藥物控制釋放載體材料

藥物控制釋放載體材料目錄研究背景第一節(jié)藥物的控制釋放第二節(jié)藥物控制釋放的載體材料第三節(jié)高分子微膠囊藥物釋放體系第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天研究背景傳統(tǒng)的給藥方式（口服或注射）往往使得血液中藥物濃度大幅波動(dòng)，即有時(shí)超過有效治療指數(shù)而帶來毒副作用，有時(shí)未達(dá)到有效治療范圍而失去作用。因此，通過藥物控制釋放，控制藥物在人體的釋放速率，以達(dá)到有效治療目的。第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的控制釋放第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天控制釋放給藥系統(tǒng)定義：

控制釋放給藥系統(tǒng)（controlledreleasedrugdeliverysystem，CRDDS）是通過物理、化學(xué)等方法，使藥物在預(yù)定的時(shí)間、按某以速度是釋放于作用器官或特定靶組織，并使藥物濃度較長時(shí)間維持在有效濃度內(nèi)的一類制劑或裝置。第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天控制釋放給藥系統(tǒng)

藥物控制釋放一般是利用聚合物作為藥物的載體或介質(zhì)，制成一定的劑型，控制藥物在人體內(nèi)的釋放速率，使藥物按照設(shè)計(jì)的劑量，在要求的時(shí)間范圍內(nèi)按一定的速率在體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到有效的治療的目的。第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物控制釋放體系的優(yōu)點(diǎn)1.可提提高藥物的利用率、安全性和有效性。2.可減少給藥頻率，方便用藥者。3.可使藥物的釋放部位盡可能接近病源，或被定位釋放到病變部位，提高治療效果和減少劑量。4.可以釋放許多新的復(fù)合大分子藥物。5.釋放的藥物濃度比較穩(wěn)定，能最有效的利用藥物。第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

擴(kuò)散藥物控釋體系

化學(xué)控釋體系

材料控釋體系

藥物控制釋放的機(jī)理{藥物控制釋放的機(jī)理第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天擴(kuò)散控釋

1.擴(kuò)散控釋：藥物是以物理方式結(jié)合在聚合物基質(zhì)中，通過擴(kuò)散作用達(dá)到控制釋放的目的。常見的擴(kuò)散形式有一下兩種形式：（1）藥物集中在中心，外面包裹了聚合物膜，如微膠囊、包衣長效片劑等。（2）藥物均勻的分散在整個(gè)聚合物基質(zhì)中，如微球、埋植棒、海綿、水凝膠等。第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)控釋

2.化學(xué)控釋：藥物分子以化學(xué)鍵結(jié)合在高分子載體的大分子主鏈上，在體內(nèi)受酶和酸堿度的作用，是連接藥物的化學(xué)鍵斷裂，從而釋放出藥物，化學(xué)鍵的水解速度決定著藥物的釋放速度。優(yōu)點(diǎn)：生物相容性和血液相容性較好；可用于分子靶向給藥。缺點(diǎn):藥物釋放的速度較難控制。第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天材料控釋3.材料控釋：在體內(nèi)環(huán)境下，受體液中水的作用，載體材料的形狀發(fā)生變化而引起藥物的釋放。主要有兩類材料可形成材料控釋體系:(1)生物降降解材料。通過調(diào)節(jié)載體基質(zhì)的降解速度來控釋藥物的釋放速度。（2）可溶脹材料。藥物吸附包埋在具有交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠基質(zhì)材料中，水凝膠在體液中吸水溶脹，釋放出藥物。第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物控釋劑緩釋劑：延緩藥物釋放；速釋劑：速效、高效釋藥；恒釋劑：釋藥過程為零級(jí)速率；{藥物控釋劑第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物控釋的方式1.胃內(nèi)直流漂浮控釋：控釋劑計(jì)入胃內(nèi)，高分子膠體產(chǎn)生水化作用，在藥物表面形成不透水的交替屏障膜，控制藥物的擴(kuò)散速率。2.脈沖式控釋：利用人體生物節(jié)律變化，間斷式定時(shí)釋藥。3.自動(dòng)調(diào)節(jié)控釋：能接受反饋信息，并按信息調(diào)節(jié)輸出藥量的控釋方式。例如，胰島素自動(dòng)調(diào)節(jié)控釋劑。4.微孔膜控釋：將藥物用高分子藥物輔料包衣，輔料常用胃液中不容的以及纖維素（EC）和可溶的羥甲基纖維鄰二苯二甲酸鹽（HMCP），在胃液中，HMCP被溶解，形成EC微孔膜，是藥物釋放。第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物控釋的給藥途徑口服皮膚滲透粘膜植入皮下植入{四種給藥途徑第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物控制釋放的載體材料

第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物載體材料藥物載體大多數(shù)是高分子材料，包括天然高分子材料、半合成高分子材料和合成材料；根據(jù)它們?cè)隗w內(nèi)是否降解分為：{非生物降解材料可生物降解材料第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天非生物降解材料非生物降解材料是指在體內(nèi)為惰性的、不發(fā)生變化的聚合物，可以是親酯性的，但必須是非水解性的。如硅橡膠、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天可生物降解材料可生物降解材料：作為藥物緩釋載體具有能被人體吸收代謝的材料。具有以下3個(gè)特定：（1）釋速率對(duì)藥物性質(zhì)的依賴性較小。（2）釋放速率更為穩(wěn)定。（3）適應(yīng)不穩(wěn)定藥物的釋放要求。第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天作為藥物載體的可生物降解材料（1）聚乳酸及其共聚物聚乳酸（PLA）及聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）共聚物在體內(nèi)的代謝是通過聚酯水解，首先被降解為乳酸和羥基乙酸，然后通過三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退?，最后排出體外。第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天聚氨基酸（2）聚氨基酸通過同種氨基酸均聚或不同氨基酸的共聚而制得的，將功能性側(cè)鏈基鍵入主鍵，再把藥物鍵合到材料上，或用儲(chǔ)存或以骨架方式與藥物結(jié)合，用改變材料的親疏水性、電荷性和酸堿性等方法來調(diào)節(jié)藥物的擴(kuò)散速度與材料自身的降解進(jìn)度。氨基酸是人體必須的，能自行降解、代謝被集體吸收和排泄，具有其它材料不可比擬的優(yōu)點(diǎn)第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天脂肪族聚酯（3）脂肪族聚酯其具有良好的熱熔或溶劑可溶性，可以加工成微粒、纖維、海綿體和管、柱、膜、板等不同形狀的細(xì)胞支架。因此可根據(jù)實(shí)際釋藥要求將脂肪族聚酯加工成不同的藥物劑型。第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天聚膦腈（4）聚膦腈是一組由交替的氮磷原子以交替的單鍵、雙鍵構(gòu)成主鏈而形成的高分子材料。通過側(cè)鏈衍生化引入性能各異的有機(jī)基團(tuán)，其理化性質(zhì)可以在很廣的范圍內(nèi)變化，聚膦腈具有良好的生物相容性。第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天脂質(zhì)體（5）脂質(zhì)體已被廣泛用作藥物載體，它具有一下特點(diǎn):①主要有天然的磷脂和膽固醇組成的脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后可被生物降解，不會(huì)在體內(nèi)堆積，免疫原性小。②水溶性和脂溶性藥物都可包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效持續(xù)較長時(shí)間。③通過細(xì)胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免適用高濃度游離藥物。④可控制脂質(zhì)體在體內(nèi)集中與病變組織處釋放藥物以增強(qiáng)藥效，并減少對(duì)正常組織的毒性和副反應(yīng)。⑤相對(duì)于聚合物-藥物系統(tǒng)，能提供更大的藥物運(yùn)載體積第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)高分子微膠囊藥物釋放體系第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天微膠囊

定義：

微膠囊：指一種具有聚合物壁殼和微型容器或包裝物。其大小一般為5—200μm不等，形狀多樣，取決于原料與制備方法。

微膠囊技術(shù)：就是將固體、液體或氣體包埋、封存在一種微型膠囊內(nèi)成為一種固體微粒產(chǎn)品的技術(shù)。其中，被包埋的物質(zhì)稱為心材,包埋心材實(shí)現(xiàn)微囊膠化的物質(zhì)稱為壁材。第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天高分子微膠囊釋放體系

貯存式：貯存式結(jié)構(gòu)的藥物集中在內(nèi)層,其外層為由高分子材料制成的膜；

基體式：藥物則是均勻地分散于微膠囊內(nèi),其藥物可以呈單分散，也可以呈一定聚集態(tài)結(jié)構(gòu)分散于高分子基體中{分為兩種第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天高分子微膠囊給藥途徑作為一個(gè)理想的藥物釋放體系,通常應(yīng)當(dāng)滿足如下的要求:①將藥物傳送到作用部位；②在達(dá)到要求療效的前提下,藥物投放量最小,藥物的毒副作用最??；③安全，服用方便,易被患者接受；④在通常的環(huán)境下具有一定的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天高分子微膠囊給藥途徑藥物的給藥途徑同藥物的吸收和療效亦有很大關(guān)系。目前常用的六類藥物的給藥途徑為:（a）通過胃腸消化道給藥；（b）體腔內(nèi)給藥(包括眼內(nèi)、口腔、舌下、鼻腔、直腸以及陰道、子宮內(nèi)給藥)；（c）透皮給藥；（d）動(dòng)脈注射及靜脈點(diǎn)滴；（e）皮下及肌肉注射；（f）皮下埋置。第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天高分子微膠囊的優(yōu)點(diǎn)

與傳統(tǒng)的藥劑相比:(1)高分子藥物膠囊可大大減少服藥次數(shù)；

(2)屏蔽藥物的刺激性氣味；

(3)延長藥物的活性；

(4)控制藥物釋放劑量；

(5)提高藥物療效；因此具有比一般藥物制劑明顯的優(yōu)越性。第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天高分子微膠囊的制備在工業(yè)和實(shí)驗(yàn)室中,微膠囊化的具體制備方法很多,一般有以下幾種:（a）化學(xué)方法。包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法、氣相表面聚合法等。（b）物理化學(xué)方法。包括水溶液中相分離法、有機(jī)溶劑中相分離法、溶液中干燥法、溶液蒸發(fā)法、粉末床法等。（c）物理方法?？諝鈶腋⊥繉臃?、噴霧干燥法、真空噴涂法、靜電氣溶膠法、多孔離心法等。第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天一般步驟：芯材分散——壁材包覆第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天界面聚合法界面聚合法：這種方法是利用在界面處發(fā)生聚合反應(yīng)而形成納米粒,不僅包封率高,而且能很好地保護(hù)藥物。第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天原位聚合法原位聚合法,就是單體、引發(fā)劑或催化劑以原位處于同一介質(zhì)中,然后向介質(zhì)中加入單體的非溶劑,使單體沉積在原位顆粒表面上,并引發(fā)聚合,形成微膠囊。第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天水(油)中相分離法水(油)中相分離法:將聚合物溶于適當(dāng)介質(zhì)(水或有機(jī)溶劑),并將被包裹物分散于該介質(zhì)中,然后向介質(zhì)中逐步加入聚合物的非溶劑,使聚合物從介質(zhì)中凝聚出來,沉積在被包裹物顆粒表面而形成微膠囊。第34頁,共39頁，2024年2月25日，星期天高分子微膠囊的藥物釋放機(jī)制高分子微膠囊的藥物釋放機(jī)制不僅與包裹的高分子材料有關(guān),而且還與微膠囊材料的性能有關(guān)。藥物釋放機(jī)制涉及到:(a)聚合物的降解性;(b)通過孔的擴(kuò)散;(c)從微膠囊的表面釋放等三個(gè)方面。第35頁,共39頁，2024年2月25日，星期天藥物脈沖釋放體系藥物脈沖釋放體系由于其釋藥動(dòng)力學(xué)符合生物機(jī)體的要求而受關(guān)注。藥物脈沖釋放體系根據(jù)對(duì)信號(hào)響應(yīng)可分為:

程序式藥物脈沖釋放體系(PPRS)

智能式藥物脈沖釋放體系(IRRS)

PPRS指藥物的脈沖釋放方式完全由制劑的結(jié)構(gòu)預(yù)先設(shè)定,而IPRS則需要外界信號(hào)的刺激及制劑的響應(yīng)共同作用。第36頁,共39頁，2024年2月25日，星期天程序式藥物脈沖釋放體系程序式藥物脈沖釋放系統(tǒng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于能控制藥物釋放的滯后時(shí)間及藥物釋放的持續(xù)時(shí)間。綜合目前的文獻(xiàn),藥物釋放滯后時(shí)間的控制方法有:(1)以油膏狀生物降解聚合物如聚原酸酯作為大分子藥物的載體材料阻止內(nèi)部藥物的擴(kuò)散釋放,直到聚合物降解到一定分子量;(2)利用不載藥的膜層或聚合物層阻止內(nèi)層藥物的擴(kuò)散釋放,直到膜破裂或聚合物層融蝕掉。第37頁,共39頁，2024年2月25日，星期天程序式藥物