，細胞膜和血紅蛋白被氧化劑作用導(dǎo)致廣泛的過氧化，破壞紅細胞的穩(wěn)定性，并在紅細胞中出現(xiàn)海因茨體和血管內(nèi)溶血。6.參考答案： 突變包括基因突變和染色體畸變。前者又包括點突變和移碼突變，后者包括染色體數(shù)目的畸變和染色體結(jié)構(gòu)的畸變。 常用的檢測方法有：Ames試驗、微核試驗、果蠅伴性隱性致死試驗等。 A.mes試驗原理：Ames試驗是利用組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌突變株為測試指示菌，觀察其在某種藥物下回復(fù)突變?yōu)橐吧偷囊环N測試方法。組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上不能生長，但是加有致突變原的培養(yǎng)基上培養(yǎng)，則可使突型產(chǎn)生回復(fù)突變成為野生型，即恢復(fù)合成組氨酸的能力，于是就能在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上成長為菌落，通過計數(shù)菌落，就可以估算藥物誘變性的強弱。檢測系統(tǒng)中還包括大鼠的肝微粒體酶S9體外模擬體內(nèi)代謝活化系統(tǒng)，使藥物在體外受到與體內(nèi)類似的氧化活化作用，故可測試出間接誘變原。 微核試驗原理是骨髓細胞經(jīng)致突變物作用，其染色體發(fā)生畸變以致斷裂，其斷裂的碎片在分裂間期留在了子代細胞內(nèi)形成的一個或幾個圓形或橢圓結(jié)構(gòu)的小塊物質(zhì)，由于它比普通細胞核要小，故稱之為微核。所以觀察骨髓細胞中的微核率，有助于檢查藥物是否具有致突變作用。 果蠅伴性隱性致死試驗的原理是：SLRL是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳而設(shè)計的。雄性果蠅（接觸藥物）X染色體的突變傳給F1代雌性果蠅，F(xiàn)1代雌性果蠅為雜合型，不能表達；而F1代雌性果蠅又傳給F2代雄性果蠅，F(xiàn)2代雄性果蠅為半合型，能表達。所以如果親代雄性果蠅接觸藥物后X染色體出現(xiàn)隱性致死突變，則F1代雌性果蠅不表達，而F2代雄性果蠅中因有一半接受了這個已發(fā)生突變的X染色體，結(jié)果F2代雄性果蠅數(shù)目比雌性果蠅少了一半。7.參考答案： 肝細胞蛻變或死亡； 脂肪肝； 膽汁淤積； 血管損傷； 肝硬化； 腫瘤。8.參考答案：嚙齒類；非嚙齒類9.參考答案：E10.參考答案： ①血清白蛋白。 肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量與有功能的肝細胞數(shù)量呈正比。? ②凝血酶原時間。 肝臟合成很多凝血因子，其受損后可導(dǎo)致凝血時間變長。? ③血清膽紅素。 急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時，血清膽紅素水平升高。? ④燃料廓清試驗。 試驗設(shè)計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。? ⑤藥物廓清試驗。 設(shè)計是基于肝臟損傷對生物轉(zhuǎn)化的影響。 ⑥血清肝臟酶測定。 血清酶指標主要有ALT、AST、ALP和GGTP等11.參考答案： 生理學(xué)方面：肝臟是經(jīng)口服或腹腔給藥后，含藥血液第一個分布的器官，最易直接受原形藥物的影響，通常使肝臟處于具有潛在毒性作用藥物最高濃度中。此外，肝臟是體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的初級器官，具有對藥物代謝的首過效應(yīng)，部分藥物經(jīng)過代謝形成毒性物質(zhì)； 形態(tài)學(xué)方面：中央小葉有最高濃度的生物轉(zhuǎn)化酶系細胞色素P450，成為大量藥物和其他化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的場所，該區(qū)域具有最強的解毒作用，由此也可成為藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細胞色素P450代謝生成毒性產(chǎn)物的最初靶位。12.參考答案： ①肝細胞死亡。 許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細胞，大致細胞變性壞死。藥物所致的肝細胞損傷的毒性機制一般有：脂質(zhì)過氧化、不可逆地與大分子結(jié)合、鈣內(nèi)環(huán)境失調(diào)以及抗體介導(dǎo)的免疫攻擊。? ②脂肪肝。 導(dǎo)致脂質(zhì)在細胞中聚集的潛在化學(xué)作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低、VLDL轉(zhuǎn)運受阻、經(jīng)由線粒體的脂質(zhì)氧化損害、脂肪酸合成增加。? ③膽汁淤積。 有些膽汁淤積是由各種嚴重的肝細胞損傷所致。當肝臟受損時，可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有些藥物可產(chǎn)生原發(fā)性膽汁淤積同時伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細胞損傷。? ④血管損傷。 肝臟血管內(nèi)皮細胞也是肝毒性藥物的潛在靶位，肝內(nèi)血流受阻繼而引發(fā)組織缺氧，導(dǎo)致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機制目前不明。? ⑤肝纖維化。 慢性肝損傷晚期?？梢砸鹉z原纖維蓄積而導(dǎo)致纖維化，最常見的例子是長期飲酒。? ⑥過敏性肝炎。 有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。? ⑦肝腫瘤。 亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產(chǎn)生肝臟腫瘤的可能。13.參考答案： （1）與外界相通，接觸表面大? （2）其他途徑吸收的藥物可通過血液到達肺臟? （3）氧濃度高，有利于形成超氧化物，破壞肺臟的抗氧化防御機理?還能使藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)（包含肺毒物）14.參考答案： 1、藍斑核是最重要的阿片類身體依賴性的調(diào)控部位。 阿片戒斷癥狀發(fā)作時，藍斑核的放電頻率大幅度增強，向藍斑核內(nèi)注射阿片拮抗劑可誘發(fā)戒斷癥狀，且比腦室內(nèi)給藥產(chǎn)生的戒斷癥狀更嚴重。損毀藍斑核可減輕阿片戒斷癥狀。 2、興奮性氨基酸系統(tǒng)?。 L.C內(nèi)去甲腎上腺素能（NA）神經(jīng)元的高興奮性、谷氨酸（GLu）水平增高與身體戒斷癥狀表達之間具有密切聯(lián)系。谷氨酸能使多巴胺能神經(jīng)元活動進一步增強，是引起“心理渴求感”的重要原因。? 3、5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)。 許多研究證實，急、慢性接受嗎啡的動物，5-HT合成增加，中樞5-HT水平增高。 4、GABA系統(tǒng)。 巴比妥類藥物身體依賴性明顯：發(fā)熱、體重下降、腹痛、腹瀉、中樞興奮甚至驚厥等。GABAA受體是巴比妥類藥物的作用的靶受體，與其依賴性的產(chǎn)生有直接的重要關(guān)系。15.參考答案： 阿霉素（多柔比星）、氨基糖苷類抗生素、有機磷酸酯、長春新堿、秋水仙堿、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、煙堿、苯妥英鈉、丙咪嗪、利多卡因、異煙肼、阿托品。16.參考答案： 藥物致癌的全面評價包括兩個方面： 一是定性的，即該藥物能否致癌；二是定量的，即進行劑量反應(yīng)關(guān)系分析，以推算其可接受的危險度的劑量，或人體實際可能接觸劑量下的危險度。定性是定量的基礎(chǔ)。 主要評價方法有： （1）構(gòu)效關(guān)系分析 根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分析可能具有致癌的外來化合物，僅能作為優(yōu)先考慮進行動物試驗或流行病學(xué)調(diào)查的依據(jù)，不能作為最后結(jié)論。 （2）致突變試驗 大多數(shù)致癌物具有致突變性，而大多數(shù)非致癌物無致突變性，因此，可用致突變試驗檢測藥物的致癌毒性。（3）長期致癌試驗 大量動物致癌試驗結(jié)果表明，大多數(shù)對人類有致癌作用的化學(xué)物，都可在動物身上得到復(fù)制。至今動物試驗仍然是鑒定動物致癌物最可靠、應(yīng)用較多的標準體內(nèi)試驗。本試驗可用來確定藥物對實驗動物的致癌性、致癌活性強度（劑量-反應(yīng)關(guān)系）、誘發(fā)腫瘤的靶器官、是否兼具引發(fā)相促長兩種活性等。17.參考答案：C18.參考答案： 1）通過表皮而被吸收：大部分藥物能通過由表皮細胞構(gòu)成的皮膚表面，這種通過表皮皮質(zhì)屏障而被吸收的過程是主要的吸收途徑。藥物需要次第通過排列緊密的角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層，才能到達真皮，最后入血。 2）通過汗腺、皮脂腺和毛囊等被吸收：皮膚附屬器官的橫斷面僅占表皮面積0.1—1%，故此途徑不占重要地位，只有電解質(zhì)和某些金屬離子能少量經(jīng)過此途徑吸收，在藥物和皮膚接觸的最初10分內(nèi)，皮膚附屬器官的吸收占優(yōu)勢，但隨時間延長，擴散系數(shù)變小，藥物通過角質(zhì)層后，經(jīng)表皮吸收才顯優(yōu)勢。19.參考答案：C20.參考答案：藥物代謝動力學(xué)是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的一門學(xué)科。在創(chuàng)新藥物研制過程中，藥物代謝動力學(xué)研究與藥效學(xué)研究、毒理學(xué)研究處于同等重要的地位，已成為藥物臨床前研究和臨床研究的重要組成部分。21.參考答案： （1）直接腎毒性作用。指腎臟毒物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質(zhì)組織細胞的代謝。腎臟毒物與細胞膜作用，損害細胞膜，破壞其保護屏障。 （2）免疫反應(yīng)。某些腎臟毒物進入體內(nèi)，作為一種全抗原（如抗血清），可與機體產(chǎn)生的抗體結(jié)合成為抗原-抗體復(fù)合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些毒物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質(zhì)或直接與腎小球基膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，可能需要在補體的參與下，對腎小球基膜發(fā)生免疫反應(yīng)。 （3）腎小管管腔阻塞。腎小管機械性阻塞，可導(dǎo)致其功能喪失，使腎小管變性、壞死。 （4）血流動力學(xué)的改變。血流動力學(xué)的改變與腎臟功能和病理變化有密切關(guān)系。去甲腎上腺素和腎上素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強烈收縮、腎血流量嚴重減少導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷。22.參考答案：B23.參考答案： 該型過敏反應(yīng)也與免疫球蛋白IgM和IgG有關(guān)，與II型反應(yīng)不同之處是，免疫球蛋白產(chǎn)生是抗血清可溶性抗原，其結(jié)果是大量免疫復(fù)合物沉積處的組織廣泛損害。因此由藥物或化學(xué)半抗原、特異性抗體加上補體活化成分構(gòu)成的可溶性免疫復(fù)合物，常與免疫復(fù)合物疾病有關(guān)。常累及的靶部位是位于肺泡組織間隙，淋巴管、關(guān)節(jié)和腎臟的血管肉皮、也可累及皮膚和循環(huán)系統(tǒng)。免疫病理學(xué)包括補體活化及免疫復(fù)合物在血管壁、關(guān)節(jié)和腎小球沉積。免疫復(fù)合物活化激活炎癥反應(yīng)，因此組織損傷與巨噬細胞，中性粒細胞、血小板吸附的沉積位點有關(guān)。臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱，皮疹，并伴有紫癜和蕁麻疹。24.參考答案：B25.參考答案： （1）CNS受毒物攻擊的靶部位多。? （2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)敏感、迅速，毒物作用引起的神經(jīng)功能改變出現(xiàn)較早。? （3）CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。? （4）神經(jīng)元細胞缺乏再生能力。? （5）神經(jīng)纖維受損后的修復(fù)過程十分緩慢。26.參考答案： 一、氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達到的深度和毒性作用有重要關(guān)系。? ①高水溶解性的氣體只能到達鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的氣體可對接觸局部產(chǎn)生刺激作用，主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應(yīng)。? ②水溶性差的氣體能進入肺泡，產(chǎn)生毒性作用。如O3，NO2。有些氣體還可進入肺循環(huán)，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H2S。一般對上呼吸道刺激性小，吸入后不易發(fā)覺，易進入呼吸道深部對肺泡產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，易導(dǎo)致化學(xué)性肺炎或中毒性肺水腫等。? 二、對于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道內(nèi)沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細胞完全吞噬和清除，會造成持續(xù)性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。?27.參考答案：毛囊；皮脂腺；汗腺28.參考答案：口服藥物和參與腸肝循環(huán)的藥物（包括靜注、肌注或皮下注射的藥物），在體內(nèi)不可避免的要與腸道細菌接觸。腸道細菌可以產(chǎn)生各種代謝酶，主要有水解酶，氧化還原酶，裂解酶和轉(zhuǎn)移酶等。藥物在肝臟中結(jié)合葡糖苷酸后，隨膽汁分泌至腸道。被細菌水解為母體化合物而重吸收，如此形成的肝腸循環(huán)有利于藥物的吸收，但同時也可能誘導(dǎo)代謝酶的活性。29.參考答案： 內(nèi)分泌腺之間的相互關(guān)系和影響復(fù)雜，且與神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連，共同維持正常生命活動。 其毒性主要特點如下：某些內(nèi)分泌器官對藥物比較敏感而易受損；毒性作用多為可逆，停藥后作用消退，但功能恢復(fù)需時較長；對生長期機體的內(nèi)分泌作用可能導(dǎo)致不可逆性損傷，如垂體、甲狀腺等。30.參考答案： 環(huán)磷酰胺、丙烯酰胺、砷酸鈉、甲胺蝶呤、阿霉素、長春新堿、苯丁酸氮芥、馬利蘭（白消安）、沙利度胺（反應(yīng)停）、異維A酸、苯妥英、丙戊酸鈉、己烯雌酚、煙堿、雷公藤、檳榔、狼毒、大黃、牛膝、合歡皮。31.參考答案：水楊酸鹽；鎮(zhèn)痛新；速尿32.參考答案：E33.參考答案： 異丙基腎上腺素； 舒喘靈； 氯喘； 氨哮素； 氨茶堿； 莨菪堿及異丙阿托品等配制液。34.參考答案： 第一類主要反映膽汁有種性損害：有堿性磷酸酶（AKP）、5’-核苷酸酶（5’-NT）、亮氯酸氨肽酶（LAP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。 第二類主要反映肝實質(zhì)細胞損害：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST）、乳酸脫氫酶（MDH）、乳酸脫氫酶（LDH）、果糖-1，6-二磷酸醛縮酶（ALD）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）、異檸檬酸脫氫酸（ICDH）、谷氨酸脫氫酸（GDH）、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)換酶（OCT）、山梨酸脫氫酸（SDH）、乳酸脫氫酶同功酶區(qū)帶-5（LDH5）、果糖單磷酸醛縮酶（F-P-ALD）、精氨酸酶。 第三類主要反映肝外組織損害：肌酸磷酸激酶（CPK）。 第四類酶反應(yīng)與前三種相反，肝損害時酶活性降低。此類酶有：膽堿酯酶（CHE）。35.參考答案：30min；2h；4h36.參考答案：D37.參考答案： 急性毒作用帶（Zac）是藥物的半數(shù)致死量與急性毒性最小有作用劑量（閾劑量）的比值來表示。????? 此值愈大，則急性毒性最小有作用劑量與可能引起死亡的劑量（以LD50表示）的差距就愈大，此種藥物引起死亡的危險性就愈??；反之，比值愈小，則引起死亡的危險性就愈大。38.參考答案：阿托品類散瞳藥對閉角型青光眼或淺前房患者，點眼后可使眼壓明顯升高，有誘發(fā)青光眼急性發(fā)作的危險。39.參考答案：可能會引起哮喘的藥物解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、保泰松、對乙酰氨基酚、氨基比林、安乃近、非那西丁、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、甲滅酸、氟滅酸、奈普生、非諾洛芬、酮洛芬抗菌藥物青霉素、頭孢氨卞、頭孢派酮、吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、小諾米星、地美環(huán)素、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、林可霉索、灰黃霉素、卷須霉素、網(wǎng)環(huán)素、甲硝唑、多黏菌素、復(fù)方磺胺甲基異惡唑、呋喃妥因、氯霉素、磷霉素、新霉素、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇心血管類藥物受體阻斷劑普萘洛爾血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利。40.參考答案： 通常情況下，藥物引起組織損傷的機體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，分為： 免疫抑制：烷化劑環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素、抗代謝藥硫唑嘌呤、環(huán)孢素、抗艾滋病藥齊多夫定、大麻素類等； 過敏反應(yīng)：Ⅰ型反應(yīng)（β-內(nèi)酰胺類抗生素、蛋白制劑等）、Ⅱ型反應(yīng)（非那西?。?、Ⅲ型反應(yīng)（與免疫復(fù)合物有關(guān)）、Ⅳ型反應(yīng)； 自身免疫性疾?。褐袠锌菇桓猩窠?jīng)藥（甲基多巴）、肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺和氟烷。41.參考答案：E42.參考答案： 通過表皮而被吸收； 通過汗腺、皮脂腺和毛囊等皮膚附屬器官而被吸收。43.參考答案： 相同點：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征。 不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。44.參考答案： 寇氏法 改良寇氏法（簡化幾率單位法） 何爾恩法 B.liss法 改進Bliss法（幾率單位加權(quán)回歸法）45.參考答案：C46.參考答案： 1.腎上腺重量測定。 主要用于長期毒性實驗。中毒程度與腎上腺重量之間不呈明顯正比關(guān)系，故本指標在判斷中毒程度上缺乏定量意義。 2.腎上腺內(nèi)抗壞血酸（Vit?C）含量測定。 A.CTH劑量、應(yīng)激強度與Vit?C下降的對數(shù)值成正比。急性中毒時，腎上腺內(nèi)Vit?C含量是評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標，比重量敏感；但慢性中毒時，其含量不宜作為評價腎上腺功能活動的指標。 3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定（與Vit?C意義類似）。 中毒性應(yīng)激反應(yīng)時，皮質(zhì)內(nèi)的膽固醇含量明顯下降。下降的幅度有應(yīng)激反應(yīng)強度成正相關(guān)，是簡單、可靠的評價腎上腺皮質(zhì)功能活動的指標。一般僅適用于急性中毒。? 4.嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù) 皮質(zhì)激素濃度的增加能引起血循環(huán)中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的減少，而且減少的百分率與劑量明顯相關(guān)。嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)能評價腎上腺皮質(zhì)功能活動的情況。47.參考答案： 一般毒理學(xué)：是對主要藥效學(xué)作用以外進行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)。 安全藥理學(xué)：研究藥物治療范圍內(nèi)或治療范圍以上劑量時，潛在不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良反應(yīng)。 →基本要求的主要內(nèi)容： 對重要生命功能系統(tǒng)的影響： 樞神經(jīng)系統(tǒng)； 心血管系統(tǒng)； 呼吸系統(tǒng)； 其他觀察指標： 追加的安全藥理學(xué)研究內(nèi)容：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)； 補充的安全藥理學(xué)研究內(nèi)容：泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)； 其他研究：潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響。48.參考答案：心肌細胞收縮所需要的Ca2+除從終池釋放外，還需要由細胞外液通過心肌橫管輸送Ca2+補充。心肌橫管的直徑是骨骼肌橫管的五倍，其容積也比骨骼肌橫管大25倍，且橫管內(nèi)有大量帶負電荷的粘多糖，能結(jié)合較多的Ca2+。所以阻斷了Ca2+的傳遞不會出現(xiàn)骨骼肌麻痹。49.參考答案：E50.參考答案：機構(gòu)負責人、QAU、專題負責人三者的關(guān)系是：機構(gòu)負責人主管GLP的全面工作，專題負責人是負責本項課題的研究者，QAU為監(jiān)督保證?；ハ嘀g既有聯(lián)系，又互相制約，目的都是為了高質(zhì)量完成藥物安全評價工作。51.參考答案：C52.參考答案： 新藥臨床前毒理學(xué)研究目的是確保臨床用藥安全，但人不能完全排除新藥上臨床時的風(fēng)險。? 一、新藥本身產(chǎn)生的新的藥理毒理學(xué)特征，可能超出了人們現(xiàn)有的預(yù)測水平。? 二、另一方面來自現(xiàn)有毒理學(xué)評價手段，可能不能完全適應(yīng)新藥評價的需要，動物實驗還存在很多缺陷。 有以下五點：? ①試驗動物和人對藥物反應(yīng)的種屬差異。? ②試驗動物的數(shù)量有限，難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低的毒性反應(yīng)。? ③常規(guī)毒性試驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應(yīng)較單一，而臨床病人很廣泛且對藥物的敏感性各不相同。? ④毒性試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能有多種疾病。 ⑤動物毒性試驗中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠，特別是毒性低給藥量很大的藥，實驗結(jié)果可能會產(chǎn)生假象。53.參考答案： 原理：組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上不能生長，但在加有突?變原的培養(yǎng)基上培養(yǎng)，則可使突變型產(chǎn)生回復(fù)突變成野生型，即恢復(fù)合成組氨酸的能力，能在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上生長成菌落，通過計數(shù)菌落出現(xiàn)數(shù)目就可以估算藥物誘變性得強弱。? 常用菌株及鑒定方法? 1）組氨酸營養(yǎng)缺陷鑒定：培養(yǎng)基分兩組，一組加入組氨酸和生物素，另一組只加入生物素。在無組氨酸的培養(yǎng)基中無法生存的即為組氨酸營養(yǎng)缺陷型菌株。? 2）深粗糙型（rfa）鑒定：因突變型的菌株脂多糖屏障缺陷，結(jié)晶紫可進入殺滅。所以在染了結(jié)晶紫的培養(yǎng)基上劃線接種，有益菌圈的即突變型。? 3）uvrB缺失鑒定（紫外線敏感試驗）：接種，黑紙蓋一半，UV照24h，UV側(cè)無菌生長，黑紙側(cè)有菌生長，即為UV敏感。? 4）R因子測定（氨芐青霉素耐藥試驗）：家氨芐青霉素，有抑菌圈的無抗性，無抑菌圈的有R因子。? 5）自發(fā)回變數(shù)測定：TA97（90-180），TA98（15-60），TA100（25-200），TA102（240-360）54.參考答案：A55.參考答案： 致畸作用的毒理學(xué)特點： （1）器官發(fā)生期的胚胎對致畸物最為敏感 孕體發(fā)育階段：著床前期、器官形成期、胎兒期以及圍產(chǎn)期和新生兒發(fā)育等階段。? 胚胎對致畸作用敏感期主要在器官發(fā)生期，稱為致畸危險期或關(guān)鍵期。但不同器官還各有特別敏感的時間。?（2）劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜 1）劑量效應(yīng)關(guān)系表現(xiàn)為不同的模式： ①多種毒性表現(xiàn)同時存在； ②主要致畸（低劑量即出現(xiàn)）； ③僅有胚胎死亡。 2）致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭。 （3）物種差異以及個體差異在致畸作用中較為明顯。? 評價方法： 致畸試驗的設(shè)計原則和基本要求：? 1.實驗動物 一般選用兩種哺乳動物，一種是嚙齒類，另一種是非嚙齒類。常選大鼠、小鼠和家兔。 雌性動物宜選成年未懷過孕的動物? 2.動物受孕及檢查方法 查找陰栓、陰道分泌物圖片查找精子。 3.劑量分組 至少分高、中、低三個劑量組。高劑量組應(yīng)有母體毒性反應(yīng)，或為最大給藥量，低劑量組應(yīng)無母體和胚胎毒性反應(yīng)。一般為臨床擬用劑量的某些倍量。中間劑量應(yīng)在高，低劑量組之間，成等比級數(shù)關(guān)系，并能顯示微小的毒性差別。設(shè)陰性對照組（溶劑與賦形劑），必要時設(shè)陽性對照組? 4.每組受孕動物數(shù) 大鼠和小鼠15~20只，家兔8~10只 5.染毒途徑 原則上與臨床擬用的給藥途徑相同，但不宜采用腹腔注射? 6.染毒時間 選擇胚胎對致畸物的易感期即器官形成期連續(xù)給藥。大鼠孕6~15天，小鼠孕5~14天，家兔孕6~18天? 7.觀察和檢查? 1.對母體的觀察：每天觀察有物中毒癥狀，對有流產(chǎn)或早產(chǎn)征兆者（如陰道出血）及時處死檢查? 2.稱體重：每隔3~4天（0、3、7、10、13、16、20）稱體重一次，根據(jù)體重調(diào)整給藥劑量，并對動物妊娠狀況作出初步估計。? 3.妊娠大鼠的處死及檢查：鼠類有吞食畸形幼鼠的習(xí)慣，應(yīng)在自然分娩前處死動物。大鼠孕第20天，小鼠孕第18天，家兔孕第29天? 4.活胎仔的外形檢查：活胎仔逐一稱重，測量身長和尾長，鑒定性別，按頭、軀干、四肢、尾部的順序逐一檢查每一活胎仔的外形結(jié)構(gòu)。? 5.胎仔內(nèi)臟檢查? 6.胎仔骨骼檢查 7.統(tǒng)計處理? 選擇適宜的顯著性檢驗方法，對結(jié)果進行統(tǒng)計分析。? 8.結(jié)果評定? 雖然結(jié)果存在種屬差異，但對動物致畸的化合物，對人類也可能致畸，人類應(yīng)經(jīng)量減少與其接觸。56.參考答案：A57.參考答案： 阿片類依賴的治療藥物主要為如下幾類：? 1、作為替代藥的阿片受體激動劑?代表藥物為美沙酮、丁丙諾啡。用維持時間長、成癮性較低的阿片μ受體激動藥來部分滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失。 2、非阿片受體作用的藥物：可樂定。 機制：藍斑核是中樞神經(jīng)中去甲腎上腺素（NA）分布最密集的區(qū)域，產(chǎn)生的NA占大腦全部的70%左右。阿片類藥物抑制藍斑區(qū)的NA活性，從而引起α腎上腺素能受體數(shù)量增加。驟停使用阿片類物質(zhì)則會出現(xiàn)NA釋放增加，產(chǎn)生阿片類戒斷綜合征。 可樂定作為α2受體激動劑，在突觸前與α2受體結(jié)合使藍斑核NA釋放減少?？墒沟冒⑵惤鋽嗑C合征的大部分癥狀獲得緩解。 3、阿片受體拮抗劑?納曲酮、納洛酮，口服用于防止復(fù)吸 機制：患者從長期對阿片類依賴的狀態(tài)下驟然解脫出來后，由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能不平衡，出現(xiàn)稽延性癥狀，如頑固性失眠、焦慮、周身疼痛等?；有园Y狀是導(dǎo)致復(fù)吸的主要原因之一。（稽延性戒斷癥狀：急性戒斷癥狀消退以后，多數(shù)人通常仍然具有尚未恢復(fù)常態(tài)的主觀感覺，主觀上也遺留下不安、焦慮、疼痛與睡眠困難等癥狀） 納曲酮作為阿片受體完全拮抗劑，對預(yù)防阿片類依賴者脫毒后的復(fù)吸具有肯定的輔助治療作用。58.參考答案： 染色和沉著； 過敏反應(yīng)； 刺激性炎癥； 腐蝕灼傷； 眼瞼損害； 眼球運動障礙； 晶狀體混濁或白內(nèi)障； 視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變。59.參考答案：長期毒性試驗總的原則是二種動物、三個劑量，即應(yīng)至少在兩種動物體上進行，兼顧雌雄性別。劑量至少分為高、中、低三個檔次，高劑量組應(yīng)能充分反映藥物的毒性，而低劑量組不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。同時設(shè)一溶劑?（?或賦型劑?）?對照組或已知藥物毒性對照組。?實驗動物應(yīng)是年輕健康、來源清楚的，最為理想的是選用與人類代謝相似、對藥物敏感的動物。在數(shù)量上應(yīng)能滿足試驗終止后統(tǒng)計學(xué)處理的要求，并備有部分動物供停藥后觀察其毒性反應(yīng)的可逆性。給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑相一致。觀察指標應(yīng)能反應(yīng)實驗動物功能及結(jié)構(gòu)的完整性是否受到損害。對于一般毒性癥狀應(yīng)定期細致地進行觀察，必要時進行中期血液生化檢查，但中期檢查不必過于頻繁，以免影響實驗動物的正常活動規(guī)律。60.參考答案： ①藥物固有的作用特征； ②藥物到達靶器官的量和滯留時間； ③機體對藥物的處置能力； ④機體靶器官對藥物的易感性。61.參考答案： 非甾體抗炎藥； 氨基糖苷類抗生素； 第一代頭孢菌素； 其他藥物。62.參考答案： 體細胞和生殖細胞突變的可能結(jié)果如下： 63.參考答案： 藥物經(jīng)皮膚吸收的第一階段（滲透相）中，非脂溶性物質(zhì)不易通過表皮，特別是分子量＞300的水溶性物質(zhì)。第二階段（吸收相）中，真皮組織疏松，故而脂溶性對藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進入血液循環(huán)前遇到的組織液和淋巴液的主要成分是水，所以藥物在此進一步擴散的速度主要取決于其水溶性。 故而只有同時在脂水中溶解的藥物才易被透皮吸收。64.參考答案： 一類是腫瘤化療藥。 骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應(yīng)，主要是通過影響白細胞尤其是中性粒細胞、血小板、紅細胞等快速增殖分化細胞，達到一定程度即造成骨髓抑制。 二類是與藥物劑量關(guān)系不大、與體質(zhì)特異性有關(guān)，導(dǎo)致持續(xù)的骨髓抑制。 常見的藥物有氯霉素、保泰松、磺胺藥物等?？赡苁怯捎诨颊吖撬柙煅杉毎嬖谀撤N遺傳代謝缺陷而對氯霉素等敏感所致。65.參考答案： 長期致癌試驗耗費人力、財力、物力較大，時間較長。在長期動物試驗前，可用致突變試驗作初篩，必要時進行短期致癌試驗，短期篩檢試驗陽性的受試物，若有重要使用價值，應(yīng)安排哺乳動物長期致癌試驗。根據(jù)結(jié)果，推測對人致癌的危險性。? ⑴試驗動物的選擇： ①種屬：選用兩種嚙齒類的動物，可選用大鼠，小鼠等。? ②品系：要選擇敏感、自發(fā)腫瘤低、生活力強的品系。 ⑵動物年齡：選用剛斷奶的幼年動物，不遲于出生后7~9周。幼年動物肝藥酶和免疫系統(tǒng)的發(fā)育還不完善，對受試物較敏感?？杀ＷC有較長的試驗觀察期，使致癌性較弱，潛伏期較長的致癌物有充分發(fā)揮作用的機會。⑶動物數(shù)量：每組動物至少雌雄各50只。? ⑷動物性別：為了接近人類實際情況，應(yīng)選用同等數(shù)量的雌、雄兩性動物。 ⑸給藥途徑：原則上與臨床擬給藥途徑相同?？诜o藥可采用喂飼法和灌胃。 ⑹劑量選擇和分組：至少設(shè)高中低三個劑量組。 設(shè)立高劑量的原則：一般先進行短期預(yù)試驗，根據(jù)其結(jié)果，同時參考長期毒性試驗結(jié)果來確定高劑量。 低劑量：臨床擬用劑量的1~3倍。 中間劑量與高低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。 另設(shè)空白對照組和溶媒或賦形劑對照組。? 必要時可設(shè)陽性對照組。一般選用與受試物結(jié)構(gòu)相近的已知致癌物作陽性對照物。? ⑺試驗期限：動物正常壽命的大部分時間或終生。另外，試驗開始后不久若發(fā)生大量動物死亡時，應(yīng)提早結(jié)束試驗。? ⑻觀察與檢查：一般觀察，大體解剖和病理組織學(xué)檢查 ⑼統(tǒng)計分析：腫瘤發(fā)生率和潛伏期? ⑽結(jié)果判斷：? A.給藥組腫瘤發(fā)生率顯著高于對照組自發(fā)腫瘤率； B.給藥組腫瘤發(fā)生的潛伏期顯著短于對照組；? C.給藥組腫瘤發(fā)生部位多于對照組；? D.給藥組腫瘤類型與對照組不同（對照組應(yīng)有歷史對照資料）；符合上述情況之一，并有統(tǒng)計學(xué)意義時可判為陽性，如有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，結(jié)果更可靠。? ⑾結(jié)果評價：從動物實驗結(jié)果推論對人體致癌性應(yīng)極為慎重。 一種動物試驗結(jié)果為陽性時，預(yù)示該受試藥對人可能有致癌潛力。兩種動物試驗結(jié)果皆為陰性時，可初步認為該受試藥對動物和人都沒有致癌性。66.參考答案： 1、致敏階段：過敏原進入機體后可選擇誘導(dǎo)過敏原特異性B細胞產(chǎn)生抗體應(yīng)答，此類抗體與肥大細胞和嗜堿性粒細胞（即課本上所說的皮膚、呼吸道或消化道黏膜以及血液中的某些細胞，其中肥大細胞分布于皮下小血管周圍的結(jié)締組織中和黏膜下層，而嗜堿性粒細胞主要分布于外周血中）的表面相結(jié)合，而使機體處于對該過敏原的致敏狀態(tài)。通常這種致敏狀態(tài)可維持數(shù)月或更長，如果長期不接觸該過敏原，致敏狀態(tài)可自行逐漸消失。 2、激發(fā)階段：指相同的過敏原再次進入機體時，通過與致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的抗體特異性結(jié)合，使這種細胞釋放生物活性介質(zhì)的階段。在這個階段中，釋放的生物活性介質(zhì)除了組織胺以外，還可以是前列腺素D、白三烯、血小板活化因子等，但它們的作用都相似，都可引起平滑肌收縮，毛細血管擴大和通透性增強，腺體分泌物增多。 3、效應(yīng)階段：指生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過敏反應(yīng)的階段。根據(jù)反應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)的時間長短，可分為早期相反應(yīng)和晚期相反應(yīng)兩種類型。早期相反應(yīng)主要由組織胺引起，通常在接觸過敏原數(shù)秒鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時，晚期相反應(yīng)由白三烯、血小板活化因子等引起，在過敏原刺激后6～12h發(fā)生反應(yīng)，可持續(xù)數(shù)天。67.參考答案：A68.參考答案： ①促激素源性萎縮：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，ACTH分泌受到抑制，腎上腺皮質(zhì)出現(xiàn)萎縮，停藥后腎上腺皮質(zhì)恢復(fù)功能需6個月以上。? ②損傷性萎縮。 原因：腎上腺細胞受到藥物的直接損傷? ③腎上腺髓質(zhì)增生。 原因：激素的促增殖作用? 例如：長期使用生長激素誘發(fā)嗜鉻細胞瘤抗精神失常藥引起的催乳素分泌增加導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)增生。69.參考答案：D70.參考答案： 71.參考答案：日本對新藥所做的一般藥理項目較多，幾乎覆蓋了機體所有系統(tǒng)，這與藥物本身的作用部位、作用機制以及用途有關(guān)。在涉及一個新藥的一般藥理試驗時，應(yīng)該根據(jù)實際情況取舍，但最基本的應(yīng)該按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則所規(guī)定的內(nèi)容，并能反映藥物作用的靶位及其所涉及的作用機制。72.參考答案：D73.參考答案： ①藥物毒理學(xué)（Pharmacotoxicology）：是一門關(guān)于研究藥物對機體有害作用的科學(xué)。 主要研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致機體全身或局部病理學(xué)改變，甚至引起不可逆損傷或致死作用；同時也研究藥物對機體有害作用的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、毒理機制及其危險因素的科學(xué)。 ②毒性反應(yīng)（toxic?reaction）：指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時，對用藥者靶組織（器官）發(fā)生的危害性反應(yīng)。 ③毒代動力學(xué)（toxicokinetics）：它是運用藥代動力學(xué)的原理和研究方法，探討藥物毒性作用發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門新興學(xué)科。通過動物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，在毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，獲得藥物的基本藥代動力學(xué)參數(shù)，定性定量地研究實驗動物體內(nèi)藥物吸收、分布、代謝和排泄隨時間的動態(tài)變化規(guī)律與特點。 ④急性毒性試驗（acute?toxicity）：是指機體（實驗動物）一日內(nèi)一次或多次接觸藥物產(chǎn)生毒性反應(yīng)，甚至引起死亡。 ⑤半數(shù)致死量（LD50）：指能引起50%的動物或?qū)嶒灅吮井a(chǎn)生死亡的濃度或劑量。74.參考答案： （1）致畸作用具有劑量與效應(yīng)關(guān)系，所以，對任何畸形的出現(xiàn)是否具有劑量-效應(yīng)關(guān)系應(yīng)該充分考慮。更重要的是必須經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理，肯定試驗組出現(xiàn)致畸胎的母體顯著高于對照組，并且試驗組動物活胎仔出現(xiàn)的畸形率應(yīng)顯著高于對照組，才可考慮其致畸作用。 （2）每個實驗室應(yīng)掌握所用試驗動物長期以來的自然畸形發(fā)生情況，包括自然出現(xiàn)的畸形類型和頻率。試驗組動物出現(xiàn)的畸形，如長期以來在對照組動物未曾出現(xiàn)過，則對藥物致畸作用，更應(yīng)認真對待；反之，則應(yīng)慎重做出結(jié)論。 （3）生物體常有變異現(xiàn)象，與外來化合物干擾胚胎正常生長發(fā)育所引起的畸形完全不同，應(yīng)加以區(qū)別。?（4）致畸作用中存在種屬差異，而且同種動物的品系間亦有差異。? （5）動物致畸試驗結(jié)果推論到人時，應(yīng)進一步進行人群流行病學(xué)調(diào)查，以確定其在人體的致畸作用；同時應(yīng)認識致畸作用是外來化合物的毒性表現(xiàn)的一種。凡是對動物具有致畸作用的化合物，也應(yīng)看作對人體致畸的可能，故應(yīng)采取各種措施，使人類盡量減少與其接觸，這一問題涉及的問題。75.參考答案：C第2卷參考答案一.參考題庫1.參考答案： ?⑴?死亡： ①著床前期死亡：在人類不易察覺；動物形成早起吸收胎。? ②胚胎期死亡：在人類表現(xiàn)為流產(chǎn)；動物形成晚期吸收胎。? ③胎兒期死亡：死胎。? ⑵畸形：器官形態(tài)、結(jié)構(gòu)的異常，包括外觀、內(nèi)臟和骨骼畸形。? ⑶生長遲緩：胎兒的生長發(fā)育較正常胎兒緩慢（胎兒的平均體重低于正常對照組胎兒平均體重2個標準差），表現(xiàn)在體重、身長和骨骼鈣化等方面。? ⑷功能發(fā)育不全：生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)、行為等方面的缺陷或異常。某些功能缺陷要等出生后一定時間才能發(fā)現(xiàn)。2.參考答案：A3.參考答案：E4.參考答案：E5.參考答案： 抗結(jié)核藥乙胺丁醇機制：與在脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的碳酸酐酶、乳酸脫氫酶和醇脫氫酶輔基中的鋅螯合，導(dǎo)致代謝紊亂。 抗結(jié)核藥異煙肼影響正常的維生素代謝，引起視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮的毒性作用，可以同時服用維生素B6以預(yù)防。6.參考答案：A7.參考答案： 干擾素α的免疫調(diào)節(jié)作用或干擾素α對甲狀腺的直接作用，可分為自身免疫型和非自身免疫型。 前者表現(xiàn)為3種形式： Graves病、橋本甲狀腺炎，以及出現(xiàn)甲狀腺抗體而沒有臨床癥狀。 后者有兩種形式： 破壞性的甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退。在干擾素治療的前、中、后期，均需要監(jiān)測促甲狀腺激素水平和甲狀腺抗體水平，并及時進行規(guī)范的診斷和治療。8.參考答案：屏障功能；調(diào)節(jié)功能；免疫功能9.參考答案： 一、抑制呼吸? 各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥均對呼吸系統(tǒng)有抑制作用，中樞性呼吸麻痹是藥物急性中毒致死的主要原因。? 二、呼吸道反應(yīng)。? ①鼻塞。藥源性鼻塞主要是由藥物舒張鼻部血管，引起鼻組織水腫、充血，影響鼻腔通氣。? ②喉頭水腫。藥源性喉頭水腫系血管神經(jīng)性水腫發(fā)生在喉部所致的，大多屬于I型變態(tài)反應(yīng)。? ③哮喘。主要的作用機制有：誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)、影響支氣管平滑肌的神經(jīng)調(diào)節(jié)（擬膽堿藥物引起支氣管平滑肌收縮）、干擾呼吸道活性物質(zhì)的代謝（白三烯）、對呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入給藥刺激）。? ④咳嗽。血管緊張素抑制劑可能通過減少緩激肽降解，使氣管-支氣管的緩激肽、前列腺素和P物質(zhì)局部濃度升高，增強了呼吸道的反應(yīng)，易引起咳嗽。? 三、肺水腫。由于肺臟血流豐富、組織疏松，藥物引起的各種肺損傷、肺血管通透性增高，以及血容量過大等均容易引起程度不同的肺水腫。臨床用藥引起肺水腫最常見的原因是靜脈滴注給藥時，短時間內(nèi)大量輸入液體。? 四、肺炎及肺纖維化。藥物引起的肺炎癥性損傷可以是藥物或其他代謝物的直接毒性作用，也可以是代謝中產(chǎn)生的自由基（博來霉素、呋喃妥英）以及藥物誘發(fā)的肺部變態(tài)反應(yīng)等間接毒性作用引起。各種長期的肺臟損傷都可引起肺纖維化。? 五、肺栓塞。用藥后引起的外周血管內(nèi)皮損傷，血液高凝狀態(tài)等誘發(fā)了靜脈栓塞形成。? 六、肺出血。肺部血管豐富，各種抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥的過量使用都可能誘發(fā)肺出血。? 七、肺動脈高壓。在缺氧、炎癥等刺激和損傷的情況下，肺動脈血管容易收縮、痙攣而出現(xiàn)肺動脈高壓。? 八、鼻黏膜纖毛毒性。藥物及制劑成分損傷鼻腔黏膜的上皮細胞，造成纖毛脫落和纖毛運動停止，影響鼻腔的自潔功能。10.參考答案：不一定。血中白細胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細胞的生成能力、有效儲備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動細胞與血管壁聚集細胞之間的比例，以及組織中所需白細胞的數(shù)量。11.參考答案： 藥疹； 光敏反應(yīng)； 原發(fā)性刺激（皮膚結(jié)構(gòu)改變、皮炎和皮膚色素沉著）； 過敏反應(yīng)； 藥物超敏反應(yīng)綜合征； 氨苯砜綜合征/砜綜合征； 紅人綜合征； 經(jīng)皮吸收產(chǎn)生的全身中毒反應(yīng)； 化學(xué)物對皮膚附屬器官的影響。12.參考答案： 糖皮質(zhì)激素（潑尼松）具有刺激骨髓中性粒細胞由儲存池向外周血釋放的功能。服用潑尼松后外周血中性粒細胞應(yīng)有明顯增高。中性粒細胞減少者。如服用潑尼松后外周血中性粒細胞最高絕對值大于20×109／L，表明中性粒細胞的生成和儲備正常，中性粒細胞的減少可能由于骨髓釋放障礙或其它因素所致。13.參考答案：B14.參考答案： ①NSAIDs（非甾體抗炎藥）。 第一種情況是使用大劑量NSAIDs后引起的急性腎功能衰竭，機制可能是正常情況下具有血管擴張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢，導(dǎo)致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種情況是長期使用NSAIDs后造成不可逆的腎毒性。機制尚不明。? ②氨基苷類抗生素。 氨基苷類抗生素的腎毒性發(fā)生，是由于本品主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)蓄積。 ③第一代頭孢。 其機制是近曲小管有機離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)將其分泌進入腎小管，達到具有毒性的高濃度。隨著腎小管內(nèi)頭孢濃度降低，毒性減弱。? ④馬兜鈴酸腎病。? ⑤其他藥物，如四環(huán)素類、兩性霉素B、環(huán)孢素等。15.參考答案： 目的： 了解新藥急性毒性的強弱； 為長期毒性和特殊毒性實驗的劑量設(shè)置提供依據(jù)； 獲取新藥毒性反應(yīng)信息； 新藥研制過程中，工藝路線尚未定型時，對產(chǎn)品除了理化性質(zhì)分析外，還可通過LD50比較，觀察生物效應(yīng)的顯著差異，以明確試驗產(chǎn)品的質(zhì)量。此外，研究復(fù)方制劑新藥時，還應(yīng)判斷配伍后與單藥應(yīng)用的毒性大小的差別。 要求：藥物的急性毒性試驗研究屬于安全性評價研究，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。 意義：急性毒性試驗為全身給藥的毒性研究內(nèi)容之一，是評價單次或24小時內(nèi)多次（2次間隔6~8小時）累積給藥后，動物表現(xiàn)出的毒性反應(yīng)。該項研究一般與藥效學(xué)研究同時進行，以通過急性毒性研究資料和藥效學(xué)研究資料，獲得治療指數(shù)或其他定量指標，初步判斷試驗藥物是否有繼續(xù)研究的價值，為深入全面研究該藥物的毒性作用打下基礎(chǔ)。16.參考答案：C17.參考答案：藥源性角膜炎；藥源性晶狀體病變；藥源性視網(wǎng)膜病變；藥源性視神經(jīng)病變；藥源性青光眼；藥源性瞳孔異常；藥源性視中樞機能障礙；藥源性色視覺障礙；藥源性眼球運動障礙；藥源性結(jié)膜炎；藥源性失明。18.參考答案：C19.參考答案： 主要特點是；內(nèi)分泌氣管的化學(xué)損傷最常發(fā)生在腎上腺。 機制有： 1、干擾促激素的生物合成或分泌。 2、作為拮抗劑，對抗激素的作用。 3、與血循環(huán)中的蛋白發(fā)生結(jié)合，改變結(jié)合激素與游離激素的比率。 4、改變垂體-靶器官激素的相互關(guān)系。20.參考答案： A類：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。 B類：動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。 C類：僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。 D類：臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。 X類：證實對胎兒有危害，為妊娠期禁用的藥物。如：Va、抗葉酸藥、香豆素類、性激素等。21.參考答案：血腦屏障、能量需求、軸索運輸、髓鞘形成與維護、神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)元損傷等。22.參考答案：E23.參考答案： ①藥物的安全劑量范圍； ②毒性表現(xiàn)和毒性作用部位。24.參考答案：E25.參考答案： 氣道反應(yīng)：擬膽堿藥物、組胺、各種前列腺素、白細胞因子、一氧化氮； 刺激反應(yīng)：乙醚； 藥物性肺炎：青霉素類、紅霉素、磺胺類、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、對氨基水楊酸鈉、干擾素、甲胺蝶呤、三氮唑核苷、皮質(zhì)激素； 藥物性肺纖維化：醛固酮類藥物、鹽酸胺碘酮、馬利蘭（白消安）、博萊霉素卡氮芥、他莫昔芬； 藥物性哮喘：阿司匹林、吲哚美辛、普萘諾爾、西咪替丁、雷尼替丁、氫化可的松、膽堿類藥物、麻醉類藥物、抗菌類、酶類藥物及生物制品； 藥物性肺水腫：鎮(zhèn)痛藥美沙酮、可待因；鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮、氯氮；降壓利尿藥：巰甲丙脯酸、氫氯噻嗪；鈣通道阻滯劑：硝苯地平、維拉帕米；抗腫瘤藥：甲胺蝶呤、阿霉素、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺； 藥物性肺栓塞：甲胺蝶呤、環(huán)磷酰胺、地塞米松、氯米芬、他莫昔芬、氯丙嗪； 藥物性肺出血：肝素、枸櫞酸鈉、尿激酶、奎尼??； 藥物性肺癌：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥； 藥物性肺動脈高壓：阿米雷司、普萘洛爾、環(huán)孢素、魚精蛋白； 藥物性肺血管炎：苯妥英鈉、青霉素、金鹽、碘化物、磺胺類藥物。26.參考答案：C27.參考答案： 1.含有生物堿類毒性成分的藥材。 2.含苷類藥材。 3.含毒蛋白類藥材。 4.含金屬元素類藥材。 5.其他常見的毒性成分。28.參考答案：A29.參考答案： 皮膚用藥急性毒性試驗； 皮膚用藥長期毒性試驗； 皮膚刺激試驗； 皮膚過敏試驗； 皮膚吸收試驗； 皮膚光敏試驗。30.參考答案： 一般藥物致癌是指我們常用的一些藥物除了能治療某些疾病外，還可能導(dǎo)致人體致癌。 如下 （1）激素例如在動物實驗中發(fā)現(xiàn)雌激素或孕酮誘導(dǎo)大鼠和小鼠發(fā)生垂體和乳腺腫瘤；許多人群流行病學(xué)資料也發(fā)現(xiàn)長期使用激素類藥物會增加腫瘤發(fā)生的危險。黃體酮可釀成宮頸癌 （2）解熱鎮(zhèn)痛藥是日常生活中最常見的藥物之一，但長期濫用解熱鎮(zhèn)痛藥的腎臟病變患者，其腎盂癌和膀胱癌的發(fā)生率藥一般人為高，幾乎達到8.6%，而非濫用者僅達到1.27%。 （3）免疫抑制劑腫瘤的發(fā)生于機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。免疫抑制劑的使用，可降低機體的免疫監(jiān)視功能，易引起腫瘤發(fā)生。 （4）中草藥多數(shù)人一直認為中藥是比較安全的，但近年研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)中藥也有致癌作用。如肉豆莞、大茴香、土荊芥、胡椒及樟腦油、巴豆油等，均有促發(fā)癌癥作用。另一類就是抗癌藥。長期以來，人們注意到腫瘤患者易患第二種腫瘤，例如急性淋巴肉瘤網(wǎng)織細胞內(nèi)瘤和真性紅細胞增多癥瘤特別是淋巴肉瘤、網(wǎng)織細胞內(nèi)瘤和真性紅細胞增多癥患易患急性白血?。郝粤馨图毎园籽』颊咭谆计つw癌等。31.參考答案：C32.參考答案： 肝毒性綜合征：肝臟損傷可以是急性或慢性的，可涉及肝細胞死亡、肝血管損傷、膽汁形成和流動受損、良性或惡性腫瘤； 形態(tài)評價：實驗動物組織切片用光學(xué)或電子顯微鏡檢查是最有價值的，可獲得肝損傷區(qū)域和性質(zhì)的直接資料； 血液試驗：通過血液檢查能很好地了解肝臟損傷的性質(zhì)和程度。33.參考答案： 藥物的特殊毒性包括致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性、依賴性。? 特點是：周期長、發(fā)生率低、毒性反應(yīng)大。? 新藥的特殊毒性研究主要研究給藥時間較長或在特殊條件下才會出現(xiàn)的發(fā)生率低但能造成嚴重后果的毒性反應(yīng)。研究目的是通過評價新藥是否具有致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性及潛在的依賴性，為新藥的安全性評價提供科學(xué)依據(jù)。34.參考答案：D35.參考答案：D36.參考答案： 藥物依賴性分為身體依賴性與精神依賴性。 身體依賴性的評價方法包括： （1）自然戒斷試驗。自然戒斷試驗是對實驗動物（大、小鼠）連續(xù)一段時間的給藥，開始逐漸增加劑量，增至一定劑量后停止遞增，劑量穩(wěn)定一段時間后，然后停藥，定量觀察記錄所出現(xiàn)的戒斷癥狀。 （2）催促戒斷試驗。催促戒斷試驗在較短時間里，藥物以較大劑量、多次遞增方式對動物給藥，然后給以阿片類拮抗劑，催促其產(chǎn)生戒斷反應(yīng)，若出現(xiàn)嗎啡樣戒斷癥狀，說明其與嗎啡屬同類型藥物。催促戒斷試驗戒斷癥狀發(fā)作快，癥狀重且典型，持續(xù)時間短，便于觀察比較。適用于有競爭對抗劑對抗劑的阿片類藥物。（3）替代試驗。替代試驗是研究藥物對阿片類藥物戒斷癥狀的抑制能力，進而評價藥物與阿片類藥物身體依賴特征和強度的類似性。 （4）離體組織試驗。用離體試驗方法評價阿片類藥物依賴性主要是用豚鼠回腸縱肌，其含有阿片受體，對阿片受體拮抗劑敏感，主要有兩種方法：一是對整體動物進行慢性給藥，形成阿片依賴后取其組織進行試驗；二是直接將離體組織放在含有阿片類藥物的Krebs液中，孵育一段時間后進行戒斷試驗。37.參考答案： 強心苷可與Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制酶的活性，細胞內(nèi)Na+增多，通過Na+-Ca2+交換，使得Ca2+內(nèi)流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發(fā)心律失常。同時強心苷還可以興奮迷走神經(jīng)。? 強心苷類：抑制視網(wǎng)膜Na+-K+-ATP酶，引起視覺異常。38.參考答案：E39.參考答案： ①改變Na+通道，Ca2+、K+通道穩(wěn)態(tài)。? ②β腎上腺素受體? ③磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等 ④線粒體DNA聚合酶40.參考答案： ①描述性毒理學(xué)（descriptive?toxicology）：通常僅直接考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供毒理學(xué)信息 ②機制毒理學(xué)（mechanistic?toxicology）：通過藥物對細胞或組織產(chǎn)生毒性的生理生化改變研究，闡明藥物對機體毒性作用的機制。 ③應(yīng)用毒理學(xué)（applied?toxicology）：基于描述性毒理學(xué)和機制毒理學(xué)提供的資料，并通過系統(tǒng)的毒性研究明確特定受試藥物是否呈現(xiàn)足夠低的危險，新藥臨床前安全性評價內(nèi)容類似該研究范疇。41.參考答案： （1）微粒人沉積； （2）氣道反應(yīng)； （3）肺水腫； （4）呼吸道損傷； （5）肺毒性介質(zhì)。?42.參考答案：B43.參考答案： ①無纖毛的支氣管上皮細胞（Clara細胞）：Clara細胞有P450細胞色素酶系，許多藥物都需要P450活化。? ②藥物吸入呼吸道后可能直接損傷呼吸道及肺，經(jīng)其它途徑吸收的藥物也可作用于肺。對呼吸系統(tǒng)有毒性作用和不良反應(yīng)的化療藥物可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭。? ③肺臟氧氣負荷高，當進一步代謝藥物時，易出現(xiàn)氧自由基損傷。44.參考答案： ①服藥后、有可能會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)（含特殊毒性）、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)等。? ②藥物的毒性作用除了上述特定用藥情況出現(xiàn)的不良反應(yīng)以外，還包括誤用、濫用、和不正當目的使用時候，出現(xiàn)的對機體的損傷作用。? ③某些藥物的安全范圍窄，劑量過大或者續(xù)集過多時，對靶組織（器官）呈現(xiàn)危害性反應(yīng)。? ④藥物臨床前研究（安全性評價）和臨床試驗，通常可以預(yù)知藥物不良反應(yīng)，但由于個體差異性和技術(shù)水平有限不一定能夠完全避免。? ⑤從藥物結(jié)構(gòu)上來看，若涉及到多個靶組織（器官），藥物的特異性差，必然會帶來更多的副作用。?45.參考答案：小鼠；犬46.參考答案：光毒性；光變態(tài)47.參考答案：白細胞（主要是中性粒細胞）進入血流后，約半數(shù)粘附于血管壁，在外周白細胞計數(shù)中不能被反應(yīng)出來。注射腎上腺素后，血管收縮，粘附于血管壁上的白細胞脫落重新進入血流，致外周血細胞數(shù)增高。白細胞減少者注射腎上腺素后，如外周血白細胞數(shù)能較注射前增加45％以上，則表示血管附壁白細胞粘附增多，稱之為“假性”白細胞減少。48.參考答案： 雷公藤能作用于淋巴細胞而對免疫系統(tǒng)起抑制作用，其中以對體液的免疫抑制作用較為顯著。雷公藤甲素在對單向混合淋巴細胞反應(yīng)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)（DTH）、體外誘導(dǎo)的抑制性T細胞活性、T淋巴細胞亞群的研究中發(fā)現(xiàn)其對細胞免疫有抑制作用，對環(huán)磷酰胺所致的DTH反應(yīng)增強模型也有很強抑制作用，并能抑制B淋巴細胞和單核細胞分泌促炎癥性細胞因子白細胞介素6（1L一6）和腫瘤壞死因子而發(fā)揮抗炎免疫作用。 作用機制：雷公藤的免疫抑制作用是通過激活抑制性T淋巴細胞（Ts）而實現(xiàn)的，而Ts具有抑制T淋巴細胞活性、抑制B細胞產(chǎn)生抗體的作用。因此，雷公藤引起的Ts增殖必然引起細胞和體液免疫的抑制。49.參考答案： 藥物對紅細胞的毒性作用基本上可分為： ①.?血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制； ②.?紅細胞被破壞造成循環(huán)紅細胞數(shù)降低的藥源性貧血。50.參考答案： 化學(xué)毒物對某一生物體的毒性較大，而對另一種生物體的毒性較小，這種現(xiàn)象稱選擇毒性。所說的生物體可指微生物、植物、動物，包括正常人和病人，也可指同一機體的不同器官、組織、細胞或亞微結(jié)構(gòu)。產(chǎn)生選擇毒性的原因： 1、物種和細胞學(xué)的形態(tài)學(xué)差異 2、對毒物或其代謝物的蓄積能力的差異 3、對毒物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異 4、對毒物所造成損害的修復(fù)能力存在差異51.參考答案：D52.參考答案：氨基苷類抗生素具有前庭毒性和耳蝸毒性。耳毒性發(fā)生機制可