非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥概述炎癥:機(jī)體對各種炎性刺激引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過程;是機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制;炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。治療：甾體抗炎藥（糖皮質(zhì)激素類）非甾體抗炎藥第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天保泰松、吲哚美辛、布洛芬等藥物應(yīng)用，非甾體抗炎藥引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為抗炎藥研究和開發(fā)的重點50~60年代發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥的作用機(jī)理：抑制環(huán)氧合酶（cycloxygenase，COX），阻斷前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。70年代初開發(fā)了一批COX-2選擇性較強(qiáng)的非甾體抗炎藥物，但在應(yīng)用過程中，其安全性也越來越受到人們的關(guān)注90年代LOREMIPSUMDOLOR非甾體抗炎藥的發(fā)展第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

非甾體抗炎藥的作用機(jī)制

（MechanismofActionforNSAIDs）第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、花生四烯酸代謝途徑和炎癥介質(zhì)（TheMetabolismofAAandInflammatoryMediator）當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放花生四烯酸(arachidonicacid，AA)花生四烯酸經(jīng)兩條途徑完成生物轉(zhuǎn)化①在環(huán)氧合酶（COX）催化下，氧化代謝成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等；②在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。這些代謝產(chǎn)物對炎癥的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1．前列腺素(PG)天然存在的一類含有20個碳原子的不飽和脂肪酸，分子中有一個五元環(huán)和兩條側(cè)鏈。按五元環(huán)上取代基團(tuán)和雙鍵位置的不同，可分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九種;具廣泛而復(fù)雜的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，提高血管通透性，并增加其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥發(fā)展;PGE2還是最強(qiáng)的致熱物質(zhì)之一，引起體溫升高。第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.白三烯(LT)一類含20個碳原子羥基酸的總稱，可分為LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促進(jìn)血漿滲出而導(dǎo)致水腫；LTB4是目前所知最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化因子，會引起炎癥部位白細(xì)胞的聚集，加重炎癥癥狀。此外，在5-LOX催化下花生四烯酸經(jīng)代謝可生成5-過氧化氫二十碳-四烯酸（5-HPETE），再經(jīng)系列代謝生成白三烯。第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、非甾體抗炎藥的作用靶點

（TargetofNSAIDs）與炎癥介質(zhì)生成相關(guān)的酶:COXLOX目前已有的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制這兩種酶，阻斷前列腺素和白三烯的生物合成，從而達(dá)到抗炎作用。第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1．環(huán)氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性;1989年,發(fā)現(xiàn)COX的同工酶COX-2，它和“經(jīng)典”的COX-1一樣，能將AA氧化成PGG2并轉(zhuǎn)化成PGH2，但二者的其他功能有較大的差別;COX-1和COX-2在結(jié)構(gòu)和序列長度上十分相似，COX-1催化位點的關(guān)鍵氨基酸殘基在COX-2中也同樣存在。第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天COX-1和COX-2的主要區(qū)別是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常狀態(tài)下存在于胃腸道、腎臟等部位，促進(jìn)生理性PGs的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動;COX-2:同工酶，誘生型酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)活性極低，當(dāng)受炎癥等刺激時，其在炎癥細(xì)胞中的表達(dá)水平倍增，引起炎癥部位PGs含量增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。臨床常用的絕大多數(shù)非甾體抗炎藥可抑制COX-1，引起胃腸道潰瘍;對COX-2的選擇性抑制有望消除由于對COX-1的抑制而產(chǎn)生的胃腸道損傷等副作用。第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一條代謝途徑是經(jīng)5-脂氧合酶催化生成白三烯;白三烯類化合物也是一類炎癥介質(zhì)，其中LTC4、LTD4、LTE4是過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進(jìn)血漿滲出。第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天COX和5-LOX催化的代謝產(chǎn)物存在一定平衡制約;設(shè)計對環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重抑制劑，有望提高療效，避免COX抑制劑引發(fā)的副作用;開發(fā)具雙重阻斷作用的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點方向之一。第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

（AntipyreticAnalgesics）第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥:作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常而不影響正常人的體溫。對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛效果較好，而對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效。化學(xué)結(jié)構(gòu):苯胺類、水楊酸類、吡唑酮類除苯胺類無抗炎作用外，其他兩類中多數(shù)藥物兼有抗炎作用。第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天乙酰苯胺，俗稱退熱冰，1886年，用于解熱鎮(zhèn)痛,毒性較大，被淘汰。具解熱鎮(zhèn)痛，但毒性大非那西汀（Phenacetin），解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，曾廣泛用于臨床，致癌作用等，各國先后廢除，我國1983年淘汰。對乙酰氨基酚（Paracetamol，撲熱息痛）,毒性及副作用都較低，臨床上廣泛用于鎮(zhèn)痛和退燒一、苯胺類（Anilines）第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚（Paracetamol）化學(xué)名:

N-(4-羥基苯基)-乙酰胺，又名撲熱息痛。臨床用途:

解熱鎮(zhèn)痛，尤其適用于對阿司匹林敏感的個體;多種抗感冒復(fù)方制劑的活性成分。第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天弱酸性，在空氣中穩(wěn)定，水溶液的穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)pH6時最穩(wěn)定，半衰期可達(dá)21.8年（25℃）在酸及堿性條件下，穩(wěn)定性較差在潮濕的條件下易水解成對氨基酚，進(jìn)一步發(fā)生氧化降解，生成亞胺醌，顏色逐漸變深，在貯存及制劑過程要特別注意。第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚的合成:

方法一方法二方法三第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、水楊酸類（Salicylicacids）水楊酸（Salicylicacid）,人類最早使用的藥物之一;酸性較強(qiáng)（pKa3.0），胃腸道刺激性較大;1859年,首次合成乙酰水楊酸，1899年應(yīng)用于臨床，命名為阿司匹林（Aspirin）;

阿司匹林呈弱酸性，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對較少，但大劑量或長期使用仍對胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。

水楊酸阿司匹林第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林的鹽、酰胺或酯類衍生物—降低對胃腸道的刺激性第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林（Aspirin）化學(xué)名:2-（乙酰氧基）苯甲酸,又稱乙酰水楊酸pKa3.5不穩(wěn)定性：遇濕易水解成水楊酸和乙酸，前者易氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S、紅棕甚至深棕色。堿、光線、高溫、微量金屬離子均可促進(jìn)該氧化反應(yīng)。第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Aspirin的分解過程第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天合成路線:副反應(yīng):乙酰水楊酸酐，含量超過0.003%（W/W）可引起過敏反應(yīng)，應(yīng)控制在此限量以下。第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Aspirin的代謝途徑:第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天用途:具較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎、抗風(fēng)濕作用。用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物;LOX不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁筁OX活性中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄嗝傅拇呋饔?，抑制PG的生物合成;抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療;本品及其他非甾體抗炎藥對結(jié)腸癌亦有預(yù)防作用。第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天副作用:長期服用引起胃腸道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受損傷；較常見的過敏性哮喘副作用也與PG的生物合成受抑制有關(guān)，這是因為前列腺素PGE對支氣管平滑肌有很強(qiáng)的舒張作用。第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天三、吡唑酮類（Pyrazolones）N1-芳基吡唑酮衍生物,解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，無抗炎作用第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)非甾體抗炎藥

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天一、非選擇性的非甾體抗炎藥

（NonselectiveNSAIDs）20世紀(jì)40年代后出現(xiàn);多數(shù)為非選擇性COX抑制劑，易引起胃腸道的刺激性。主要結(jié)構(gòu)類型3，5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類鄰氨基苯甲酸類1，2-苯并噻嗪類第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.3，5-吡唑烷二酮類

N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的兩個羰基增強(qiáng)了4位氫的酸性（羥布宗的pKa為4.5，保泰松為4.4），是增加其抗炎活性的原因。第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.芳基烷酸類2.1芳基乙酸類第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Indometacin的結(jié)構(gòu)優(yōu)化利用生物電子等排原理將-N=替換為-CH=吲哚環(huán)的替換第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天酮類酮酸類第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

2.2芳基丙酸類源自植物生長激素消炎鎮(zhèn)痛好、胃腸刺激小肝臟毒性第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系:α-碳原子為手性原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）-異構(gòu)體的活性高于（R）-異構(gòu)體第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天布洛芬（Ibuprofen）化學(xué)名:2-（4-(2-甲基丙基)苯基）丙酸布洛芬的合成第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Ibuprofen的代謝:

在體內(nèi)酶催化下，R-（-）-布洛芬發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)镾-（+）-布洛芬，布洛芬在消化道滯留的時間越長，其S:R的比值就越大，故通常以外消旋形式應(yīng)用。第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天萘普生（Naproxen）化學(xué)名:（S）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸合成方法較多第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Darzens縮合法:α-鹵代酰萘重排法:第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.鄰氨基苯甲酸類

鄰氨基苯甲酸類，又稱滅酸類。采用生物電子等排原理，將水楊酸的羥基換成氨基而得,主要有：該類藥物的抗炎和鎮(zhèn)痛活性較水楊酸類藥物并無明顯的優(yōu)勢，且副作用較多，現(xiàn)在臨床應(yīng)用已大大減少。甲芬那酸甲氯芬酸氟尼辛氯尼辛第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.1，2-苯并噻嗪類具1，2-苯并噻嗪和烯醇型羥基結(jié)構(gòu),俗稱昔康類（Oxicams）;雖無羧基，呈酸性，pKa:4～6;胃腸道刺激反應(yīng)比常見的非甾體抗炎藥小;對COX-2的抑制作用比對COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性，半衰期較長。第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天吡羅昔康（Piroxicam）化學(xué)名:4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,又名炎痛喜康?？寡谆钚月詮?qiáng)于吲哚美辛;鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強(qiáng)，與阿司匹林相似;副作用較輕微,用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天合成:第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天代謝:第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系:第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天特性：該類化合物具有酸性，pKa大多為4～6，N-雜環(huán)氨甲酰的酸性通常強(qiáng)于N-芳環(huán)氨甲酰化合物;酸性的增強(qiáng)是通過吡啶氮原子進(jìn)一步穩(wěn)定烯醇陰離子產(chǎn)生的互變異構(gòu)形式，使B異構(gòu)體更為穩(wěn)定。第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天二、選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑

(SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors)傳統(tǒng)的NSAIDs通過抑制COX，抑制炎癥部位PG的合成，產(chǎn)生抗炎作用，由于胃腸道PG合成也被抑制，副作用較多;COX-1存在于大多數(shù)組織中，調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理功能;COX-2是一誘導(dǎo)酶，在正常生理狀態(tài)下，其水平很低，在炎癥因子的誘導(dǎo)下可大量表達(dá)，繼而促進(jìn)各種前列腺素合成，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng);利用COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)的差異，可尋找選擇性COX-2抑制劑。第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第一代COX-2抑制劑對COX-2的選擇性可達(dá)數(shù)百倍以上抑制致炎PG合成的同時，并不抑制生理性PG的合成,典型不良反應(yīng)少第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第二代COX-2抑制劑第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天選擇性COX-2抑制劑的結(jié)構(gòu)特點芳雜環(huán)或不飽和脂肪環(huán)的鄰位連接兩個苯環(huán)，即含順式二苯乙烯的結(jié)構(gòu);一個苯環(huán)的對位連有甲磺酰基或氨磺?；?，是具COX-2選擇性的必需藥效團(tuán);該類抑制劑與COX-2的共晶結(jié)構(gòu)表明，甲磺?；虬被酋；勺饔糜贑OX-2通道上由纈氨酸523所形成的側(cè)袋。第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天塞來昔布（Celecoxib）化學(xué)名:4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，又名塞利昔布。1999年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，對COX-2的抑制作用是對COX-1的400倍,用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天合成:第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天代謝:第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布（Imrecoxib）我國藥物化學(xué)家郭宗儒教授在研究選擇性COX-2抑制劑時,提出了“適度抑制”的理念,作為研制COX抑制劑的原則，即對COX-2和COX-1的抑制活性調(diào)節(jié)在一定的范圍內(nèi),達(dá)到活性與副作用間的最佳配置;2011年5月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布的發(fā)現(xiàn)過程:第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布的合成:第60頁,共67頁，2024年2月25日，星期天艾瑞昔布的代謝途徑：第61頁,共67頁，2024年2月25日，星期天COX2選擇性抑制劑安全問題羅非昔布上市僅5年，因嚴(yán)重的心血管事件而撤市；伐地昔布被FDA勒令撤出市場；FDA要求修改塞來昔布的說明書，強(qiáng)調(diào)其心血管不良反應(yīng)的風(fēng)險，建議在效益超過風(fēng)險