胰島素的早期強(qiáng)化治療

胰島素的早期強(qiáng)化治療胰島素的發(fā)現(xiàn)者右：FrederickG.Banting

(1891-1941)左：CharlesHBest

(1899-1978)第2頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson第3頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病學(xué)的先驅(qū)Joslin教授提出了應(yīng)該將血糖控制到盡可能接近正常當(dāng)時(shí)僅僅是假設(shè)！第4頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索！第5頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病患者嚴(yán)格血糖控制的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)國(guó)際糖尿病領(lǐng)域權(quán)威組織血糖控制路線圖預(yù)混胰島素類似物在早期治療達(dá)標(biāo)中的優(yōu)勢(shì)第6頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病患者更嚴(yán)格的血糖控制是否利大于弊？第7頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT（T1DM）強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險(xiǎn)度糖尿病視網(wǎng)膜病變下降63%糖尿病腎病下降54%糖尿病神經(jīng)病變下降60%心梗周圍血管疾病p>0.05卒中HbA1cMBG(mg/dl)FBG(mg/dl)強(qiáng)化組7.2155126常規(guī)組9.1230164第8頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS研究（新診斷T2DM）強(qiáng)化控制血糖組：FBS110mg/dl常規(guī)組：飲食控制，如果有癥狀或FBS>270mg/dl, 加降糖藥物結(jié)果強(qiáng)化組常規(guī)組HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/l第9頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS結(jié)果：控制血糖強(qiáng)化治療組：總的糖尿病相關(guān)終點(diǎn)↓12%心肌梗塞↓16%(p>0.05)微血管病變終點(diǎn)↓25%白內(nèi)障摘除↓24%視網(wǎng)膜病變進(jìn)展↓21%微量白蛋白尿↓33%

第10頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天嚴(yán)格的血糖控制對(duì)大血管病變有益處嗎？第11頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDIC研究（1型糖尿?。篍DIC研究期間，兩組血糖水平逐漸接近EDIC:EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsNEnglJMed1993;329:977–86,EDIC:JAMA2002,287:2563–9HbA1c(%)年DCCT1110987609常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組123456781234567DCCT結(jié)束EDICp<0.00010.00010.00010.0020.040.080.0370.5980.83EDIC期間平均HbA1c8.2%EDIC期間平均HbA1c8.0%p=0.0019第12頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDIC研究：心血管事件DCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed,2005第13頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDIC研究：心血管事件DCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed,2005第14頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDIC研究提示：

以血糖控制接近正常為目標(biāo)的強(qiáng)化治療不僅降低T1DM患者微血管病變的危險(xiǎn)性，而且使心血管疾病總死亡率下降42%

、非致死性心肌梗死和腦卒中等嚴(yán)重心血管事件和心血管疾病死亡率降低

57%。第15頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天針對(duì)T2DM血糖控制對(duì)大血管病變影響

大型臨床試驗(yàn) 2型糖尿病(T2DM)診斷后年數(shù)05-10-51015糖尿病前期初發(fā)診斷UKPDS微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

ACCORD，ADVANCE，VADT第16頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天ACCORD研究被叫停死亡率：血糖常規(guī)治療組為203(11/1000/y)，強(qiáng)化治療組為257(14/1000/y),血糖強(qiáng)化治療組的死亡率比常規(guī)治療組高3/1000/y,且具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.血糖強(qiáng)化治療組非致命性心血管事件發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組低10%，但一旦發(fā)生極易死亡。此外，強(qiáng)化治療組非常規(guī)突發(fā)事件發(fā)生率較高，甚至沒(méi)有一次明確的心臟病發(fā)作。國(guó)家心肺和血液研究所（NHLBI）基于參試者安全考慮，停止血糖強(qiáng)化治療，強(qiáng)化治療組的所有患者將采用常規(guī)治療直至2009年6月研究結(jié)束。第17頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天VADT:CVD死亡

心血管事件死亡：標(biāo)準(zhǔn)組29例VS.強(qiáng)化組36例

猝死4例VS.11例（死亡率均上升）

事件發(fā)生前3個(gè)月發(fā)生嚴(yán)重低血糖,

心血管事件死亡率上升4倍第18頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADVANCE研究：隨訪(月）主要大血管事件(%)2520151050標(biāo)準(zhǔn)治療組強(qiáng)化治療組06121824303642485460666%p=0.3295%CI:-6to16%1TheADVANCECollaborativeGroup，NENGLJMED2008，358：2560-72第19頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天山重水復(fù)疑無(wú)路2型糖尿病大血管病變的發(fā)生真的與血糖控制無(wú)關(guān)嗎？第20頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天柳暗花明又一村猶如十月革命一聲炮響，UKPDS后續(xù)10年研究為我們送來(lái)了“馬列主義”第21頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天UKPDS后續(xù)10年研究

Post-TrialChangesinHbA1cUKPDSresults

presentedMean(95%CI)第22頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天AnyDiabetesRelatedEndpointHazardRatioIntensivevs.ConventionalGlucoseControlSU/Insvs.Conventional

HR(95%CI)第23頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天MicrovascularDiseaseHazardRatioIntensivevs.ConventionalGlucoseControlHR(95%CI)SU/Insvs.Conventional第24頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天MyocardialInfarctionHazardRatioIntensivevs.ConventionalGlucoseControlHR(95%CI)SU/Insvs.Conventional第25頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天All-causeMortalityHazardRatioIntensivevs.ConventionalGlucoseControlHR(95%CI)SU/Insvs.Conventional第26頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天都是大型臨床試驗(yàn)，差距咋就這么大呢？第27頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天各研究入選人群的差異研究

入選患者

平均隨訪時(shí)間(年)

強(qiáng)化組所達(dá)到的HbA1c(%)

UKPDS

新診斷2型糖尿病患者

20(2007年）7.0

ACCORD

心血管高危2型糖尿病患者(平均62歲),病程>10年

3.5(2008年)

6.4

VADT

心血管高危2型糖尿病患者(平均61歲),平均病程11.5年

6(2008年)

6.9

ADVANCE

心血管高危2型糖尿病患者(平均66歲),病程>8年

5(2008年)

6.5

第28頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DCCT/EDIC和UKPDS提示我們：高血糖的“代謝記憶效應(yīng)”(MetabolicMemory)第29頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病人的嚴(yán)格血糖控制要早！早！早！第30頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天“Goodglucosecontrolshouldbestartedasearlyaspossibletodelayorpreventseriousdiabetes-relatedcomplications.”

saidAlanD.Cherrington,PhD,president,AmericanDiabetesAssociationADAS.Diego2005第31頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

國(guó)內(nèi)外糖尿病學(xué)術(shù)組織建議的血糖控制目標(biāo)ADAACEIDFChinaA1C空腹血糖餐后血糖<7.03.9-7.2<10.0<6.5<6.0<7.8<6.5<6.0<8.0<6.5<6.1<8.0美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟組織等建議：對(duì)于患者個(gè)體而言，HbA1c的控制目標(biāo)應(yīng)該是在不發(fā)生嚴(yán)重低血糖的情況下，盡可能控制到接近正常水平（低于6.0%）第32頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

IDMPS2006T2DM全球基線數(shù)據(jù)

–2007年EASD壁報(bào)交流血糖、血脂、血壓三項(xiàng)達(dá)標(biāo)者僅1.7%血糖控制現(xiàn)狀第33頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)：糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率不理想NHANES1999–2000(US)1達(dá)到HbA1C<7.0%的患者比例＜7.0%≥7.0%37%63%0102030405060705%34%29%44%7%48%36%37%0102030405060個(gè)體達(dá)標(biāo)

(%)NHANES(1988–1994)NHANES(1999–2000)HbA1C<7.0%BP<130/80mmHgTC<200mg/dL良好控制*SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.第34頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)糖尿病控制情況

——平均HbA1c水平%HbA1c<6.5%

8%26%11%23%%HbA1c≥7%

83%

59%

74%

59%8.87.77.57.619982001200320060123456789101112HbA1c(%)6.5%dataonfile,receiptedbyIDF-WPRmeeting第35頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)付高血糖，我們準(zhǔn)備好了嗎？工欲善其事，必先利其器第36頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天7698HbA1c(%)10口服藥單藥治療飲食口服藥聯(lián)合治療口服藥+基礎(chǔ)胰島素口服藥單藥治療逐漸加量糖尿病病程口服藥

+每天多次胰島素注射保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案第37頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天口服藥+基礎(chǔ)胰島素口服藥+每天多次胰島素注射飲食口服藥單藥治療口服藥聯(lián)合治療調(diào)整口服藥劑量糖尿病病程7698HbA1c(%)10積極的治療:早期聯(lián)合治療策略第38頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.擔(dān)心造成不必要的高胰島素血癥，增加心血管危險(xiǎn)

2.長(zhǎng)期以來(lái)傳統(tǒng)的2型糖尿病治療模式，即生活方式干預(yù)→口服藥（OAD）單藥治療→OAD聯(lián)合治療→胰島素±OAD治療，常常使得患者起始胰島素治療的時(shí)間過(guò)晚。早期胰島素強(qiáng)化治療在2型糖尿病治療中的作用存有爭(zhēng)議：第39頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病患者嚴(yán)格血糖控制的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)國(guó)際糖尿病領(lǐng)域權(quán)威組織血糖控制指南

ACE/AACE血糖控制路線圖ADA/EASD高血糖治療共識(shí)預(yù)混胰島素類似物在早期治療中的優(yōu)勢(shì)第40頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天IDF近年重要的血糖管理建議IDF重要血糖管理建議時(shí)間針對(duì)人群面向地區(qū)IDF2型糖尿病全球指南20052型糖尿病全球IDF-WPR2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)與治療20052型糖尿病西太地區(qū)IDF2型糖尿病預(yù)防共識(shí)2007糖尿病前期全球IDF餐后血糖管理指南2007餐后血糖異常全球第41頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天EASD/ADA高血糖治療共識(shí)血糖控制目標(biāo)以HbA1c≥7%作為開始和改變治療的界限以HbA1c水平盡可能地接近正常范圍為目標(biāo)至少，需要將HbA1C降低到＜7%DIABETESCARE,VOLUME32,NUMBER1,JANUARY2009第42頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Lifestyle+二甲雙胍DM診斷確立+基礎(chǔ)胰島素Lifestyle+Met+SU