01.1緒論-醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展史

緒論:醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展歷史PUMC醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系VICTORMCKUSICK,MDTheManWhoPutGeneticsontheMap1921-2008.7.22VictorA.McKusick,86,aJohnsHopkinsUniversityphysician-scientistBeingconsideredas:ThefoundingfatherofmedicalgeneticsAGeneticsPioneerWhoMappedtheInnerWorldNumberofEntriesinOMIM:PrefixAutosomalXYMitTotals*

Genedescription12,908635483513,626+

Geneandphenotype,combined202702211#

Phenotypedescription,molecularbasisknown2,9612544283,247%

Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,631133501,769

Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,812129201,943

Totals19,5141,158596520,796Chr.CountChr.CountChr.Count1

1,2679

49417

7512

83210

47318

1833

68211

79819

8244

49312

67720

3295

61013

24021

1426

77314

41022

3247

58415

387X

7188

46316

513Y

45Total:13012PUMC與McKusickGeneticsGeneticsisthestudyofhereditaryandvariationsinorganisms.Itfocusesonthespecificgenestructureandpossiblevariationstoformaclearpictureofthepotentialforacondition.遺傳學(xué)與人類遺傳學(xué)遺傳學(xué)是研究生物發(fā)育與功能的信息的儲(chǔ)存、傳遞與實(shí)現(xiàn)的規(guī)律的一個(gè)科學(xué)分支；人類遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的一部分，其研究對(duì)象為人。研究方法上的差別前瞻性vs回顧性設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)vs調(diào)查醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與人類遺傳學(xué)的異同人類遺傳學(xué)：從人種和人類發(fā)展史的角度研究人的遺傳性狀人類的起源與發(fā)展人體形態(tài)的測(cè)量人種特征的基礎(chǔ)形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能的正常變異醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)人類遺傳學(xué)的分支醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)的交叉從醫(yī)學(xué)角度研究人類疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)臨床服務(wù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)—醫(yī)&研相長(zhǎng)涉及遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的所有應(yīng)用方面不僅是疾病的科學(xué)問(wèn)題，在群體中的分布及流行特征在家族中世代傳遞的特點(diǎn)與規(guī)律病理機(jī)制（基因與突變）從疾病發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)的問(wèn)題更重要的是解決患者的病困診斷（臨床患者確診、產(chǎn)前診斷）與防治遺傳咨詢醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支方法細(xì)胞遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)遺傳流行病學(xué)生物信息學(xué)領(lǐng)域臨床遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)生態(tài)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)行為遺傳學(xué)發(fā)育遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)對(duì)象疾病患者什么是遺傳病Hereditarydisease:是指能世代相傳的疾病?Hereditarydisease:是指能世代相傳的疾病?Geneticdisease：遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所致的疾病ConstitutionalGermlinemutationGonadal

mosaicismGonadal

mosaicismEpigeneticSomaticmutation傳遞的不是疾病，而是導(dǎo)致某種病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（等位基因）。疾病發(fā)生中的遺傳因素和環(huán)境因素環(huán)境因素外界環(huán)境因素營(yíng)養(yǎng)元素內(nèi)部因素遺傳組成修飾基因遺傳因素致病基因突變環(huán)境因素遺傳因素苯丙酮尿癥G-6-PD缺陷100100多因素疾病糖尿病高血壓心臟病精神病先天畸形染色體病單基因遺傳病血友病進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病發(fā)生中的遺傳因素和環(huán)境因素外傷烈性感染病流感猩紅熱感染性疾病疾病發(fā)生中的遺傳因素和環(huán)境因素完全由遺傳因素決定看不到特定環(huán)境因素為發(fā)病所必須，例如成骨不全癥、白化病、甲型血友病和染色體病等。基本是由遺傳因素決定需要環(huán)境中一定的誘因才能發(fā)病，例如苯丙酮尿癥、蠶豆病。遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)發(fā)病都有作用多因素病遺傳因素對(duì)發(fā)病的作用大小是不同的遺傳度（遺傳率）。完全由環(huán)境因素決定發(fā)病而與遺傳因素?zé)o關(guān)，例如，某些烈性傳染病、外傷等。遺傳病與家族性疾病家族性疾病不一定是遺傳?。蝗缛辫F性貧血、缺碘所致的單純性甲狀腺腫、大骨節(jié)病、一些傳染病等。

遺傳病不一定表現(xiàn)為家族性；顯性遺傳病時(shí)，表現(xiàn)為連續(xù)世代發(fā)病，如多指畸形、成人型多囊腎、某些先天性耳聾等

不是所有的遺傳病都表現(xiàn)為家族性，例如常染色體隱性遺傳病、大多數(shù)染色體病、體細(xì)胞遺傳病家族性疾病需要考慮遺傳性疾病的可能。遺傳病與先天性疾病先天性疾病不一定是遺傳病如著名的“海豹肢”畸形、“水俁病”、羊膜帶引起的肢體缺損、風(fēng)疹病毒感染引起的先天性心臟病遺傳病也不一定生下來(lái)就有病相當(dāng)一部分遺傳病，雖然遺傳因素所致的缺陷與生俱來(lái)，但并不影響胚胎發(fā)育，或母體代償了胎兒本身的缺陷，出生時(shí)胎兒是正常的有些遺傳病是一些代謝產(chǎn)物的貯積或功能組織的退行性變化所致，出生后需要相當(dāng)長(zhǎng)的一個(gè)階段才顯示損傷，因此發(fā)病年齡較晚。這種區(qū)分的重要性治療與預(yù)防的手段差別非遺傳性的家族性疾病、先天性疾病，可以提高改善環(huán)境因素的方法給予預(yù)防；遺傳性疾病則必須進(jìn)行認(rèn)真的鑒別診斷，通過(guò)各種輔助診斷手段明確診斷，給予恰當(dāng)?shù)倪z傳咨詢服務(wù)，采取相應(yīng)的措施防止患兒出生或及時(shí)治療患兒。遺傳異質(zhì)性(heterogeneity)基因座異質(zhì)性：不同的基因座引起相同的臨床表型100多個(gè)基因座的突變皆可導(dǎo)致耳聾成人型多囊腎：PKD1(Ch.16)、PKD2(Ch4.)、PKD3？等位基因異質(zhì)性：或同一基因座的不同類型的突變導(dǎo)致表型的差別β珠蛋白基因突變：鐮形細(xì)胞貧血、不同程度的地中海貧血細(xì)胞色素P45017α羥化酶(CYP17A1)基因突變：兩種酶活性,17α羥化酶和17,20裂解酶

遺傳病的分類染色體病單基因病核基因病線粒體基因病多因素病基因&環(huán)境體細(xì)胞遺傳病可能是最早的遺傳病的報(bào)道1752年，Maupertius

發(fā)表4代多指（趾）家系，指出性狀同樣可以由父親或母親傳遞。最早的植物遺傳研究Gaertner(1772-1850)和Koelreuter(1733-1806)進(jìn)行了植物遺傳的實(shí)驗(yàn)研究，為孟德?tīng)柕膶?shí)驗(yàn)提供了基礎(chǔ)?！都僭O(shè)的疾病的遺傳性質(zhì)論》1814年，JosephAdams(1756-1818) 發(fā)表《假設(shè)的疾病的遺傳性質(zhì)論》，闡明了幾個(gè)重要的概念:

明確區(qū)別了“家族性”與“遺傳性”疾?。辉诩易逍约膊≈?，父母常為近親；遺傳性疾病不一定出生是就有，它們可以在不同年齡顯現(xiàn)；某些疾病傾向只是在環(huán)境因素外加的影響下，才導(dǎo)致疾病的顯現(xiàn)，即使是易感者不患病，其后代仍受到威脅；臨床上相同的疾病可有不同的遺傳基礎(chǔ)；在隔離的人群中，家族性疾病的高頻率可能是由于近交；患遺傳性疾病者生育能力低，如果沒(méi)有新生突變的話，這些疾病將最終消失。Adams對(duì)“負(fù)”優(yōu)生措施持批評(píng)態(tài)度，提議對(duì)遺傳病家系建立登記。

血友病X連鎖隱性遺傳方式的確定1820年，

NasseC.F. 認(rèn)識(shí)到血友病的X連鎖隱性遺傳方式的一個(gè)最重要的特征：“所有報(bào)道過(guò)的有遺傳性出血傾向的家系是一致的，每例出血者皆為男性。

TsarinaAlexandrapassedalonghemophiliatoheronlyson,TsarevichAlexeiNikolaevich,picturedherein1906.Courtesy:BeineckeLibrary.生物統(tǒng)計(jì)學(xué)誕生1865年，

GaltonF 通過(guò)深入的家族研究，特別是雙生子研究，建立了生物統(tǒng)計(jì)學(xué)。

GaltonF:Mr.FrancisGalton'sproposed'familyregisters.Science3(48):3,1884GregorJohannMendel孟德?tīng)柾ㄟ^(guò)一系列巧妙設(shè)計(jì)的豌豆實(shí)驗(yàn)，形成了一系列遺傳學(xué)基本定律，奠定了今日遺傳學(xué)的基礎(chǔ)，他被人們認(rèn)為是“遺傳學(xué)之父”。孟德?tīng)柕膶?shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于1865年。但遺憾的是在其后的35年中，他的發(fā)現(xiàn)沒(méi)有引起人們的重視。

孟德?tīng)柕呢暙I(xiàn)孟徳爾研究大豌豆的性狀遺傳的三大定律1865年，孟德?tīng)柾ㄟ^(guò)豌豆人工雜交實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了3條定律：均一性定律（兩個(gè)不同性狀的純合子雜交，子代是完全相同的雜合子）分離定律（在雜合子的相互交配中，假設(shè)的分離比為1∶2∶1，而雜合子與純合子的回交中，分離比為1∶1）。[今解]講的是等位基因之間的分離。自由組合定律（分離的不同性狀是獨(dú)立傳遞的）。[今解]講的是不同基因座之間各自等位基因的重新組合。Mendel,G.,1866Versuche

über

pflanzen-hybriden.Verhandlungendesnaturforschenden

vereines.Abh.Brünn

4:3–47.染色體的發(fā)現(xiàn)1875年，HertwigO. 觀察到動(dòng)物授精而確立了細(xì)胞核的連續(xù)性。1879-1882年，ArnoldJ和Flemming

發(fā)現(xiàn)在有絲分裂時(shí)，姐妹染色單體的分離。1883年，VanBeneden

確定了染色體等量地、有規(guī)律地分配到子細(xì)胞核內(nèi)。1888年，Boveri

發(fā)現(xiàn)每對(duì)染色體具有個(gè)性的證據(jù)。遺傳的染色體學(xué)說(shuō)“染色體” 1888年，德國(guó)人沃爾德耶（W·Waldeyer）稱這種絲狀體為染色體（英文：chromosome；希臘文：chroma=顏色，soma=體），意即可染色的小體，并猜測(cè)染色體與遺傳有關(guān)。染色體的發(fā)現(xiàn)，揭示了孟德?tīng)柗蛛x與減數(shù)分裂中染色體分布的平行關(guān)系，染色體于是被鑒定為遺傳信息的攜帶者。1902年，Sutton和Boveri提出孟德?tīng)栠z傳學(xué)的染色體學(xué)說(shuō)。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳病HuntingtonG:OnChorea.Med.Surg.Reporter26:317-321,1872亨廷頓氏病是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳1872年，GerorgeHuntington（1950-1916）報(bào)道了其祖孫三代在長(zhǎng)島觀察到的一個(gè)家系，為一種傳遞性的慢性舞蹈病。1893年，Osler更詳細(xì)地描述了該病，引起人們的注意。HoffmannJ(VerchowsArch.A111:513-48,1888)

首次報(bào)道了一個(gè)三代家庭中少年型HD，他確定家系中兩名女性患者分別于4歲和10歲發(fā)病，表現(xiàn)為僵化、運(yùn)動(dòng)功能減退和抽風(fēng)。孟德?tīng)柖傻脑侔l(fā)現(xiàn)1900年，CorrensC、TschermakE和deVriesH同時(shí)發(fā)現(xiàn)孟德?tīng)?865年的工作。GMedndel’slawconcerningthebehviorofprgenyofvarietalhybirds.Genetics35:33-41,1950BrucherEH.[Fiftyyearsstudyofgenetics;Dr.EricvonTschermak-Seysenegg,lastlivingrediscovererofMendel’slaw.CiencIncest6:469-71,1950ABO血型1900年，LandsteinerK發(fā)現(xiàn)ABO血型系統(tǒng)。1911年，vonDungren、Hirschfeld證明ABO血型是遺傳的，這是孟德?tīng)柖稍卺t(yī)學(xué)上應(yīng)用的首例。1924年，Bernstein A、B、O血型是由單一基因座上的多等位基因（IAIBIO）所決定，IA

、IB基因產(chǎn)生A、B抗原，而IO(i)基因不產(chǎn)生任何抗原。第一例遺傳病的研究

1902年，英國(guó)醫(yī)生GarrodAE《尿黑酸尿癥的發(fā)病率：關(guān)于化學(xué)個(gè)體性的研究》一文發(fā)表：從家族病史，發(fā)現(xiàn)并研究了第一例遺傳病――尿黑酸癥尿黑酸病病人缺乏一種酶，而正常人有，將這種遺傳病癥狀稱為“先天性代謝差錯(cuò)”（inbornerrorsofmetabolism），是一種由單個(gè)基因隱性遺傳病。類似的情況發(fā)生在白化病、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥，他還提出對(duì)藥物與感染原的不同反應(yīng)可能是這種化學(xué)個(gè)性的結(jié)果。由于Garrod的工作，產(chǎn)生了一個(gè)新的研究領(lǐng)域：人類生化遺傳學(xué)。Lancet2:1616,1902群體遺傳學(xué)1908年HardyGH和WeinbergW通過(guò)研究人群中基因頻率的變化規(guī)律，總結(jié)出相同的結(jié)論，即Hardy-Weinberg定律，奠定了群體遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。果蠅的研究發(fā)現(xiàn)1910年，MorganTH等利用果蠅為材料，發(fā)現(xiàn)了連鎖，進(jìn)一步豐富了遺傳學(xué)理論。1916年，Bridges在果蠅中發(fā)現(xiàn)減數(shù)分裂過(guò)程中染色體分配失調(diào)，命名為“不分離”。人類染色體數(shù)目初步確定1912年，vonWiniwarter

通過(guò)檢查人睪丸切片，觀察到有絲分裂，認(rèn)為男性的染色體為47條，而推測(cè)女性的染色體為48條。

1918年，F(xiàn)isher 數(shù)量性狀在親屬間的相關(guān)可以用很多單個(gè)基因的聯(lián)合作用來(lái)解釋，從而化解了英國(guó)孟德?tīng)柵膳cGalton派之間的尖銳矛盾。

數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的統(tǒng)一基因（gene)的概念1909年，丹麥植物學(xué)家WilhelmJohnansen在《精密遺傳學(xué)原理》一書中提出基因這一概念，作為遺傳決定的單位，以此來(lái)替代孟德?tīng)柤俣ǖ摹斑z傳因子”。從此，“基因”一詞一直伴隨著遺傳學(xué)發(fā)展至今?；蛞辉~來(lái)自希臘語(yǔ)，意思為“生”。不過(guò)此時(shí)的基因仍然是一個(gè)未經(jīng)證實(shí)的，僅靠邏輯推理得出的概念。（JohnansenW:Thegenotypeconceptionofheredity.AmNat45;129,1911)

1932年，Waardenburg “先天愚型”可能具有特定的染色體畸變，“染色體畸變”或“不分離”、“染色體重復(fù)”，建議人們檢查染色體。染色體病遺傳物質(zhì)是核酸（DNA/RNA)1869年，從膿細(xì)胞中提取到一種富含磷元素的酸性化合物，因存在于細(xì)胞核中而將它命名為“核質(zhì)”(nuclein)。核酸(nucleicacids)這一名詞于Miescher的發(fā)現(xiàn)20年后才被正式啟用，當(dāng)時(shí)已能提取不含蛋白質(zhì)的核酸制品。1944年，Avery0.T.,MacleodC.M.和McCartyM.通過(guò)轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，確定遺傳物質(zhì)為DNA，基因是由DNA組成，奠定了分子遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。

Hershey&Chase(1952)用噬菌體

證明

DNA,Fraenkel-Conrot(1956)用煙草病毒實(shí)驗(yàn)證明RNA是遺傳物質(zhì)Avery,0.T.,Macleod,C.M.&McCarty,M.(1944).J.exp.Med.79,137.Hershey,A.D.&Chase,M.(1952).J.gen.Phy8iol.86,39.一個(gè)基因一種酶1945年由BeadleGW提出（BeadleGW:Biochemicalgenetics.ChemRev.37;15,1945）1959年，Tatum進(jìn)行了更精準(zhǔn)的闡述：所有生物的所有的生化過(guò)程都是由遺傳控制的；這些生化過(guò)程可以分解為逐級(jí)的化學(xué)步驟；每個(gè)生化反應(yīng)在單一基因的控制之下；單一基因的突變僅引起細(xì)胞不能進(jìn)行其所控孩子的反應(yīng)。Acasehistoryinbiologicalresearch.Science129:1711,1959一個(gè)基因一個(gè)多肽鏈蛋白質(zhì)是由不同的多肽鏈組成的復(fù)合體。血紅蛋白，四聚體 胎兒血紅蛋白 成人血紅蛋白

HbF HbA

α2γ2

α2β2

珠蛋白肽鏈基因產(chǎn)物不單單是蛋白質(zhì)1961年法國(guó)雅各布（F.Jacob）和莫諾（J.L.Monod）在研究大腸桿菌乳糖代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，有些基因不起合成蛋白質(zhì)模板作用，只起調(diào)節(jié)或操縱作用，提出了操縱子學(xué)說(shuō)。從此根據(jù)基因功能把基因分為結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因和操縱基因。啟動(dòng)基因、操縱基因與其控制下的一系列結(jié)構(gòu)基因組成一個(gè)功能單位叫做操縱子

（operon）

。第一個(gè)酶缺陷所導(dǎo)致的遺傳病1948年，確定了高鐵血紅蛋白血癥（Methaemoglobinaemia）由于NADH依賴的酶缺陷其后，確定了vo

Gierke?。ㄌ窃A積癥I型）是由G-6-P缺乏所致(1952)；苯丙氨酸羥化酶缺陷導(dǎo)致苯丙酮尿癥(1953).BichemJ42:13,1948JBiolChem.199:661,1952Proc.Soc.Exp.Biol.Med.82:514,1953分子病1949年，Pauling 及助手通過(guò)血紅蛋白電泳，證明鐮狀細(xì)胞貧血是一種分子?。℉bS）。由β珠蛋白基因6位谷氨酸突變?yōu)槔i氨酸。（IngramVM:Nature178:792,1956).肽鏈中氨基酸取代導(dǎo)致異常，標(biāo)志著生化遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)這一時(shí)代的結(jié)束，基因的突變使得其所編碼的蛋白性質(zhì)改變，導(dǎo)致代謝病。Science110:53,1949DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953年，WatsonJD和CrickFHC基于下面三方面的認(rèn)識(shí)，確定DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)Chargaff于1950-1953年發(fā)現(xiàn)的DNA化學(xué)組成，DNA中四種堿基的比例關(guān)系為A/T=G/C=1Ｘ線衍射技術(shù)對(duì)DNA結(jié)晶的研究遺傳學(xué)研究所積累的有關(guān)遺傳信息的生物學(xué)屬性的知識(shí)標(biāo)志著分子遺傳學(xué)的開(kāi)始DNA分子的結(jié)構(gòu)特征DNA作為執(zhí)行生物遺傳功能的分子，從親代到子代的DNA復(fù)制(replication)過(guò)程中，遺傳信息的傳遞方式及高度保真性1958年Meselson和Stahl的著名實(shí)驗(yàn)證實(shí)其正確性。1958年，Crick于提出的分子遺傳中心法則(centraldogma)：DNA→RNA→蛋白質(zhì)，揭示了核酸與蛋白質(zhì)間的內(nèi)在關(guān)系，以及RNA作為遺傳信息傳遞者的生物學(xué)功能。遺傳信息以核苷酸順序的形式貯存在DNA分子中，它們以功能單位在染色體上占據(jù)一定的位置構(gòu)成基因(gene)。

人類染色體數(shù)目1952年，HsuTC（許道覺(jué)） 低滲法制備染色體。1954年，BarrML和BertramLF 發(fā)現(xiàn)“X染色質(zhì)”，稱為“Barr小體”，位于女性間期核的邊緣，男性則沒(méi)有。1956年，TjioHJ（莊有興）和LevanA 在收獲細(xì)胞前向培基中添加秋水仙素，改進(jìn)低滲制備法，確定人二倍體染色體數(shù)目確定為46條，從而奠定了臨床細(xì)胞遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。1959年，LejeuneJ等

Waardenburg的提議最終被接受，發(fā)現(xiàn)Down綜合征患者染色體為47條，多1條小的G組近端著絲粒染色體（21號(hào)染色體）。

染色體病1959年，JacobsPA和StrongJA 發(fā)現(xiàn)Klinefelter綜合征病人骨髓細(xì)胞的有絲分裂相中，染色體為47條，多出的染色體屬于包括X染色體在內(nèi)的一組染色體，其核型暫定為47,XXY。1959年，F(xiàn)ordCE等 證明Tuner的核型只有45條染色體。1960年 丹佛城國(guó)際會(huì)議確立了染色體命名體制（丹佛體制），從此染色體病有了統(tǒng)一的命名。1960年，MoorheadPS等 建立了用短期培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞制備染色體，大大促進(jìn)了人類染色體的研究和臨床細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展。染色體病1960年，Patau

與Edward 描述了13三體和18三體；Nowell和Hungerford在慢性粒細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體。

1961年，LyonM 提出女性一條X染色體在胚胎發(fā)育早期隨機(jī)失活假說(shuō)，稱為L(zhǎng)yon假說(shuō)。1963年，Lejeune等首次發(fā)現(xiàn)缺失綜合征，即貓叫綜合征。1964-1965年，Schroeder等和German等分別在Fanconi貧血和Bloom綜合征病人中發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性增加。MIM出版1966基因的染色體定位1965年，HarrisH和WatkinsJF、EphrussiB和WeissMC建立人與小鼠體細(xì)胞雜交技術(shù)，將很多基因定位到特異染色體上，使構(gòu)建人類的連鎖圖成為可能。ThomasHuntMorganAmericanzoologistandgeneticist,famousforhisexperimentalresearchwiththefruitfly(Drosophila)bywhichheestablishedthechromosometheoryofheredity.Heshowedthatgenesarelinkedinaseriesonchromosomesandareresponsibleforidentifiable,hereditarytraits.Morgan'sworkplayedakeyroleinestablishingthefieldofgenetics.HereceivedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1933forhisdiscoveryof“hereditarytransmissionmechanismsinDrosophila”.

bornSept.25,1866,Lexington,Ky.,U.S.

diedDec.4,1945,Pasadena,Calif.遺傳密碼KhoranaHG:Syntheticnucleicacidsandthegeneticcode.JAMA.206(9):1978-82.1968KhoranaHG:SynthesisintheStudyofNucleicAcids.Biochem.J.109:709,1968密碼子逆轉(zhuǎn)錄酶1970年特明（H.M.Temin）以在勞斯肉瘤病毒內(nèi)發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶這一成就進(jìn)一步發(fā)展和完善了“中心法則”，至此，遺傳信息傳遞的過(guò)程已較清晰地展示在人們的眼前。分子遺傳學(xué)1968年，ArberW,SmithH和NathansD發(fā)現(xiàn)并使用了限制性內(nèi)切酶，這是人類主動(dòng)操作遺傳物質(zhì)的開(kāi)始;1975年，SouthernEM發(fā)明Southern印跡雜交技術(shù);限制酶酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP);1982，胡流清克隆大鼠苯丙氨酸羥化酶cDNA（PNAS79:4701-5,1982,為獲得人類PAH基因及其后的PKU基因診斷奠定了基礎(chǔ)；1984年，寡核苷酸探針技術(shù)檢測(cè)基因突變;1985年MullisK 發(fā)明了DNA聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerasechainreaction,PCR）技術(shù)，在非細(xì)胞體系中體外合成DNA引起分子遺傳學(xué)領(lǐng)域中的一場(chǎng)革命，使產(chǎn)前基因診斷成為可能。DNA測(cè)序技術(shù)1975年Sanger發(fā)明的DNA測(cè)序（DNAsequencing)加減法為實(shí)現(xiàn)這一企圖起了關(guān)鍵性的作用。大片段DNA順序快速測(cè)定技術(shù)Maxam

和Gilbert的化學(xué)降解法(1977年)Sanger的末端終止法(1977年)1982年，洪國(guó)藩提出了非隨機(jī)的有序DNA測(cè)序新策略，對(duì)DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。二代測(cè)序技術(shù)細(xì)胞遺傳學(xué)1969-1970年，CasperssonT、SeabrightM等建立染色體分帶技術(shù)，使人的所有染色體可得到明確的鑒別。1969年，PaedueML建立放射性核素標(biāo)記DNA探針，進(jìn)行中期染色體原位雜交，進(jìn)行基因定位。1975年，Yunis

建立了高分辨分帶技術(shù)。

內(nèi)含子的發(fā)現(xiàn)1977年，發(fā)現(xiàn)真核基因存在非編碼序列——內(nèi)含子，它占據(jù)了基因的大部分序列；而編碼序列——外顯子被內(nèi)含子分割開(kāi)，只占基因序列的一小部分?！癝plit基因”LederP:Theorganizationandexpressionofclonedglobingenes.Harveylect74:81,1980轉(zhuǎn)座子20世紀(jì)40年代美國(guó)遺傳學(xué)家麥克林托克（B.McClintock）在玉米研究中發(fā)現(xiàn)“轉(zhuǎn)座因子”，直至1980年夏皮羅（J.Shapiro）等人證實(shí)了可移位的遺傳基因存在，說(shuō)明某些基因具有游動(dòng)性。為此，這位“玉米夫人”榮獲了1983年度諾貝爾獎(jiǎng)。選擇性剪接(alternativesplicing)ImmunoglobulinheavychainCell20:303,1980產(chǎn)前診斷1968-1969年，羊膜腔穿刺技術(shù)，導(dǎo)致細(xì)胞遺傳學(xué)、生化遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷的建立。1977年發(fā)現(xiàn)羊水甲胎蛋白升高與神經(jīng)管畸形的關(guān)系，使一組重要的出生缺陷可在宮內(nèi)得到診斷。1980’，韓安國(guó)經(jīng)陰道采集早孕絨毛，進(jìn)行胎兒性別分析，絨毛活檢技術(shù)建立。1978年，KanYW（簡(jiǎn)約威）應(yīng)用RFLP產(chǎn)前診斷鐮形細(xì)胞貧血，開(kāi)創(chuàng)了產(chǎn)前基因診斷的先河。韓安國(guó).絨毛用于早期產(chǎn)前診斷的進(jìn)展。醫(yī)學(xué)資料.計(jì)劃生育與優(yōu)生研究進(jìn)展專輯1984;(2):122-126串聯(lián)重復(fù)序列STR連鎖分析法醫(yī)學(xué)應(yīng)用基因定位基因定位1985年，JeffreyAJ 發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星DND（STR）多態(tài)性標(biāo)記

1991年，短重復(fù)序列多態(tài)性標(biāo)記作為第二代多態(tài)性標(biāo)記用于連鎖分析。1991年，連鎖分析技術(shù)，定位克隆脆X綜合征基因FMR1、囊性纖維變基因CFTR。1997年，全基因組掃描，基因定位克隆。1998年，單核苷酸多態(tài)性（SNP），第三代多態(tài)性標(biāo)記?；蚨ㄎ?987年，缺失作圖，定位克隆Dystrophin基因；CFTRFMR1Kennedysyndrome，SMAX1(313200),LaSpadaandFischbeck(1991)andLaSpadaetal.(1991)identifiedanabnormalenlargementofatandemCAGrepeatwithinthefirstexonofandrogenreceptorgene(40to52versus22+/-3),Myotonicdystrophy(160900),Brooketal.(1992)identifiedaCTGtripletrepeatinthedystrophia

myotonicaproteinkinasegene(DMPK;605377)thatislargerinmyotonicdystrophypatients(atleast50repeats)thaninunaffectedindividuals(5and27copies).Huntingtondisease,DM1(143100)wasfirstmappedtothetipoftheshortarmofchromosome4in1983;theHDgenewasnotisolateduntil1993.TheHuntington'sDiseaseCollaborativeResearchGroup(comprising58researchersin6researchgroups)usedhaplotypeanalysisoflinkagedisequilibriumtospotlightasmallsegmentof4p16.3asthelikelylocationofthedefect(MacDonaldetal.,1992).

Gusellaetal.(1984)foundcloselinkageofananonymousDNAsegmenttoHuntingtondiseaseinalargeVenezuelankindredandasmallerAmericankindred.Intheinitialstudy,thetotallodscorewas8.53attheta=0.00.TheHuntington'sDiseaseCollaborativeResearchGroup(1993)foundthata'new'gene,designatedIT15(importanttranscript15)andlatercalledhuntingtin,whichwasisolatedusingclonedtrappedexonsfromthetargetarea,containsapolymorphictrinucleotiderepeatthatisexpandedandunstableonHDchromosomes.A(CAG)nrepeatlongerthanthenormalrangewasobservedonHDchromosomesfromall75diseasefamiliesexamined.脆X綜合征HuntingtonDisease分子細(xì)胞遺傳學(xué)1986年，PenkelD發(fā)明非放射性原位雜交技術(shù)（FISH、染色體描繪），可基因定位，檢測(cè)微缺失，直接分析間期核，從而產(chǎn)生了分子細(xì)胞遺傳學(xué)。

1989年，LudeckeHJ 發(fā)明顯微切割技術(shù)，獲得特定染色體區(qū)域，建立探針池，克隆缺失斷點(diǎn)。人類基因組計(jì)劃1990年，人類基因組計(jì)劃，計(jì)劃在15年內(nèi)測(cè)定人類基因組全序列（30億個(gè)堿基對(duì)）。2000年6月，人類基因組序列草圖完成。人