藥物代謝和如何合理用藥

藥物代謝和如何合理用藥藥物代謝與合理用藥北京大學人民醫(yī)院藥劑科李玉珍第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天合理用藥基本原則1合理用藥影響因素2WHO促進臨床合理用藥建議3合理用藥中藥師的作用4

合理用藥第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、合理用藥基本原則合理用藥定義

DefinitionofRationaldrugUse

Therationaluseofdrugsrequiresthatpatientreceivemedicationsappropriatetotheirclinicalneeds,indosesthatmeettheirownindividualrequirementsforanadequateperiodoftime,andatthelowestcosttothemandtheircommunity.“合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需求，藥物劑量符合他們的個體需要，療程足夠，藥價對患者及其社區(qū)最為低廉?！钡?頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

基本原則

安全、有效、經(jīng)濟、方便患者冒較小風險，獲得最大效益和最小經(jīng)濟負擔第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天合理用藥生物醫(yī)學標準

WHO/MSH(美國衛(wèi)生管理科學中心)1997

藥物正確無誤、用藥指征適宜；療效、安全性、作用途徑、價格對患者適宜；用藥對象適宜、無禁忌癥；調(diào)劑無誤（包括信息提供）：劑量、用法、療程妥當；病人依從性好合理用藥與醫(yī)生、護士、藥師、患者、藥品質(zhì)量、管理、社會環(huán)境等多因素有關第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、合理用藥影響因素正確診斷患者機體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應性心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理基礎用藥史、過敏史、遺傳因素（酶缺陷、酶異常）個體化用藥藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用，PK、PD滿足治療需求藥物和機體間相互作用、藥物相互作用第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天造成不合理用藥主要原因醫(yī)生、藥師：缺少藥物相關知識和信息，缺少定期教育、培訓；患者太多，開處方、檢查、調(diào)劑壓力太大；受藥品推銷影響，經(jīng)濟利益驅(qū)動?；颊撸航邮懿涣坚t(yī)藥廣告宣傳和錯誤信息，文化程度、心理狀態(tài)、家庭環(huán)境、經(jīng)濟條件等影響其對藥物治療的依從性。藥物供應：無資質(zhì)供應商、假藥、劣藥、藥品短缺、同品牌品種過多、無序競爭、不正當推銷、誤導消費者藥品管理：法規(guī)執(zhí)行不力、宏觀調(diào)控不足第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三、WHO促進臨床合理用藥建議

組建國家合理用藥組織機構

（amandatedmulti-disciplinarynationalbody）

制定臨床用藥指南（ClinicalGuideline）以循證為基礎的臨床用藥指南

（Evidence-basedClinicalGuidelines）官方正式發(fā)布

強化實施

制定和實施基本藥物目錄（EssentialMedicinesList）以臨床用藥指南為基礎，本著四大原則，保證國民基本醫(yī)療需求2007年5月23日

SixtiethWorldHealthAssembly(WHA60.16)重申WHO促進合理用藥戰(zhàn)略，建議如下：第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天建立地區(qū)和醫(yī)院藥物治療委員會（drugandtherapeuticscommittee,DTC）職責保證單位安全有效使用藥物、遴選品種，用藥監(jiān)測，用藥錯誤防范，繼續(xù)教育，反不正當購銷行為，ADR監(jiān)測、ADE上報開展以問題為基礎的藥物治療學醫(yī)學教育和繼續(xù)教育

（problem-basedtraininginpharmaco-therapeuticsandcontinuingeducation）提供正確的醫(yī)藥信息（independentinformationonmedicines）藥品知識公眾教育（publiceducationaboutmedicine）效益及風險OTC說明書(內(nèi)容應準確、清晰、易懂)廣告公眾文化信息諸多社會影響因素

第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天實施藥物經(jīng)濟學研究（pharmaco-economics）將經(jīng)濟學原理應用于評價藥物使用，提高醫(yī)藥衛(wèi)生資源利用率，評價結果為藥物使用決策提供科學依據(jù)，如：基本藥物目錄、公療目錄，OTC遴選，制定合理用藥方案評價方法有多種：最小成本法、成本－效益、成本－效用等開展處方和病歷用藥調(diào)查，開展藥物利用研究及時總結臨床用藥經(jīng)驗和教訓，發(fā)現(xiàn)不良處方行為，如醫(yī)囑行為,發(fā)現(xiàn)更深層次不合理用藥—藥物相互作用藥物利用研究WHO定義：特別強調(diào)這些活動所產(chǎn)生的醫(yī)學、社會和經(jīng)濟的結果藥物利用評價（druguseevaluationDUE）第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天我國合理用藥措施國家政策法規(guī)保證藥品質(zhì)量，加強生產(chǎn)銷售監(jiān)管，實施GMP、GSP、GLP建立ADR、ADE監(jiān)測制度，并擴展建立藥物警戒系統(tǒng)（pharmacovilgilance,PV），對上市藥品質(zhì)量及安全性進行測評，也對不合理用藥進行監(jiān)測。實行處方藥與非處方藥分類管理制度，抗生素必須憑處方購買。藥品集中招標采購制度抗菌藥物臨床應用指導原則《處方管理辦法》，“四查十對”、“一品兩規(guī)”、“使用通用名”《醫(yī)院藥事管理暫行管理辦法》，建立臨床藥師制。國家基本藥物政策臨床診療指南和藥物臨床應用指導原則第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)院藥學服務擴充醫(yī)院藥學工作內(nèi)涵，藥師下臨床TDM、ADR監(jiān)測、合理用藥咨詢、靜脈藥物配制中心（PIVAS）、藥物利用評價、藥物利用經(jīng)濟學評價

合理用藥自動監(jiān)測網(wǎng)絡軟件系統(tǒng)處方自動監(jiān)測系統(tǒng)（prescriptionautomaticscreeningsystem,PASS)

第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)療單位用藥調(diào)研方法處方指標：每次就診平均用藥品種數(shù)、以通用名開處方的藥物百分率、就診使用抗生素的百分率、使用針劑百分率、基本藥物或處方集藥物占處方用藥百分率、醫(yī)保藥物品種百分率、處方平均金額、醫(yī)師藥師簽字規(guī)范百分率患者關懷指標：平均就診時間、藥品調(diào)配等候時間、按處方實際調(diào)配藥物百分率、藥物標示完整百分率、患者了解藥物使用百分率醫(yī)療單位指標：有基本藥物目錄或處方集、抗感染藥物分級管理目錄和管理制度、藥事委員會及各種管理制度、藥品超過“一品兩規(guī)”品種數(shù)第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天四、合理用藥中藥師的作用

合理選藥合理用藥藥師應用自己的知識和技能，通過處方管理、用藥評估，提供藥物信息、血藥濃度監(jiān)測、臨床與醫(yī)生護士合作、直接為患者服務、咨詢，及時發(fā)現(xiàn)問題，提供解決策略停止不適當藥物，取代之以新藥物治療方案提高或減少劑量增加新藥物中止所有藥物治療手段，采用其它醫(yī)療手段第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

干預措施效果研究成因研究研究藥品使用過程中的問題處方行為

發(fā)藥行為

患者用藥

明確動機因素、問題成因信息獲取經(jīng)濟原因社會和文化原因藥品供應原因

第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天干預措施研究列出可選干預措施說服教育管理方法法律法規(guī)

研究要測試的干預措施文化接受程度成功的把握潛在影響可行性

進行干預措施的對照研究第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

隨訪

成本－效益比高的措施實施部分有效或昂貴的措施修改并重新研究無效或不經(jīng)濟的措施

放棄第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天總結

藥師的每一工作環(huán)節(jié)都與合理用藥有關促進合理用藥是每位藥師的職責

藥師的責任健康所系性命相托第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天微粒體藥酶的功能成分1

2

3藥酶與臨床用藥4

藥物代謝細胞色素P450藥酶的誘導和抑制第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天代謝產(chǎn)物代謝

生物轉化

Ⅰ相反應

Ⅱ相反應藥物分子第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝的結果：

1.

直接轉化失活2.代謝產(chǎn)生具有藥理活性的產(chǎn)物：設計前體藥物

（1）改善吸收：馬來酸依那普利

依那普利拉(改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母體強10-20倍)貝那普利、西拉普利、雷米普利、賴諾普利

第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）減少胃腸道反應：替加氟5-氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度，經(jīng)肝P450活化，轉變?yōu)榉蜞奏?，化療指?shù)為5-氟尿嘧啶2倍，毒性為其1/7-1/4）環(huán)磷酰胺

磷酰胺氮芥（3）改進藥物分布：L-多巴

多巴胺

3.代謝使藥理活性改變克林霉素磷酸酯、頭孢呋辛酯第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝的方式：氧化、還原、分解、結合

藥物代謝酶

(drugmetabolismenzyme)

1.肝微粒體藥物代謝酶系

(hepaticmicrosomaldrugmetabolizingsystems，P-450酶系)單加氧酶

(monooxygenase)混合功能氧化酶(mixed-functionoxygenase)2.非微粒體酶系

醇脫氫酶、醛氧化酶、單胺氧化酶、甲基轉移酶、N-乙?；D移酶等第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、微粒體藥酶的功能成分（一）微粒體肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體囊泡（二）藥酶的功能成分：血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NADPH-細胞色素C還原酶）磷脂勻漿離心粗面滑面第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天NADPH-細胞色素C還原酶：由黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黃素單核苷酸組成。其功能是在羥化反應中把來自NADPH的電子（H+）傳給P450磷脂：加速電子（H+）從NADPH傳遞給P4503.

CytochromeP450：P450第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、細胞色素P450（一）P450的發(fā)現(xiàn)及其分布1958：發(fā)現(xiàn)肝微粒體內(nèi)有一種能與CO結合的色素1960：研究該色素化學性質(zhì)1962：證明該色素為一種特殊的血紅素蛋白—細胞色素P450

P450的分布：多物種、多組織第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（二）P450的功能及機制

1.生理功能：類固醇的合成、代謝

VitD3的羥化飽和脂肪酸的

-羥化脂溶性外源性有機分子的氧化第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.催化反應的分子機制第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（三）P450的分子性質(zhì)

P450家族組成多性

基因多態(tài)性分類及命名：家族—氨基酸同源性＞40%，表示為CYP后標數(shù)字亞族—氨基酸同源性＞55%，表示為CYP后標數(shù)字、字母單個P450酶—表示為CYP后標數(shù)字、字母、數(shù)字第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天涉及大多數(shù)藥物代謝的P450見下表1：家族亞族分子種類CYP1CYP1ACYP1A1、CYP1A2CYP2CYP2ACYP2A1CYP2BCYP2B1、CYP2B6CYP2CCYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19CYP2DCYP2D6CYP2ECYP2E1CYP3CYP3ACYP3A4、CYP3A5、CYP3A7表1人體P450家族第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

P450亞族在藥物代謝中的作用：

CYP3A4，約占藥物50%CYP2D6，約占藥物30%CYP2C9，約占10%CYP1A2，約占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（四）P450系統(tǒng)催化的反應

氧化（1）脂肪族羥化：異戊巴比妥、氯磺丙脲第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（2）芳香族氧化：

苯巴比妥、苯妥英、普萘洛爾第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（3）氮脫烴和氧化脫氨：安基比林安替比林苯丙胺苯丙酮第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（4）氧脫烴：吲哚美辛、非那西汀、可待因（5）N—氧化：雙氯丙丁胺第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（6）氧化脫硫：對硫磷第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（7）氧化脫鹵：（8）S—脫烴：第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（五）影響P450活性的因素1.動物種屬：巴比妥類引起動物睡眠時間與t1/2有關2.性別：一般說，婦女及雌性動物藥酶活性＜男子及雄性動物3.年齡4.營養(yǎng)第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三、藥酶的誘導和抑制

（一）藥酶的誘導藥酶誘導作用：藥酶活性增強，使其他藥物或本身代謝加速藥酶誘導劑：具藥酶誘導作用的化合物酶誘導的發(fā)生主要因底物過量或激素作用底物濃度

P450被長期占據(jù)

抑制基因解除

啟動酶蛋白合成第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表2常見藥酶誘導劑分類誘導劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１

3-甲基膽蒽多環(huán)碳氫化合物ＣＹＰ２Ａ６ＣＹＰ２Ｃ９

巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素類、洋地黃毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４

利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、口服避孕藥ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（二）藥酶的抑制藥酶抑制作用：藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢藥酶抑制劑：具藥酶抑制作用的化合物第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天抑制劑干擾微粒體功能的方式：（1）與P450的鐵離子或附近蛋白結合（2）與P450結合底物的部位結合（3）經(jīng)P450代謝，產(chǎn)物與P450結合緊密（4）P450被轉化成P420

（5）抑制細胞色素P450還原（6）改變NADPH來源的電子的轉移方向（7）營養(yǎng)因素第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表3常見藥酶抑制劑分類抑制劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4

萘黃酮喹諾酮類、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺類、扎魯司特西米替丁奧美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕羅西汀紅霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、環(huán)孢素、美貝拉地爾多環(huán)碳氫化合物咖啡因、茶堿、華法林安替比林、雙香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、華法林苯妥英、華法林、地西泮、三環(huán)類抗抑郁藥抗抑郁藥、鋰鹽、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、鈣拮抗劑、西沙比利、他汀類、咪達唑侖、三唑侖第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天四、藥酶與臨床用藥（一）基于藥酶活性的藥物代謝差異

由于P450的和非微粒體酶遺傳多態(tài)性，使藥物代謝存在著種族和個體差異。對P-450，主要表現(xiàn)在CYP2C19和2D6兩個亞型。代謝差異，一般分為兩種類型：快代謝型（extensivemetabolizer，EM）慢代謝型（poormetabolizer，PM）

CYP2C19日本人約20%白種人約3%

CYP2D6日本人約0.7%白種人約7%第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

例1.

異喹胍治療量20-400mg/d

異喹胍4’-羥異喹胍

CYP2D6慢代謝型中國人0-1%白種人5-10%

例2.

質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良反應較多。此藥的PM和EM者血藥峰濃度相差約7倍，它是被CYP2C19

代謝，而日本人中五分之一為PM者第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例3.

乙?；x多態(tài)性

經(jīng)乙?；x的藥物：異煙肼、肼屈嗪、普魯卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、咖啡因、柳氮磺吡啶快代謝型中國人70-80%

白種人30-50%第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例4.

乙醇乙醛乙酸

ADH東方人90%白種人5%ALDH中國人45%日本人50%例5.

氧化性藥物在6-GPD缺陷者可引起溶血性貧血，因不能維持GSH正常濃度

6-GPD缺乏時，當服用磺胺、硝基呋南、對氨基水楊酸、解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素K、氯喹、奎寧、氯霉素或鮮蠶豆致膜損傷乙醇脫氫酶（ADH）乙醛脫氫酶（ALDH）第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天在藥物體內(nèi)過程的各環(huán)節(jié)均可發(fā)生藥物相互作用，尤其在藥物代謝（生物轉化）環(huán)節(jié)，藥酶活性的改變是藥物相互作用的一個重要基礎。（二）基于藥酶活性改變的藥物相互作用第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例1．唑類抗真菌藥

P450酶抑制劑，但不同藥物對各種同功酶的作用有異。最嚴重的藥物相互作用在唑類藥物與特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之間，使這些受變藥的血藥濃度升高，顯著延長QTc間期而發(fā)生TdP，甚至死亡。第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天同時，還可使抗焦慮藥物咪達唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使HMG-CoA還原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

依曲康唑與非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血藥濃度增高，t1/2延長，引致血壓過度降低和心動過速。使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代謝物——洛伐他汀酸的AUC增加約13倍，引發(fā)骨骼肌溶解等不良反應。第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例2.

環(huán)孢素類似作用還發(fā)生在環(huán)孢素（為促變藥)，它可洛伐他汀血濃增高,而導致肝毒性和肌溶解危險性增加。

第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例3．特非那定第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物，1985年批準問世，但在1986年~1996年間，WHO藥物不良反應協(xié)作中心共收到976例抗組織胺藥的不良反應報告，幾乎全為第二代抗組織胺藥物所致。第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天特非那定，因發(fā)生嚴重心律失常而致死,其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能）、西替利嗪等。發(fā)生機制就是代謝性相互作用。特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為特非那定酸，此活性代謝物保留抗組織胺作用，而心臟毒性比原形藥物顯著為低。第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天當并用CYP3A4抑制藥物（大環(huán)內(nèi)酶類抗生素，唑類抗真菌藥物，H2受體阻斷劑，皮質(zhì)激素以及口服避孕藥等）時，可使特非那定代謝受阻，血藥濃度明顯升高而影響心肌細胞的鉀通道電流和靜息電位的穩(wěn)定性，QTc延長，最終發(fā)生TdP（尖端扭轉型）室性心動過速而致死。第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例4．美貝拉地爾（mibefradil）于1997年8月經(jīng)FDA批準問世。它是一個T通道阻滯劑，因其療效較好、不良反應較少而迅速在多個國家上市。但卻因嚴重藥物相互作用，于1998年6月被FDA決定撤出市場，壽命僅11個月。究其原因，此藥為一個強效藥酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和2D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用。第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天如與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導致嚴重心動過緩；與β受體阻滯劑并用引起嚴重心源性休克。此外，還使環(huán)孢素血藥濃度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血藥濃度明顯增加，QTc延長而致嚴重心律失常；使他汀類調(diào)血脂藥物血濃度增高而顯著增加骨骼肌溶解的危險性。第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天例5．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素此類抗生素為14~16元環(huán)的內(nèi)酯化合物，結構中心連有2~3個氨基糖，在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，脫去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代謝物再與P450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基鏈烴（Nitrosoalkane）復合物而使藥酶失去活性。一般14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等與CYP3A4形成復合物的作用最強，發(fā)生的不良反應也最嚴重。第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天羅紅霉素與16元環(huán)的交沙霉素、米歐卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者為15元環(huán)的阿奇霉素和14元環(huán)的地紅霉素等。克拉霉素還可抑制CYP2D6介導的抗精神病匹莫齊