乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎

關(guān)于乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎一、疾病概述乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎

是指乙肝病毒（HBV）直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，并經(jīng)血清免疫學(xué)及腎活檢免疫熒光所證實(shí)，并除外肝、腎兩種疾病無(wú)關(guān)同時(shí)存在及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他病因引起肝腎病變的一種疾病。第2頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、乙型肝炎病毒概述是一種DNA病毒，只感染人和靈長(zhǎng)類動(dòng)物血清中存在三種形式的顆粒

大顆粒：Dane顆粒，完整的HBV顆粒，由

包膜（HBsAg）與核心（雙股DNA、DNA聚合酶、HBcAg）構(gòu)成。

小球形顆粒

絲狀或核狀顆粒

由HBsAg組成，不含核酸無(wú)感染性第3頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

乙型肝炎病毒結(jié)構(gòu)第4頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天完整的一圈病毒DNA含有3200對(duì)核苷酸，有4個(gè)開放閱讀框架，包括S區(qū)編碼HBsAgC區(qū)編碼HBeAgHBcAgP區(qū)編碼DNA聚合酶RNA酶X區(qū)編碼X蛋白第5頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV本身并不具有直接針對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用，肝細(xì)胞的破壞和死亡是宿主本身的細(xì)胞毒T細(xì)胞所致。只有HBsAb才有保護(hù)作用。HBeAg以兩種形式存在于血循環(huán)中30kD的二聚體與血清白蛋白結(jié)合四聚體形式與高親和力的HBeAb的抗體結(jié)合第6頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、發(fā)病機(jī)制

具體發(fā)病機(jī)制不清，三種觀點(diǎn)第7頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV抗原與抗體復(fù)合物致病免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球損傷，損傷處可見HBsAg，HBcAg，HBeAg及HBV-DNA沉積。循環(huán)免疫復(fù)合物和原位免疫復(fù)合物亦常見。第8頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV感染導(dǎo)致自身免疫致病HBV侵犯淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞，引起免疫功能紊亂，慢性乙型肝炎早期腎損傷者可能存在嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞凋亡，一方面導(dǎo)致HBV清除減少，原位或循環(huán)免疫抗原抗體復(fù)合物在腎臟組織表達(dá)增多，另一方面激活非特異性免疫機(jī)制，表達(dá)于腎臟組織的HBsAg可吸引非特異性淋巴細(xì)胞清除HBV導(dǎo)致的腎損傷。第9頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV直接感染腎臟組織致病患者腎活檢標(biāo)本上用HBV-DNA探針進(jìn)行分子雜交，斑點(diǎn)雜交陽(yáng)性，Southern雜交陽(yáng)性及原位雜交陽(yáng)性均可證實(shí)HBV直接感染腎臟。第10頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV相關(guān)腎炎大體上分為膜性腎病及膜增生性腎病

第11頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜性腎病是由于HBeAg的免疫復(fù)合物經(jīng)由原位腎炎的機(jī)制在腎小球上皮下沉積所致第12頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜增生性腎病是由于HBsAg及其免疫復(fù)合物經(jīng)由循環(huán)免疫復(fù)合物性腎炎的機(jī)制在腎小球毛細(xì)血管襻內(nèi)皮下沉積第13頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天為什么同樣是乙肝病毒感染，而不是每個(gè)人均發(fā)?。?/p>

為什么乙肝病毒引起的腎臟損傷因人而異？

為什么同樣是HBV感染，卻引起不同類型的腎炎？第14頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

籠統(tǒng)的說(shuō)主要取決于宿主的免疫力第15頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天形成HBV相關(guān)膜性腎病的機(jī)制

宿主的T細(xì)胞及B細(xì)胞免疫力存在缺陷，無(wú)法在HBV釋放出大量HBeAg到血液中時(shí)，相應(yīng)的產(chǎn)生足夠的高親和力IgG抗體中和HbeAg，血循環(huán)中過(guò)剩的HBeAg到達(dá)腎臟，由于其大小可通過(guò)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的空隙，但過(guò)不了腎小球上皮細(xì)胞的裂縫而沉積在腎小球上皮下區(qū)，后續(xù)產(chǎn)生的高親和力的抗HBeAg的IgG抗體與沉積HBeAg形成免疫復(fù)合物而引起HBV相關(guān)膜性腎病。此類宿主常見于免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育者，多見于一歲以后到小學(xué)生。第16頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

為什么垂直感染的新生兒少見到HBV相關(guān)膜性腎??？第17頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

新生兒T細(xì)胞，B細(xì)胞發(fā)育不成熟，產(chǎn)生不了抗HBeAg的高親和力IgG抗體。第18頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天形成HBV相關(guān)膜增生性腎病的機(jī)制宿主本身可以產(chǎn)生足夠量得抗HBsAg的高親和力的IgG抗體，當(dāng)抗原抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物后會(huì)和紅細(xì)胞表面的C3b受體結(jié)合而被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，由于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除過(guò)程中存在缺陷，以至于不能有效清除，含有大量HBV表面抗原的免疫復(fù)合物在腎小球被濾過(guò)，由于其顆粒很大，穿過(guò)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞就沉積在內(nèi)皮下，從而引起膜增生性腎病。單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的清除能力下降多見于成年人，因此HBV相關(guān)膜增生性腎病多見于成人。第19頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、病理類型最常見的是膜性腎病，膜增生性腎病、系膜增生性腎炎、硬化性腎小球腎炎均有報(bào)道。第20頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病A.腎小球細(xì)胞數(shù)不多，毛細(xì)血管外周襻僵硬、增厚，節(jié)段系膜區(qū)增寬，基質(zhì)略增多；B.腎小球基底膜上皮測(cè)彌漫嗜復(fù)紅物及“釘突”形成第21頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙型肝炎病毒相關(guān)性膜增生性腎病A.腎小球基底膜區(qū)明顯增寬、分葉，系膜及內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)增多；B.增寬的系膜區(qū)嗜銀性增強(qiáng)，毛細(xì)血管外周襻分層，內(nèi)皮下較多，少量上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積第22頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV相關(guān)膜性腎病的病理變化。光鏡下除可見彌漫性腎小球基底膜增厚及釘突外，增厚的基底膜常呈連環(huán)狀，并伴有明顯的系膜增生免疫熒光檢查初見IgG及C3呈顆粒樣沉積外，常有IgM、IgA和C1q沉積于毛細(xì)血管壁和系膜區(qū)。電鏡下可見大塊電子致密物分布于上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下及系膜區(qū)，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒并可見管網(wǎng)狀包涵體，提示與病毒感染相關(guān)。不典型膜性腎病第23頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、臨床表現(xiàn)顯著的腎性蛋白尿或者腎病綜合征。發(fā)病時(shí)腎功能正常，肝病表現(xiàn)可從病毒攜帶者到不同程度肝損害。血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蛘咻p度升高（100-200IU/L），肝活檢提示慢性活動(dòng)性肝炎，部分有肝硬化。兒童病例多可自行緩解，10年緩解率可達(dá)80%。第24頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天

六、診斷

1989年北京座談會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV抗原陽(yáng)性。罹患腎小球腎炎，并除外狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。腎組織切片上找到HBV抗原。（最基本診斷條件）第25頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天若血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織中HBV抗原陰性，最大可能為腎炎與HBV感染無(wú)關(guān)。但是血清中針對(duì)HBV抗原的抗體過(guò)多，腎組織切片上HBV抗原結(jié)合位點(diǎn)被飽和是可能出現(xiàn)假陰性。第26頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天若腎組織HBV抗原陽(yáng)性，血清中HBV抗原陰性，這是因?yàn)镠BV感染后患者HBV抗原滴度時(shí)高時(shí)低，有時(shí)可轉(zhuǎn)為陰性，并不與腎組織中HBV抗原的消長(zhǎng)同步。第27頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天若血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織中HBV抗原陽(yáng)性，需排除腎穿刺活檢損傷腎組織小血管致標(biāo)本污染引起的假陽(yáng)性。第28頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、治療a-干擾素核苷類似物胸腺肽免疫抑制劑非特異降低尿蛋白第29頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天a-干擾素有效的抗病毒藥物，抑制病毒復(fù)制療效比較穩(wěn)定，有效率30%-50%。作用機(jī)制是免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)細(xì)胞Jak-STAT信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，激活靶基因，編碼合成抗病毒蛋白并建立細(xì)胞抗病毒狀態(tài)。適用于存在病毒復(fù)制的乙肝患者。失代償性肝硬化和無(wú)癥狀HBV攜帶者不主張使用。第30頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天a-干擾素用法：未成年人3-5MU/次，3次/周；成人5MU/次，1次/日，肌注或皮下注射，至少使用個(gè)月。不良反應(yīng)較多，發(fā)熱、肌痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓移植、自身免疫病等。第31頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天核苷類似物（拉米夫定）拉米夫定為最廣泛使用的核苷類似物。主要通過(guò)干擾病毒聚合酶的產(chǎn)物來(lái)抑制HBV病毒復(fù)制。適應(yīng)癥比干擾素廣，對(duì)失代償期肝硬化及重型肝炎病毒復(fù)制活躍時(shí)也可使用。臨床耐藥性高。第32頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天核苷類似物（拉米夫定）用法：0.11次/日，長(zhǎng)期維持。目前不主張干擾素與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用第33頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天第34頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天胸腺肽生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟，增加IL-2、IFN-a等細(xì)胞因子產(chǎn)生，增強(qiáng)B細(xì)胞的抗體應(yīng)答，提高機(jī)體抗病毒免疫能力、抑制病毒復(fù)制。目前僅作輔助用藥。用法1.6mg或900ug/m2，2次/周，皮下注射，療程6個(gè)月。第35頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫抑制劑可能加快HBV復(fù)制，病情惡化。僅應(yīng)用于肝臟損害較輕或HBV無(wú)明顯復(fù)制者，對(duì)于存在病毒復(fù)制者聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物。不建議長(zhǎng)期使用?？蛇x用霉酚酸酯、他克莫司、雷公藤多苷。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用存在爭(zhēng)議。免疫抑制劑聯(lián)合抗病毒藥物治療乙肝相關(guān)腎病療效及安全性有待進(jìn)一步臨床研究。第36頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天非特異性降低蛋白尿治療ACEI/ARB、他汀類、抗凝藥物對(duì)于減少蛋白尿具有一定療效，可聯(lián)合與抗病毒藥物和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。第37頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療小結(jié)流行區(qū)兒童患輕度乙肝相關(guān)腎病無(wú)需針對(duì)病因治療，僅需支持治療對(duì)腎功能進(jìn)行性減退患者干擾素的效果仍不肯定。激素不能顯著改善蛋白尿，